原发睾丸淋巴瘤诊治 吴晖.ppt

原发睾丸淋巴瘤的诊疗现状及思考,福建省肿瘤医院淋巴瘤内科 福建省肿瘤转化重点实验室 吴晖,P-MAR-2015.06-040 Valid Until 2017.06,声明,本幻灯片代表个人观点处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书概述,原发睾丸淋巴瘤（PTL）是一种少见的睾丸恶性肿瘤，占睾丸恶性肿瘤3-9%，NHL1-2%，结外NHL4% 发病年龄：多见于50岁以后，平均年龄66-68岁，85%超过60岁，是超过50岁的老年男性睾丸恶性肿瘤中最常见类型 可能与睾丸创伤、隐睾、慢性炎症和丝虫病有关 研究发现HIV可能导致PTL，但HIV阴性者仍占多数 HIV阳性PTL更年轻（中位年龄36岁），病理类型免疫母细胞、浆母细胞和伯基特样淋巴瘤更常见，中位OS在联合使用抗逆转录病毒前为＜6月；自从联合使用抗逆转录病毒治疗后，HIV阳性的PTL与结性DLBCL一样，生存已显著改善,,临床特点 诊断 治疗,首发症状常为单侧睾丸无痛性肿大或包块，很少有明显疼痛，40%伴随阴囊积液 约5-10%%初诊时为双侧睾丸受累，在整个疾病过程中对侧睾丸受侵危险为35%左右 少见症状为腹膜后淋巴结肿大导致腹痛和腹水 约25-40%进展期患者可出现发热、盗汗等B症状 淋巴瘤细胞可侵润附睾、阴囊皮肤、精索和腹膜后淋巴结 有播散至结外部位倾向，如肺、胸膜、韦氏环皮肤、骨、软组织、肝、肾/肾上腺、骨髓、CNS等（1)(2)(3),Am J Med. 1986;81:515–24 Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Feb;65(2):183-9 J Clin Oncol.2003;21:21-27,临床表现,Fig 1. Kaplan-Meier estimate of overall survival, cause-specific survival, and progression-free survival in the whole series of 373 patients with primary testicular largecell lymphoma.,,,J Clin Oncol，2003； 21:20-27.,持续复发，无平台期,诊断治疗后存在持续复发风险，即使初始治疗结束后10-14年，多数复发发生时间在随访的头3年,传统认为PTL预后显著差于结性DLBCL，稍好于原发中枢神经系统淋巴瘤 I期或预后好的IPI也较其它部位DLBCL差 治疗模式改变已显著改善了预后 2000年后与1977-1999年相比5年OS已从56.3%提高到86.6% 最近研究显示预后的改善程度好于结性DLBCL 因为早期患者更多 由于晚期复发，约6年左右生存获益消失,预后,Overall survival rates for patients on different treatment regimens for testicular DLBCL.,5年OS分别为15.4%、56.3%和86.6%，P=0.019,Leukemia 51(7): 1217–1224,,,,J Clin Oncol，2003； 21:20-27.,初始治疗失败部位,主要发生在结外部位,,临床特点 诊断 治疗,睾丸切除病理检查为诊断金标准 可以提供良好的组织病理标本 同时也切除大部分肿瘤组织，从而更好的控制局部肿瘤,组织和生物学特点,组织来源单一，约90%为弥漫大B细胞淋巴瘤 通过DNA微阵列和免疫组化分析发现60-90%为活化B细胞 部分可出现浆细胞样分化，伴随免疫球蛋白重链基因体细胞超突变，同时伴有高比例T细胞侵润，提示可能与抗原驱动刺激有关，与结外边缘区粘膜相关淋巴组织淋巴瘤类似 其他类型少见，如浆母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、低度滤泡性淋巴瘤和T细胞淋巴瘤等 主要见于特殊人群，如伯基特样淋巴瘤发生在HIV阳性患者，滤泡性淋巴瘤发生在儿童和青少年,Mod Pathol 2006;19(12):1521-1527 Eur J Cancer 1994;30A(12):1760-1764 Pathol Res Pract 2010;206(9):611-615. J Pathol 2006;210(2):163-171 Oncol Rep 2010;23(5):1261-1267,MYC和BCL2重排的双打击淋巴瘤少见 容易播散至其他结外部位，如肺、胸膜、皮肤、软组织和韦氏环等，可能与细胞表面粘附分子表达异常有关 韦氏环受累可能因为其与睾丸共同来源于胚胎内胚层 容易播散至免疫豁免部位，如CNS和对侧睾丸，可能是淋巴瘤在免疫系统的选择压力下生长，最具有侵袭性的细胞通过下调淋巴瘤和微环境细胞的免疫调节基因的表达而出现免疫逃逸现象,分期检查,分期检查同结性DLBCL相似 体检需注意双侧睾丸检查 睾丸彩超检查：睾丸中心向外发散的低回声纹理，可能是淋巴瘤累及睾丸的相对特异表现，与淋巴瘤细胞沿血管和淋巴管侵润有关 推荐全面检查皮肤 因为原发于皮肤的DLBCL（腿型）和睾丸DLBCL共存报道 两者具有相同的临床病理特征和免疫表型，皮肤是结外复发的潜在部位 由于易发生CNS侵犯，需行腰穿，对脑脊液进行细胞学和流式分析（FCM），FCM对于CNS受累敏感性更高 需行HIV检查,,分期,IE期：单侧或双侧睾丸受累，约50-60% II期：单侧或双侧睾丸受累伴局部-区域淋巴结受累（腹膜后和/或髂部淋巴结），约20-30% III期：单侧或双侧睾丸受累，伴远处淋巴结受累 IV期：单侧或双侧睾丸受累，伴结外部位受累 III/IV期实际上难以与晚期结内淋巴瘤睾丸侵犯区分（晚期原发淋巴结的DLBCL睾丸侵犯发生率10-18%，伯基特淋巴瘤发生率10-29%） III/IV期的PTL限定为睾丸肿块为首发部位或受累的主要部位,Critical Reviews in Oncology/Hematology 65 (2008) 183–189,,临床特点 诊断 治疗,治疗？,局部治疗 手术 放疗 CNS预防 全身治疗 化疗 利妥昔单抗 多模式治疗,手术,睾丸切除术为重要的诊治手段，不仅提供组织学诊断，同时去除潜在血睾屏障（血睾屏障使全身化疗难以进入睾丸肿瘤） 多数单纯手术患者（即使I期）都在2年内复发，提示诊断时已存在广泛微侵润 手术不考虑作为唯一治疗方法，常序贯其他治疗手段,睾丸放疗,大量回顾性研究支持放疗的作用，尤其在降低对侧睾丸复发危险方面 在全身控制后进行对侧睾丸放疗可避免睾丸复发放疗的良好疗效使其成为目前临床推荐的措施 放疗剂量25-30GY，低于25GY则疗效差 放疗应分次进行以免出现急性阴囊皮肤坏死 放疗可导致中度性腺功能低下，应定期检测睾酮水平，必要时予以替代治疗,Fig 2. Continuous risk of recurrence in the contralateral testis in patients not receiving prophylactic scrotal radiotherapy (P =0.0011).,J Clin Oncol，2003； 21:20-27.,Actuarial risk of testicular failure, by prophylactic scrotal XRT 15% at 3 years 42% at 15 years,在IELSG回顾性研究中，手术+化疗±预防性睾丸放疗，未接受预防性睾丸放疗者3年对侧睾丸复发率15%，15年为42%，加用对侧睾丸放疗复发率降至8%,15年8%,,区域淋巴结放疗,多项回顾性研究显示术后区域淋巴结（包括腹盆腔淋巴结）放疗在预防区域淋巴结复发方面是有效的，具有高局控率 I/II期PTL，接受睾丸切除术+放疗，未行全身治疗，复发率高，可达50-80%，即使I期患者，主要发生在非放疗部位 睾丸切除后单纯放疗仅适用于因化疗禁忌症无法接受全身系统性化疗局限期患者 接受化疗患者，区域淋巴结放疗作用？,Semin Oncol.1999;26:259-69 Leuk Lymphoma;1996;21:131–136. Cancer;1980;45:1575–1584 ntern J Radiat Oncol Biol Phys;1982;8:1699–170 J Urol.2007;178:2645,Consideration of aggressive therapeutic strategies for primary testicular lymphoma,方法：回顾性评估45例PTL临床特征和治疗 中位年龄59岁（40-81） I/II期76% 所有患者都接受睾丸切除术，随后单纯化疗37例（60%），化疗+累及野放疗15例（33%），6例预防性鞘注，脑放疗2例，11例（24%）接受对侧睾丸预防性放疗或手术,Am. J. Hematol. 82:840–845, 2007,,,在化疗基础上联合放疗，可减少局部复发 接受化疗和累及野放疗者，无局部区域失败 单纯化疗者局部区域进展19%（3/16），仅接受4周期化疗全身失败更常见（33.3%vs21.4%）,Survival difference according to IFRT in four cycles of chemotherapy group of Stage I–II.,接受6周期化疗者伴或不伴累及野放疗无生存差别，4周期化疗+累及野放疗与6周期化疗无生存差别,（I/II期17.6%）,6例接受预防性鞘注，没有发生软脑膜复发，但其中2例发生脑实质复发 10例接受对侧睾丸预防性放疗无睾丸复发；未接受对侧睾丸预防性放疗者，对侧睾丸复发率11.1% 27.8%其他部位复发，包括副鼻窦、鼻腔、肝、肺和胸椎,OUTCOME AND PATTERNS OF FAILURE IN TESTICULAR LYMPHOMA: A MULTICENTER RARE CANCER NETWORK STUDY,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 52, No. 3, pp. 652–656, 2002,,结果,中位11月后（1-76），14例淋巴瘤进展，大部分发生在CNS（8例） 17例接受鞘注化疗，4例CNS复发 放疗野内未见复发，接受区域放疗者，无睾丸、回盲部和腹主动脉旁复发 5年OS、淋巴瘤特异生存和无病生存分别为47%、66%和43% 单因素分析：有统计学差异的好的因素包括早期、联合模式治疗，放疗技术和放疗总剂量均不影响疗效 多因素分析显示好的预测结果独立因素包括年轻、早期和联合模式治疗,(a) Overall survival according to treatment modality (CT+RT vs. other) in 36 patients with testicular lymphoma(p=0.06, log-rank test (b) Disease-free survival (DFS) according to treatment modality (CT+RT vs. other) in 36 patients with testicular lymphoma (p=0.04, log-rank test).,接受化放疗的联合治疗模式好于单纯化疗或放疗 接受区域放疗者无放疗野内复发,,IELSG10研究中，13例II期患者9例接受腹膜后淋巴结区域放疗，1例出现区域淋巴结和结外区域复发（包括胸膜和放疗野内腹膜后淋巴结区域），4例未放疗者未出现复发,睾丸切除术后，接受全身治疗患者，区域淋巴结放疗作用有争议 区域淋巴结放疗可考虑用于II期患者，剂量取决于初始化疗的反应，CR 者30-36GY，未达到CR者36-45GY 非随机的试验结果提示可依据PET结果决定是否放疗作为免疫化疗后的巩固治疗 PET阴性者不放疗不影响预后,,,37。