医院儿童霍奇金淋巴瘤诊疗规范（2019年版）.pdf

1 - 儿儿童童霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤诊诊疗疗规规范范 （2019 年版） 一、概述 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）是一种慢性进 行性、无痛的淋巴组织恶性肿瘤，原发瘤多呈离心性分布， 起源于一个或一组淋巴结，逐渐蔓延至邻近的淋巴结及组织 霍奇金淋巴瘤约占儿童时期恶性肿瘤的 4.8%， 占儿童淋巴瘤 的 15%20%其发病情况与社会经济状态相关，社会经济地 位不高者通常与 EBV 感染相关，发病年龄相对早，男孩更多 见 二、适用范围 依据患儿临床特点，经肿物活检、胸腹水或骨髓细胞形 态学、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学检测确诊，并经 至少两家三级甲等医院病理专家会诊结果一致，按 WHO 2016 淋巴系统肿瘤病理诊断分型标准进行诊断和分型的 18 岁以 下经典型及结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 三、诊断 应当结合患儿的临床表现、体格检查、实验室检查、影 像学检查和病理学等进行诊断 （一）临床表现 儿童淋巴瘤的常见症状包括全身和局部症状全身症状 - 2 - 包括不明原因的发热、盗汗、体重下降等持续的无痛性颈 部或锁骨上淋巴结肿大为儿童 HL 最常见的临床表现。

受累 的淋巴结易于触及，典型为橡皮样、质硬而无触痛全身症 状可有间断反复发热、食欲减退、恶心、盗汗和体重减轻 部分肿瘤特征与预后相关，治疗前需进行常规检查、详细询 问90%的 HL 以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累 的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐 渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等患 者初诊时多无明显全身症状，20%30%的患者可伴有不明原 因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等症状 （二）体格检查 应特别注意不同区域的淋巴结是否增大及具体大小径 线、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等 （三）实验室检查 非特异的血象异常包括白细胞升高、淋巴细胞减少、嗜 酸细胞增多以及单核细胞增多通常活动性 HL 患者可能伴 有细胞免疫功能缺陷，需测定细胞及体液免疫功能，还应包 括人类免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus， HIV） 筛查在内的相关感染性筛查与预后相关的血液及生化检查、 乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） 、血沉、2- 微球蛋白、血清乳酸脱氢酶是临床常用的预后指标所有晚 期（临床或期）或症状明显（B 症状）以及复发需重新 分期的患者都应当进行骨髓活检。

- 3 - （四）影像学检查 常用的影像检查方法：计算机断层扫描（computed tomography，CT） 、核磁共振（nuclear magnetic resonance， MRI） 、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET/CT） 、超声和内镜等 1.CTz：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和 随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患 者，应尽可能采用增强 CT 扫描这样能够更精确的观察纵 隔、心包、胸膜、肺和胸壁疾病，并能发现上腹部及腹膜后 肿大的淋巴结和肝、脾病变胸片阴性者 CT 可检出 5%30% 肺部病变 2.MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应 首选 MRI 检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可 以选择或者首选 MRI 检查，尤其对于不宜行增强 CT 扫描者， 或者作为 CT 发现可疑病变后的进一步检查对于鉴别治疗 后纤维化与肿瘤残存或复发时有一定的优势 3.PET/CT：目前是儿童霍奇金淋巴瘤分期与再分期、疗 效评价和预后预测的最佳检查方法目前临床应用较多，对 判断肿瘤恶性程度和病变活动特异性高。

建议患儿在化疗前、 化疗 23 疗程后或中期及化疗结束后进行检查，有助于指 导下一步治疗（见附表 1：Deauville 评分） 4.超声：亦为分期常用的手段，对于浅表淋巴结的发现 及随诊十分重要，根据淋巴结结构有无破坏和血流情况可协 - 4 - 助判断肿大淋巴结的良恶性但是腹部、盆腔肿大的淋巴结 和器官易漏诊与 CT 检查有很高的互补性可在超声引导 下进行组织活检 因此对于浅表淋巴结和浅表器官 （如睾丸、 甲状腺、乳腺等）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以 常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结检查可以选择性使用；对 于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，尤其是不 能行增强 CT 扫描时，可以作为 CT 和 MRI 的补充在浅表淋 巴结切除活检时，选取超声检测声像图异常的淋巴结，有助 于提高活检的准确度超声引导下穿刺活检也应用于深部淋 巴结、肝脏、纵隔等部位的病变诊断 5.同位素骨扫描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨显像缺乏 特征性改变，难以与骨转移瘤、多发性骨髓瘤、骨结核、骨 纤维异常增殖症、甲状旁腺功能亢进、感染性疾病等鉴别， 需要结合患者的病史、实验室检查和其他影像学检查常规 骨扫描（ 99Tcm-MDP）对初治 HL 患者的临床评估价值有限。

（五）其他针对性检查 1.常规进行心电图及超声心动图检查评估心脏功能 2.拟用博来霉素者应进行肺功能检查 （六）病理学检查 1.病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段 对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结如果淋巴 结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结 空芯针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组 - 5 - 织的患者初次诊断时，应首选切除或切取病变组织；对于 复发患者，如果无法获得切除或切取的病变组织标本，可通 过空芯针穿刺获取的病变组织进行病理诊断 确诊应取较大的整个淋巴结或者肿物做病理检查病理 形态学特征为：典型的 HRS 肿瘤细胞、稀少的肿瘤细胞以及 大量的炎性背景细胞找到 HRS 细胞是诊断本病的依据肿 瘤细胞仅占整个病变的 0.1%10%，容易误诊 2.病理分类 根据 2017 年修订版 WHO 淋巴瘤分类，HL 分为经典型和 结节性淋巴细胞为主型两大类型，经典型 HL（Classic Hodgkin lymphoma，cHL）可分为 4 种组织学亚型，即结节 硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型； 结节性淋巴细胞为主型少见，约占 HL 的 10%。

淋巴细胞消减 型儿童罕见 HL 起源于生发中心的 B 淋巴细胞， 形态学特征表现为正 常组织结构破坏，在混合性细胞背景中散在异型大细胞，如 ReedSternberg（R-S）细胞及变异型 R-S 细胞典型 R-S 细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质 丰富；若细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞结节性 淋巴细胞为主型 HL 中的肿瘤细胞为淋巴细胞为主型 （lymphocyte predominant，LP）细胞，过去称为淋巴细胞 和组织细胞（lymphocytic-histocytic cell，L-H 细胞） ， 细胞核大、 折叠， 似 爆米花样 ， 故又称为爆米花 （popcorn） - 6 - 细胞，其核仁小、多个、嗜碱性LP 被 PD-1 阳性的 T 细胞 环绕越来越多的证据提示完全呈弥漫生长的结节性淋巴细 胞 为 主 型 霍 奇 金 淋 巴 瘤 （ Hodgkin lymphoma nodular lymphocytic predominance type，NLPHL）和富于 T 细胞/ 组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤重叠 诊断HL应常规检测的IHC标记物包括CD45 （LCA） 、CD20、 CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67 和 EBV-EBER。

cHL 常 表现为 CD30（+） 、CD15（+）或（-） 、PAX5 弱（+） 、MUM1 （+） 、CD45（-） 、CD20（-）或弱（+） 、CD3（-） ，BOB1（-） 、 OCT2（-/+） 、部分病例 EBV-EBER（+） NLPHL 为 CD20（+） 、 CD79（+） 、BCL6（+） 、CD45（+） 、CD3（-） 、CD15（-） 、 CD30（-） 、BOB1（+） 、 ）OCT2（+） 、EBV-EBER（-） 在进行 鉴别诊断时需增加相应的标记物，以鉴别 ALCL 或 DLBCL 等 治疗和预后相关的标志物包括 PD-1、PD-L1 和 P53 等 骨髓细胞学检查显示骨髓有核细胞增生活跃或明显活 跃，部分病例嗜酸粒细胞增多若肿瘤细胞骨髓浸润，可找 见本病特征性的 R-S 细胞骨髓穿刺细胞学涂片找到 R-S 细 胞阳性率较低，仅 3%左右；骨髓活检可提高到 9%22%如 有混合性细胞增生，小淋巴细胞明显，呈流水样结构，提示 有 cHL 的可能，要引起注意 （七）诊断标准 1.诊断依据：WHO 2008/2016 分型诊断标准因为 HL 病 理误诊率很高，需至少两家三级甲等医院病理会诊。

初治 18 - 7 - 岁以下经典型及结节性淋巴细胞为主型 HL 2.分期：Ann Arbor 分期是当前儿童 HL 应用最广泛分期 方法（见附表 2） （八）鉴别诊断 1.病理鉴别 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)与 CHL 二者形态学特征有 许多相似许多 ALCL 含有 HRS 样细胞，都有 CD30 的强烈表 达 但也有显著差异： CHL 为一种 B 细胞疾病， 而大部分 ALCL 仍为 T 细胞来源儿童 ALK 基因阳性、T 细胞标记或 T 细胞 基因重排是 ALCL 鉴别 CHL 的有力依据 纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(MLBCL)临床及病理是与CHL 相似可以偶尔发现 HRS 样细胞等特点，但肿瘤细胞通常强 烈表达 CD20 等 B 细胞标记 CD30 表达可为阳性但并不象 CHL 那样强烈Ig 基因重排通常阳性，而在 CHL 阴性 2.临床鉴别 本病浅表淋巴结肿大，临床需与传染性单核细胞增多症、 淋巴结炎、淋巴结核、以及恶性肿瘤淋巴结转移相鉴别局 部慢性炎症造成的淋巴反应性增生，有时很难与此病鉴别 颈部巨大淋巴结还需与其他淋巴结病，如 Castleman 病等鉴 别需靠淋巴结病理诊断证实。

累及纵隔的 HL 的鉴别诊断 包括纵隔 T 淋巴母细胞淋巴瘤、胸腺癌或转移癌、神经母细 胞瘤、胸腺瘤和胚组织瘤（如良性和恶性畸胎瘤、精原细胞 瘤和恶性非精原细胞胚组织瘤） - 8 - （九）临床治疗反应评估 1.治疗反应评估 （1）所有病人 2 疗程化疗后接受评价需进行：颈部 MRI/CT；胸部低剂量 CT/MRI；腹部 MRI+超声/CT；盆腔（腹 股沟） MRI/CT； （2）中危组 4 个疗程后，高危组 6 个疗程后第 2 次再 评估（停化疗前） 、定义后期治疗反应评价范围包括所有 病人初诊受累范围/结区PET 时间（视各单位具体情况有无 条件） ： 4 个疗程后及停治疗 3 个月后 （3）化疗后：据末次化疗 28 天左右血象恢复后进行， 病史及体检需关注有无 B 组症状， 实验室注意血沉， 肝肾功， 心脏及肺功能，期以上或有 B 组症状患儿复查骨髓象全 面评估影像学颈、胸腹（原有瘤灶部位为增强）CT/MRI， 腹部 B 超；胸部必须行 CT 心脏功能评价；肺功能 （4）治疗后随访：末次化疗后 3，6，9，12，18，24， 36，48，60 个月（第一年每 3 个月 1 次，第二年每 6 个月 1 次，第三年每年 1 次）评价内容为瘤灶影像学及心肺功能， 肝肾功能以及生长发育等。

2.治疗反应定义 （1） 完全反应 （Complete response,CR） ： 体检以及 CT/X 线/超声/MRI 等影像学均不能发现瘤灶对于纵膈，影像学 回缩大于 70%以上且 PET/CT 阴性 - 9 - （2）部分反应（partial response,PR） ：淋巴结（包 括纵膈和腹部淋巴结）受累者定义如下：回缩不足 70% 但 大于 50%。