双语第十三章b淋巴细胞介导的体液免疫应答文档资料.ppt

第一节第一节 B细胞对细胞对TD抗原的免疫应答抗原的免疫应答Chapter 1 B cell response to T cell-dependent antigenAntigen recognition of B cells•B cell recognizes and binds an antigen in its free, unprocessed form through BCR.•No MHC restriction.一、一、B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别ØBCR特异性结合抗原，产生特异性结合抗原，产生B细胞细胞活化的第一活化的第一信号信号；；B细胞内化与其细胞内化与其BCR结合的抗原，并进行结合的抗原，并进行加工处理，形成抗原肽加工处理，形成抗原肽- -MHCⅡⅡ类分子复合物，类分子复合物，提呈给抗原特异性提呈给抗原特异性Th细胞识别细胞识别ØBCR识别的抗原无需经识别的抗原无需经APC的加工和处理，也的加工和处理，也无无MHC限制性Double signals for B cells activationØAntigen signal: recognition of antigen by the BCR Igα/Igβ(CD79a/CD79b): transmit antigen stimulus signal Co-receptors: CD19/CD21/CD81Øaccessory signal CD40 CD40L二、二、B细胞活化需要的信号细胞活化需要的信号ØB细胞活化的第一信号：细胞活化的第一信号：BCR特异性结合抗特异性结合抗原启动第一信号，经由原启动第一信号，经由Igα/Igβ传导入胞内，传导入胞内，B细胞共受体细胞共受体(CD19/CD21/CD81)(CD19/CD21/CD81)加强信号的加强信号的传导；传导；ØB细胞活化的第二信号（协同刺激信号）细胞活化的第二信号（协同刺激信号） CD40/CD40L（活化的（活化的Th细胞）细胞）Clustering of BCR MAPK pathwayActivation of transcription factorsgenes transcription and expressionActivation of associated tyrosine kinasesSignals transduction of B cell activationCytoplasmic domain of Igα/Igβare phosphorylatedSyk is recruited and activated PLC-γpathwayB细胞活化细胞活化的信号转导途径的信号转导途径BCR交联交联PLC-γ活化途径活化途径MAP激酶活化途径激酶活化途径转录因子活化转录因子活化相关基因转录相关基因转录SyK被募集并活化被募集并活化Igα/Igβ胞质区胞质区ITAM磷酸化磷酸化活化酪氨酸激酶（活化酪氨酸激酶（Blk、、Fyn或或Lyn））Interaction between TH and B cellsØTH cells provide accessory signal （（CD40/CD40L）） and cytokines (Th1 IL-2、、IFN-γ、、Th2 IL-4、、5、、6)for B cells activation and differentiation.ØB cells provide antigen signal （（peptide-MHCⅡ complex））and costimulatory signal （（B7/CD28）） for TH cells activation.T、、B细胞相互作用细胞相互作用ØTh细胞辅助细胞辅助B细胞免疫应答细胞免疫应答①①Th细胞提供细胞提供B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号（（CD40/CD40L）；）；②②Th细胞分泌多种细胞因子协助细胞分泌多种细胞因子协助B细胞分化细胞分化 (Th1 IL-2、、IFN-γ、、Th2 IL-4、、5、、6)ØB细胞作为细胞作为APC活化活化T细胞细胞①①B细胞提供细胞提供T细胞活化的第一信号（抗原肽细胞活化的第一信号（抗原肽- -MHCⅡ类分子复合物）类分子复合物）②②活化的活化的B细胞提供细胞提供T细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号（（B7/CD28））Proliferation and terminal differentiation of B cells Activated CD4+Th secrete cytokines which act on B cellsTh1:Th1:IL-2IL-2 IFN-γ IFN-γTh2:Th2:IL-4IL-4 IL-5 IL-5 IL-6 IL-6三、三、B B细胞的增殖和终末分化细胞的增殖和终末分化细胞因子信号细胞因子信号Th1:Th1:IL-2IL-2 IFN-γ IFN-γTh2:Th2:IL-4IL-4 IL-5 IL-5 IL-6 IL-6活化的活化的CD4CD4+ +ThTh细胞细胞分泌细胞因子，作用于分泌细胞因子，作用于B B细胞。

细胞 Th细胞对细胞对B细胞的辅助作用发生于外细胞的辅助作用发生于外周淋巴器官的周淋巴器官的T细胞区和生发中心细胞区和生发中心专职专职APCAPC（（DCDC）捕捉、加工抗原）捕捉、加工抗原迁移至局部淋巴结的迁移至局部淋巴结的T T细胞区细胞区APCAPC捕捉捕捉TCRTCR结合抗原肽结合抗原肽-MHC-MHC分子分子T T细胞被激活细胞被激活(Th)(Th)表达该抗原特异性表达该抗原特异性BCRBCR的的B B细胞细胞B B细胞被激活进细胞被激活进入淋巴滤泡入淋巴滤泡表达该抗原特异表达该抗原特异性性TCRTCR的的T T细胞细胞增殖形成生发中心增殖形成生发中心Development and differentiation of B cells in germinal centersThe events associated with the development and differentiation involves somatic hypermutation, affinity maturation, Ig heavy-chain class switch and memory B cell formation.四、四、B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟生发中心中绝大多数生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡，部分细胞发生凋亡，部分B细胞在抗原刺激和细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发细胞辅助下继续分化发育，在生发中心中完成育，在生发中心中完成体细胞高频突变和体细胞高频突变和Ig亲和力成熟、亲和力成熟、Ig类别转换，最终形成浆细胞类别转换，最终形成浆细胞和记忆性和记忆性B细胞细胞。

Somatic hypermutationØFully assembled V/J and V/D/J exons in B cells undergo point mutation at an unusually high rate during the course of an immune response, this phenomenon is termed somatic hypermutation.ØIndividual cells that undergo high affinity mutants and express higher affinity Ab are selected.ØForm the BCR diversity.Affinity maturationØThe antibodies produced later in an immune response tend to have higher affinity for the target antigen than those produced earlier, this phenomenon is termed affinity maturation.ØEspecially the antibody produced in secondary response tends to be higher affinity than that in primary response.Ø Somatic hypermutation and antigen selection are thought to account for this phenomenon.（一）体细胞高频突变和（一）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟亲和力成熟•生发中心母细胞的轻链和重链生发中心母细胞的轻链和重链V基因可发生高频率基因可发生高频率的点突变，称为的点突变，称为体细胞高频突变体细胞高频突变；；•在每次细胞分裂中，在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每区基因中大约每1000个个bp中就有一对发生突变；中就有一对发生突变；•体细胞高频突变在抗原诱导下发生；体细胞高频突变在抗原诱导下发生；•再次免疫应答时抗原会优先结合高亲和力的再次免疫应答时抗原会优先结合高亲和力的BCR，，产生高亲和力的抗体，称为产生高亲和力的抗体，称为抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟；；•导致导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。

多样性及体液免疫应答中抗体的多样性Ig heavy-chain class switchingØEach mature B cell, after activation, initially expresses IgM antibodies and then undergoes switching to a different class of antibody without changing its specificity for antigen, this phenomenon is called class switching, or isotype switching.ØResults from a specialized type of DNA rearrangement.Ødepends on signaling by a TH cell.(CD40L-CD40)ØInfluenced by cytokines produced by TH cells.（二）（二）Ig的类别转换的类别转换•在免疫应答中首先分泌在免疫应答中首先分泌IgM，随后可表达，随后可表达IgG、、IgA或或IgE，而其，而其IgV区不发生改变，这种区不发生改变，这种可变区可变区相同相同而而Ig类别发生变化的过程称为类别发生变化的过程称为Ig的类别转换的类别转换或同种型转换；或同种型转换；•类别转换的遗传学基础是同一类别转换的遗传学基础是同一V区基因与不同重区基因与不同重链链C基因的重排；基因的重排；•Ig的类别转换在抗原诱导下发生，接受的类别转换在抗原诱导下发生，接受Th细胞细胞分泌的多种细胞因子的调节。

分泌的多种细胞因子的调节Formation of plasma cells•Synthesize and secrete specific Ab•Most transfer to bone marrow and generate Ab continuously•Don’t express BCR and MHCⅡ molecule, can’t react to Ag and lose the ability to react with Th （三）浆细胞的形成（三）浆细胞的形成•又称抗体形成细胞，能合成和分泌特异性抗体；又称抗体形成细胞，能合成和分泌特异性抗体；•大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体；大部分迁入骨髓，在较长时间内持续产生抗体；•表面不再表达表面不再表达BCR和和MHCⅡ类分子，不能再与抗类分子，不能再与抗原起反应，也失去了与原起反应，也失去了与Th相互作用的能力；相互作用的能力；Memory B lymphocyteØReside in lymphoid follicles or circulate in the blood, survive for years.ØHave a higher affinity receptor and more readily activated to proliferate and secrete antibody by antigen stimulation in secondary response.（四）记忆性（四）记忆性B细胞的产生细胞的产生•生发中心中存活下来的生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成细胞，或分化发育成浆细胞，或成为记忆性细胞离开生发中心进入浆细胞，或成为记忆性细胞离开生发中心进入血液参与再循环；血液参与再循环；•记忆性记忆性B细胞不产生细胞不产生Ig，但再次与同一抗原相，但再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig。

ØAntibody: neutralization, opsonization, complement activation and ADCC. ØMemory B cellsEffector 五、五、B细胞的效应细胞的效应 Ø抗体的效应抗体的效应Ø记忆性记忆性B细胞的效应细胞的效应第二节第二节 B细胞对细胞对TI抗原的免疫应答抗原的免疫应答Chapter 2 B cell response to T cell-independent antigenTI antigen•TI-1 antigen•TI-2 antigenØAt high concentrations TI-1 antigen acts with B cells as a mitogen. ØAt low concentrations TI-1 antigen elicits an antigen-specific antibody response. B cell response to TI-1 antigensTI-1抗原抗原•又被称为又被称为B B细胞丝裂原，如细胞丝裂原，如LPSLPS，成熟或不成熟，成熟或不成熟的的B B细胞均可被激活。

高浓度时经丝裂原受体细胞均可被激活高浓度时经丝裂原受体与与B B细胞结合诱导多克隆细胞结合诱导多克隆B B细胞增殖和分化；低细胞增殖和分化；低浓度时激活抗原特异性浓度时激活抗原特异性B B细胞•激活初始激活初始B B细胞无需细胞无需ThTh细胞辅助，诱导产生低细胞辅助，诱导产生低亲和力的亲和力的IgMIgM，单独不足以诱导，单独不足以诱导IgIg类别转换、类别转换、抗体亲和力成熟及记忆性抗体亲和力成熟及记忆性B B细胞形成细胞形成ØTI-2 antigens are generally highly repetitive polymeric antigens.ØTI-2 antigens activate B cells through cross-linking of BCR molecules.B cell response to TI-2 antigensTI-2抗原诱导抗原诱导B细胞的激活细胞的激活 多为细菌胞壁与荚膜多糖，具有高度多为细菌胞壁与荚膜多糖，具有高度重复的结构，仅能激活成熟的重复的结构，仅能激活成熟的B B细胞，应细胞，应答的主要是答的主要是B-1B-1细胞。

通过其高度重复的细胞通过其高度重复的抗原表位使抗原表位使B B细胞的细胞的mIgmIg广泛交联而被激广泛交联而被激活，但过度交联会使成熟活，但过度交联会使成熟B B细胞出现耐受细胞出现耐受TI-2抗原抗原ØDon’t require the presence of TH cells.ØGenerate primarily IgM antibodies of low affinity.ØNo somatic hypermutation, no affinity maturation, no Ig heavy-chain class switch and no memory B cells formation. Characteristics of B cell response to TI antigen§无无IgIg亲和力成熟亲和力成熟§无无IgIg类别转换，只能产生类别转换，只能产生IgMIgM§无需无需ThTh细胞和巨噬细胞的参与细胞和巨噬细胞的参与§无记忆性无记忆性B B细胞形成细胞形成, ,不能引起免疫记忆不能引起免疫记忆 B细胞对细胞对TI-Ag的应答特点的应答特点第三节第三节 体液免疫应答抗体产生的体液免疫应答抗体产生的 一般规律一般规律Chapter 3 Rules of antibody production（一）初次应答（一）初次应答Ø潜伏期潜伏期( lag phase)：：抗原刺激后至血清中抗原刺激后至血清中能测到特异抗体前的阶段能测到特异抗体前的阶段；；Ø对数期对数期( log phase) ：：抗体量呈指数增长；抗体量呈指数增长；Ø平台期平台期( plateau phase)：：血清中抗体浓度血清中抗体浓度基本维持在一个相当稳定的较高水平；基本维持在一个相当稳定的较高水平；Ø下降期下降期( decline phase)：：血清中抗体浓度血清中抗体浓度慢慢下降。

慢慢下降Primary response•Most of the antigen is processed by dentritic cells.•Develop in 4-5 days after antigen introduction, 5-10 days required to reach peak serum antibody concentration.•Achieve low antibody concentration.•Duration is short.•The antibodies initially produced are predominantly IgM with low antigen affinities.Secondary response•Meromy B cells serve as the principal APCs.•Activated at very low concentrations of antigen.•Shorter lag peroid.•Achieve high affinity and high concentration of antibody.•Duration is long.•IgG tends to predominate.（二）再次应答（二）再次应答①①潜伏期短；潜伏期短；②②诱发再次应答所需抗原剂量小；诱发再次应答所需抗原剂量小；③③抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高；抗体浓度增加快，快速到达平台期，平台高；④抗体维持时间长；抗体维持时间长；⑤再次应答主要产生高亲和力的抗体再次应答主要产生高亲和力的抗体IgG，， 而初次应答中主要产生低亲和力的而初次应答中主要产生低亲和力的IgM。

characteristic Primary responsesecondary responseAPCsDCsB cellsantigen concentrationhighlowLag time5-10 days2-5 dayspeak antibody concentrationlowhighdurationshortlongantibody isotypepredominant IgMpredominant IgGaffinitylowhigh。