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细胞信号通路大全.doc

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    • 1 PPAR 信号通路: 过氧化物酶体增殖物激活受体 ( PPARs) 是与维甲酸、类固醇 和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员它们作为脂 肪传感器调节脂肪代谢酶的转录 PPARs由PPAR a、PPAR B和PPAR 丫3种亚型 组成PPAR a主要在脂肪酸代谢水平高的组织,如:肝、棕色脂肪、心、肾和骨 骼肌表达他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生 长发育等另外,他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与 凋亡 PPARa 同时也是一种磷酸化蛋白,他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激 活蛋白激酶(ERK-和p38 . M APK),蛋白激酶 A和C( PKA , PKC) , AM PK和 糖原合成酶一 3( G SK3) 等调控调控 PPARa 生长信号的酶报道有 M APK 、 PKA和G SK3PPAR B广泛表达于各种组织,而 PPAR 丫主要局限表达在血和棕 色脂肪,其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达 PPAR- y在诸如炎症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和糖代谢调节,以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用, 而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。

      鉴于目前人 们对PPAR — /言号通路尚不甚清,PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体(RXR) 结合实现其转录活性的2 MAPK 信号通路 :mapk 简介:丝裂原激活蛋白激酶( mitogen — activated protein kinase , MAPK )是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸 /苏氨酸蛋白 激酶 作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内,并引起细胞的生物化 学反应(增殖、分化、凋亡、应激等)MAPKs 家族的亚族 :ERKs(extracellular signal regulated kinase) :包括 ERK1、ERK2生长因子、细胞因子或激素激活此通路,介导细胞增殖、分化JNKs(c-Jun N-terminal kinase) 包括 JNK1、JNK2、JNK3此亚族成员能使Jun 转录因子 N 末端的两个氨基酸磷酸化而失活,因此称为 Jun N 末端激酶 (JNKs)物理、化学的因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路P38 MAPKs :丝氨酸 / 络氨酸激酶,包括 p38 a、p38 B、p38 丫、p38 3p38MAP K 参与多种细 胞内信息传递过程 ,能对多种细胞外刺激发生反应 ,可磷酸化其 它细胞质蛋白 ,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改 变基因的表达 水平 ,从而介导细胞生长 、 发育、 分化及死亡的全过 程。

      ERK5:是一种非典型的MAPK通路,也叫大MAPK通路,只有一个成员它可被 各种刺激因素激活不仅可以通过磷酸化作用使底物活化,并且通过 C 端的物理 性结合作用激活底物3 ERBB 信号途径 :ErbB 蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的 EGF 受体家族成员 ErbB 的 命名来源于在禽红白血病 B( v-Erb-B) 发现的 EGF 受体的突变体 ,因而 EGF 受体 亦称为 “ ErbB1 ” 人源 ErbB2 称为 HER2, 特指人的 EGF 受体 ErbB 家族的 另外两个成员是 ErbB3 和 ErbB4, 它们是通过同源克隆技术被发现的 ErbB2 、ErbB3和ErbB4分别编码相对分子质量为 185 X 103、160 X 103和180 X103 的蛋白酪氨酸激酶ErbB 受体的结构包括胞外结合区结构域 ( 含有两个保守的半胱氨酸富集区 ) 、 一 个跨膜结构域、一个酪氨酸激酶结构域以及C-末端结构域ErbB2的酪氨酸激 酶区与 EGF 受体相比有高达 80% 的同源性, 在 总体 上同 源性 达到 50% 而 且, EGF 受 体、 ErbB2 和 ErbB4 在结构上更为相似 , 与 ErbB3 则有较大差异。

      ErbB 蛋白之间需形成同源或异源二聚体后才能与 NRG 结合 ErbB2( HER2/neu) 缺乏能够使其激活配体 , NRG1 介导 ErbB2 受体的活化需 ErbB3 或 ErbB4 的参 与, 形成异源性二聚体 , 所以 ErbB2 又称为共受体 ErbB3 虽然能与 NRG 结合, 但是其本身只有很低的激酶活性在 ErbB2 的协同作用下 ,这一活性可提高 100 倍所以 ErbB3 必须依赖异源二聚 体 的 形 成 通 过 反 式 酪 氨 酸 磷 酸 化 激 活而 ERBB4 既可以与 ERBB2、 ERBB3 形成异源二聚体 ,也可以自身形成 ERBB4/ERBB4 同源二聚体二聚体的形成并不是一个随机的过程 , 如含有 ErbB2 的二聚体倾向于形成 ErbB2/ErbB3 或 ErbB2/ErbB4 异源二聚体 , 它们与 NRGs 的亲和力超过了其他类型的二聚体与 NRG 结 合后 ErbB 形 成同 源或 者异 源 二聚体, 二聚体细胞内的酪氨酸残基 发生自身磷酸化 , 触发了一个复杂的连续分子间的相互作用磷酸化位点可以与一 些接头蛋白结合,如生长因子受体结合蛋白 2、She、Sos、磷脂酶C 丫、磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶( phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K ) 的 p85 亚 基 和 Src,从而引起了下游信号级联反应 , 如 PI3K /Akt 、 促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein ki-nases, MAPK) /Ras/Erk1/2 、磷脂酶 C 丫和成簇黏附激酶 , 进而直接改变细胞质中的反应进程和基因表达。

      其中 MAPK 和 PI3K 信号通路最为重要 , 并且两条通路有着相似的作用4 泛素—蛋白酶体途径 ( upp ) : 蛋白质的降解是一个精细控制的过程,首先有待 降解的蛋白质被一种多肽(称之为泛素)所标记,接着这些蛋白质进入细胞的蛋 白酶复合体中,蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素,它们如同细胞的垃 圾桶,专门负责蛋白质的分解及再循环利用,泛素在这一过程中释出讯号,让蛋 白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质泛素—蛋白酶体途径 ( upp ) 由泛素( ubiquitin, ub) 以及一系列相关的酶组成除 泛素以外还包括 4 种酶家族:泛素活化酶 ( ubiquitin - activating enzyme, E1 ) 泛素偶连酶 ( ubiquitin - conjugating enzymes, E2 s) 也称泛素载体蛋白 ( ubiquitin -carrier protein) 、泛素-蛋白连接酶 ( ubiquitin - ligating enzymes, E3 s)和蛋白酶体(proteasome)蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导, upp 既有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性。

      由泛素介导的蛋白水解过程 ,分为 2 个阶段第一阶段:多个泛素分子与靶蛋白共价结合首先,泛素经泛素活化酶E1活化, 泛素上76位的Gly与泛素活化酶上特殊的Cys残基形成一个高能硫酯键,并伴有 ATP水解;然后,通过转酯作用,泛素从泛素活化酶转移到泛素结合酶 E2的Cys上,形成泛素结合酶-泛素;最后,在泛素连接酶E3参与下,泛素又从泛素结合酶转移到 受体蛋白(靶蛋白)的Lys残基上,形成泛素-靶蛋白,使靶蛋白发生泛素化多个遍 泛素分子重复地附加到靶蛋白上,则形成分枝的多Ub链泛素共有7个Lys残基, 在多聚泛素链结构中,其中一个泛素的C -末端Gly与相邻的泛素之间通过Lys48、 Lys63 或 Lys29 连接第二阶段:靶蛋白在26 s蛋白酶体的作用下,由泛素介导的蛋白水解过程经泛素 活化的底物蛋白被展平后,通过两个狭孔,进入26 s蛋白酶体的催化中心,蛋白降解 在20 s蛋白酶体内部发生进入26 s蛋白酶体的底物蛋白质被多次切割,最后形 成3〜22个氨基酸残基的小肽5溶酶体:溶酶体是由一个单位膜围成的球状体主要化学成分为脂类和蛋白质 溶酶体内富含水解酶,由于这些酶的最适 pH值为酸性,因而称为酸性水解酶。

      其中酸性磷酸酶为溶酶体的标志酶由于溶酶体外面有膜包着,使其中的消化酶 被封闭起来,不致损害细胞的其他部分否则膜一旦破裂,将导致细胞自溶而死 亡溶酶体可分成两种类型:一是初级溶酶体,它是由高尔基囊的边缘膨大而出 来的泡状结构,因此它本质上是分泌泡的一种,其中含有种种水解酶这些酶是 在租面内质网的核糖体上合成并转运到高尔基囊的初级溶酶体的各种酶还没有 开始消化作用,处于潜伏状态二是次级溶酶体,它是吞噬泡和初级溶酶体融合 的产物,是正在进行或已经进行消化作用的液泡有时亦称消化泡在次级溶酶 体中把吞噬泡中的物质消化后剩余物质排出细胞外吞噬泡有两种,异体吞噬泡 和自体吞噬泡,前者吞噬的是外源物质,后者吞噬的是细胞本身的成分溶酶体 第一方面的功能是参与细胞内的正常消化作用大分子物质经内吞作用进入细胞 后,通过溶酶体消化,分解为小分子物质扩散到细胞质中,对细胞起营养作用 第二个方面的作用是自体吞噬作用溶酶体可以消化细胞内衰老的细胞器,其降 解的产物重新被细胞利用第三个作用是自溶作用在一定条件下,溶酶体膜破 裂,其内的水解酶释放到细胞质中,从而使整个细胞被酶水解、消化,甚至死亡, 发生细胞自溶细胞自溶在个体正常发生过程中有重要作用。

      如无尾两栖类尾巴 的消失等溶酶体的生物发生:溶酶体的形成是一个相当复杂的过程, 涉及的细胞器有内质网、高尔基体和内体等比较清楚的是甘露糖 -6-磷酸途径(mannose 6-phosphate sorting pathway ):溶酶体的酶类在内质网上起始合成, 跨膜进入内质网的腔,在顺面高尔基体带上甘露糖6-磷酸标记后在高尔基体反面网络形成溶酶体分泌小 泡,最后还要通过脱磷酸才成为成熟的溶酶体•大多数溶酶体的酶在寡糖链上含 有甘露糖,在顺面高尔基网络转变成甘露糖-6-磷酸新形成的溶酶体的酶通过 高尔基复合体,在高尔基体反面网络与膜受体结合后被包进溶酶体分泌小泡,通过出芽形成自由的分泌泡通过 H+-质子泵调节溶酶体分泌小泡中的 pH,使溶 酶体的酶同受体脱离,受体再循环, 溶酶体酶脱磷酸后成为成熟的初级溶酶体6吞噬体:吞噬体是一类病毒,原指细菌病毒,近年来发现真菌、藻类都有吞噬 体吞噬体体积微小,只有在电子显微镜下才能看见,是一种非细胞结构的生 命,只有进入宿主细胞才具有生命特征,并具有寄主专一性吞噬体结构简单, 包括蛋白质外壳和包裹在蛋白质内的遗传物质——一个核酸分子( DNA或RNA )。

      在遗传上研究得比较清楚的是大肠杆菌的 T系吞噬体,其外形一般呈蝌蚪状,只相当于他的寄主大肠杆菌体积的 1/1000,每个吞噬体大约是由等量的蛋白质和核酸组成 吞噬体展示是一种非常有效的体外筛选技术把一个小肽或蛋白质通过基因工程的方法融合到吞噬体外壳蛋白上,从而使融合蛋白 展示在吞噬体颗粒的外部,而编码融合蛋白的 DNA则位于病毒颗粒内部展示在吞噬体外部的蛋白与编码蛋白的 DNA之间的这种联系,使得我们可以通过体外筛选的方法来对大量的蛋白变异体进行筛选,并且每个蛋白都能与其相 对应的DNA序列联系起来科学家常把一组编码多肽的随机 DNA序列插入吞噬体展示载体,然后就可以形成吞噬体展示文库在文库中,每个吞噬体只展示一种序列的外源肽链, 一个吞噬体展示文库可以展示非常多的外源肽链细胞藉内吞作用摄入固体物质的过程称吞噬作用( phagocytosis ),被 吞噬到细胞质内的膜包小体称吞噬体( phagosome )。

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