CRRT发展与临床应用孙雪峰.ppt

解放军总医院、全军肾脏病研究所解放军总医院、全军肾脏病研究所 孙雪峰孙雪峰Ø持持续续性性肾肾脏脏替替代代治治疗疗（（CRRT））不不仅仅可可以以有有效效清清除除体体内内存存在在的的一一些些致致病病性性介介质质，，而而且且通通过过调调节节免免疫疫细细胞胞，，内内皮皮细细胞胞和和上上皮皮细细胞胞功功能能，，重重建建水水电电解解质质、、酸酸碱碱和和代代谢谢平平衡衡，，有有效效的的维维护护机机体体内内环境平衡环境平衡ØCRRT广泛应用于危重患者的治疗广泛应用于危重患者的治疗Ø 肾脏病领域肾脏病领域Ø 非肾脏病领域非肾脏病领域Ø血液净化发展史ØCRRT特点和治疗机制ØCRRT的适应证和禁忌证ØCRRT处方设置l治疗模式的选择l血流量的设定l置换液处方的设定l置换液剂量的设定ØCRRT抗凝策略l抗凝的目的与凝血状态评估l抗凝方案ØCRRT并发症和需注意的问题提纲血液净化发展史1845年苏格兰化学家格雷安（Graham）l首次提出透析（dialysis）概念l定义了弥散、对流，奠定血液净化 的理论基础弥散对流血液净化发展史1913年美国人Abell应用火棉胶制成第一台人工肾l提出人工肾脏（artificial kidney）术语l在动物进行透析，取得满意效果标志血液透析的开始1923年德国人哈斯（Hass）第一次临床应用血液透析治疗15分钟提出血液净化（blutauswaschung）术语血液净化发展史标志血液透析临床应用1943年荷兰人科洛夫（Kolff）成功制作转鼓式人工肾治疗15例急性肾衰竭患者， 1例获救血液净化发展史血液透析史上里程碑科洛夫被尊称为“人工肾之父”l1946年加拿大人Murray成功制作蟠管（Ciol）型人工肾，并易用于临床l1947年瑞典Alwall研制成功固定型透析器l1955年Kolff研制成功双管型人工肾，美国Travenol公司批量生产血液净化发展史l1947年MacNeill报道平流型透析器l1960年挪威人Kill应用铜仿膜研制成功平板透析器，临床应用至20世纪70年代l1967年Lipps应用醋酸纤维研制成功空心纤维透析器血液净化发展史l1977年Kramer创造了连续性动静脉血液滤过（CAVH）技术，开创血液净化治疗的新时代。

血液净化发展史p平均动脉压60mmHg，高度水负荷患者p血流量100ml/min，超滤率200～600ml/hp持续48hl1980年，中心静脉导管和血泵的应用，建立CVVH技术l1980年， Paganini EP报道缓慢连续性超滤（SCUF）l1990年，Sang YY 建立CVVHD技术；Freudiger H报道CVVHDFl2001年，高容量血液滤过应用于临床l2003年，建立连续性血浆滤过吸附技术血液净化发展史Ø血液净化发展史ØCRRT特点和治疗机制ØCRRT的适应证和禁忌证ØCRRT处方设置l治疗模式的选择l血流量的设定l置换液处方的设定l置换液剂量的设定ØCRRT抗凝策略l抗凝的目的与凝血状态评估l抗凝方案ØCRRT并发症和需注意的问题提纲连续性血液净化的特点连续24h以上单位时间超滤量减少血液动力学稳定采用对流方式不影响循环血液的渗透压利于清除大分子物质采用高效滤器清除炎性介质调节机体内皮和免疫功能危重患者的抢救连续性血液净化的治疗机制清除毒素保持心血管状态的稳定维持水平衡维持电解质、酸碱平衡和内环境稳定保护内皮细胞调节免疫功能调节体温恢复骨髓造血功能保护器官功能，提供生命支持作用Ø血液净化发展史ØCRRT特点和治疗机制ØCRRT的适应证和禁忌证ØCRRT处方设置l治疗模式的选择l血流量的设定l置换液处方的设定l置换液剂量的设定ØCRRT抗凝策略l抗凝的目的与凝血状态评估l抗凝方案ØCRRT并发症和需注意的问题提纲连续性血液净化的适应证伴血流动力学不稳定和需要持续清除过多水或毒性物质连续性血液净化的适应证连续性血液净化的适应证连续性血液净化的禁忌证Ø血液净化发展史ØCRRT特点和治疗机制ØCRRT的适应证和禁忌证ØCRRT处方设置l治疗模式的选择l血流量的设定l置换液处方的设定l置换液剂量的设定ØCRRT抗凝策略l抗凝的目的与凝血状态评估l抗凝方案ØCRRT并发症和需注意的问题提纲CRRT治疗机制清除毒素保持心血管状态的稳定维持水平衡维持电解质、酸碱平衡和内环境稳定保护内皮细胞调节免疫功能调节体温恢复骨髓造血功能保护器官功能，提供生命支持作用 合理处方设置 l连续性血液滤过：CVVH、CAVHl连续性血液透析：CVVHD、CAVHDl连续性血液透析滤过：CVVHDF、CAVHDFl缓慢连续性超滤（SCUF）l高容量血液滤过（HVHF）l连续性血浆吸附（CPFA）CRRTCRRT治疗模式治疗模式CRRTCRRT治疗模式的选择治疗模式的选择不同不同CRRTCRRT治疗模式的特点治疗模式的特点SCUFCVVHCVVHDCVVHDF血流量（ml/min）50～20050～30050～30050～300透析液流量（ml/min）－－10～2010～20清除率（L/24h）12～3614～3620～40超滤率（ml/min）2～58～252～48～12中分子清除力＋＋＋＋－＋＋＋血滤器/透析器高通量高通量高或低通量高通量置换液对流（少量）需要无需要溶质转运主要方式无对流弥散对流＋弥散清除的主要物质用于清除液体清除中小分子物质清除小分子物质清除中小分子物质CRRTCRRT血流量的设定血流量的设定CRRTCRRT的滤器和稀释模式的滤器和稀释模式CRRTCRRT的透析液的透析液/ /置换液温度置换液温度CRRTCRRT置换液处方的设定置换液处方的设定常用常用CRRTCRRT置换液处方置换液处方常用常用CRRTCRRT置换液处方置换液处方设定设定CRRTCRRT置换液处方需要注意的问题置换液处方需要注意的问题设定设定CRRTCRRT置换液处方需要注意的问题置换液处方需要注意的问题设定设定CRRTCRRT置换液处方需要注意的问题置换液处方需要注意的问题设定设定CRRTCRRT置换液处方需要注意的问题置换液处方需要注意的问题CRRTCRRT治疗剂量的分类治疗剂量的分类CRRTCRRT治疗剂量的设定治疗剂量的设定CRRTCRRT置换液剂量的设定置换液剂量的设定Ø血液净化发展史ØCRRT特点和治疗机制ØCRRT的适应证和禁忌证ØCRRT处方设置l治疗模式的选择l血流量的设定l置换液处方的设定l置换液剂量的设定ØCRRT抗凝策略l抗凝的目的与凝血状态评估l抗凝方案ØCRRT并发症和需注意的问题提纲CRRTCRRT抗凝目的抗凝目的Ø维持体外循环，延长滤器寿命和保证CRRT顺利实施Ø预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的DIC和炎症反应 处于DIC前期或存在DIC的风险病人不宜采用无抗凝剂的CBP，特别是已经出现DIC的患者，更不宜采用无抗凝剂的CBP。

CRRTCRRT前的评估前的评估CRRTCRRT前的评估前的评估————如何评估凝血状态？如何评估凝血状态？如何精确判断机体的凝血、纤溶状态 l机体凝血、纤溶状态的判断、把握，关键在于证实凝机体凝血、纤溶状态的判断、把握，关键在于证实凝血酶、纤溶酶的产生但体内凝血酶和纤溶酶的半衰血酶、纤溶酶的产生但体内凝血酶和纤溶酶的半衰期极短，目前尚无法直接检测期极短，目前尚无法直接检测l目前临床上广泛使用的凝血酶原时间、部分凝血活酶目前临床上广泛使用的凝血酶原时间、部分凝血活酶时间在判断机体凝血状态上是不敏感和欠精确的时间在判断机体凝血状态上是不敏感和欠精确的 如何判断如何判断凝血、纤溶的生理过程凝血、纤溶的生理过程↓ ↓ ⅫⅫⅪⅪⅩⅩⅨⅨⅦaⅦaⅫaⅫaⅪaⅪaⅨa Ⅸa + + ⅤaⅤaⅩa Ⅹa + + ⅧaⅧa↓↓↓↓↓↓凝血酶原凝血酶原炎性细胞浸润炎性细胞浸润炎性细胞浸润炎性细胞浸润组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤胶原、激肽胶原、激肽TFTF←←+ +TFPITFPI（（- -））↓↓凝血酶凝血酶PFPF1+21+2PCPCAPCAPCPSPSⅤa, ⅧaⅤa, Ⅷa（（- -））TMTMTATTATATIIIATIII纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体稳定纤维蛋白稳定纤维蛋白XIIIXIIIXIIIaXIIIa↓↓FPAFPAPAI-1PAI-1tPAtPA、、uPAuPA（（- -））↓↓纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶 2 2PIPIPICPICFDPFDPD-D-dimerdimerSonoclot 凝血分析仪的工作原理通过一管形探针在装有血液标本和试剂的试管中做每分钟超过上万次的振动,当血液标本发生止血的各阶段变化时,探针遇到的运动阻力被检测,经电脑处理表现出血液凝固全过程的曲线。

gbACT：活化凝血酶时间CR：血液凝结率PF：血小板功能SonoclotSonoclot曲线各段的意义曲线各段的意义液相期液相期液相期液相期 凝胶形成期凝胶形成期血液凝结率血液凝结率血块回缩血块回缩从表面脱离从表面脱离血块收缩血块收缩如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态动脉针管端反映动脉针管端反映体内凝血状态体内凝血状态静脉针管端反映体静脉针管端反映体外循环凝血状态外循环凝血状态选用敏感的指标：选用敏感的指标：凝血指标：凝血指标：TATTAT、、PF1+2PF1+2、、FPAFPA纤溶指标：纤溶指标：PICPIC、、D-D-dimerdimer血小板活化：血小板活化：PF4PF4、、GMP140GMP140ATIII五聚糖五聚糖标准肝素标准肝素Xa因子IIa因子低分子肝素低分子肝素肝肝素素和和低低分分子子肝肝素素抗抗凝凝机机制制CRRTCRRT前的评估前的评估————如何评估凝血状态？如何评估凝血状态？CRRTCRRT前的评估前的评估————正确分析血小板低下原因正确分析血小板低下原因CRRTCRRT抗凝策略抗凝策略CRRTCRRT抗凝方案抗凝方案CRRTCRRT抗凝方案抗凝方案CRRTCRRT抗凝方案抗凝方案CRRTCRRT抗凝方案抗凝方案CRRTCRRT抗凝注意事项抗凝注意事项CRRTCRRT抗凝注意事项抗凝注意事项CRRTCRRT抗凝注意事项抗凝注意事项CRRTCRRT抗凝注意事项抗凝注意事项对伴有出血风险患者以阿加曲班作为对伴有出血风险患者以阿加曲班作为CRRTCRRT抗凝剂的有效性和安全性的研究抗凝剂的有效性和安全性的研究解放军总医院肾脏病专科医院、全军肾脏病研究所解放军总医院肾脏病专科医院、全军肾脏病研究所孙雪峰孙雪峰 肖青肖青 陈云爽陈云爽 王涌王涌 周建辉周建辉 马志芳马志芳 向晶向晶 陈香美陈香美研究背景研究背景pCRRTCRRT在重危病症救治中应用越来越广泛，但需要实施在重危病症救治中应用越来越广泛，但需要实施CRRTCRRT的患者，的患者，许多情况下合并出血性疾病或出血风险许多情况下合并出血性疾病或出血风险 如何选择选择抗凝治疗方案？如何选择选择抗凝治疗方案？p理想的抗凝治疗需要既能达到血液净化滤器和管路中充分抗凝，理想的抗凝治疗需要既能达到血液净化滤器和管路中充分抗凝，保证血液净化的顺利实施；又能不影响患者体内凝血状态，降低保证血液净化的顺利实施；又能不影响患者体内凝血状态，降低出血风险。

出血风险p普通肝素或低分子肝素不能达到理想的抗凝要求；而枸橼酸局部普通肝素或低分子肝素不能达到理想的抗凝要求；而枸橼酸局部抗凝虽然能达到单纯的体外抗凝要求，但合并肝脏和抗凝虽然能达到单纯的体外抗凝要求，但合并肝脏和/ /或肺脏功或肺脏功能障碍患者难以应用能障碍患者难以应用 阿加曲班阿加曲班（（ArgatrobanArgatroban）） l为人工合成的高度选择性凝血酶抑制为人工合成的高度选择性凝血酶抑制 剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合部位结合l主要在肝脏代谢，主要在肝脏代谢，25%25%从肾脏排出但肾脏功能衰竭和轻中度肝从肾脏排出但肾脏功能衰竭和轻中度肝功能障碍不影响其代谢功能障碍不影响其代谢l半衰期为半衰期为1515～～2020分钟分钟选择合适剂量阿加曲班由管路动脉端持续输入，达到滤器充分抗凝；选择合适剂量阿加曲班由管路动脉端持续输入，达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢而失活，从而不影响体阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢而失活，从而不影响体内的凝血过程，达到单纯体外抗凝的效应内的凝血过程，达到单纯体外抗凝的效应。

p阿加曲班作为血液透析的抗凝剂，目前已经应用于肝素诱导的血阿加曲班作为血液透析的抗凝剂，目前已经应用于肝素诱导的血小板减少症或抗凝血酶小板减少症或抗凝血酶ⅢⅢ缺乏的患者缺乏的患者IkomaIkoma H. H. HaemostHaemost ThrombThromb. 2002.. 2002.HurstingHursting MJ, MJ, NephronNephron ClinClin PractPract. 2008. . 2008. p目前仅见阿加曲班作为目前仅见阿加曲班作为CRRTCRRT的抗凝剂的个例报告的抗凝剂的个例报告DagerDager WE, Ann WE, Ann PharmacotherPharmacother. 2003.. 2003.p缺乏前瞻、对照性研究缺乏前瞻、对照性研究 目的：目的：探讨阿加曲班作为抗凝剂探讨阿加曲班作为抗凝剂，对伴有出血性疾病和出血倾向，对伴有出血性疾病和出血倾向患者患者实施实施CRRTCRRT的有效性和安全性的有效性和安全性研究对象研究对象p20062006年年7 7～～1212月满足入选标准的解放军总医院住院患者月满足入选标准的解放军总医院住院患者120120例。

例p病例入选标准病例入选标准 因各种疾病引起合并急性肾衰竭的多脏器功能不因各种疾病引起合并急性肾衰竭的多脏器功能不全，需要全，需要CRRTCRRT治疗、并满足下列条件之一治疗、并满足下列条件之一者：者：Ø合并消化道、皮肤粘膜等出血性疾病或外科手术后合并消化道、皮肤粘膜等出血性疾病或外科手术后24h24h以内以内ØAPTTAPTT＞＞50s50s或或INRINR＞＞2.02.0Ø血小板血小板计数＜计数＜6×109/L6×109/Lp病例排除标准病例排除标准Ø严重的肝功能异常严重的肝功能异常Ø长期服用华法林等抗凝药物长期服用华法林等抗凝药物Ø既往患有血友病等遗传性出血性疾病既往患有血友病等遗传性出血性疾病病例分组病例分组全部全部110110例患者随机分为例患者随机分为2 2组，共实施组，共实施CRRT 351CRRT 351例次1 1）无抗凝剂组）无抗凝剂组：：4444例患者，男性例患者，男性2929例，女性例，女性1515例；平均年龄例；平均年龄63.3±16.963.3±16.9岁；实施岁；实施CRRT 142CRRT 142例次CRRTCRRT前给与前给与4mg/dl4mg/dl肝素生理盐水预冲，保留管路和滤器灌注肝素生理盐水预冲，保留管路和滤器灌注2020分钟后，分钟后，500ml500ml生理盐水冲洗；生理盐水冲洗；CRRTCRRT过程中不用抗凝剂。

过程中不用抗凝剂（（2 2）） 阿加曲班组阿加曲班组：：6666例患者，男性例患者，男性3535例，女性例，女性3131例，平均年龄例，平均年龄63.6±16.563.6±16.5岁，实施岁，实施CRRT 209CRRT 209例次p依据患者临床出血风险，依据患者临床出血风险，CRRTCRRT开始时从肝素泵注射阿加曲班首剂开始时从肝素泵注射阿加曲班首剂3 3～～6mg6mg，，CRRTCRRT过程中持续追加过程中持续追加1 1～～3mg/h3mg/h，，CRRTCRRT结束前结束前2020分钟停止追分钟停止追加加pCRRTCRRT过程中依据每过程中依据每2h2h应用床旁凝血检测仪即时检测血浆活化部分凝应用床旁凝血检测仪即时检测血浆活化部分凝血酶原时间（血酶原时间（APTTAPTT）调整追加剂量）调整追加剂量Ø管路动脉端管路动脉端APTTAPTT＞＞CRRTCRRT前的前的120%120%，则减少追加剂量，则减少追加剂量0.050.05～～1mg/h1mg/hØ管路静脉端管路静脉端APTTAPTT＜＜CRRTCRRT前的前的150%150%，则增加追加剂量，则增加追加剂量0.050.05～～1mg/h1mg/hØ达到达到APTTAPTT标准后，停止即时标准后，停止即时ATPTTATPTT监测，维持追加剂量。

监测，维持追加剂量 标本采集和观察指标标本采集和观察指标p2 2组患者分别在组患者分别在CRRTCRRT前、后采取静脉血检测血常规、前、后采取静脉血检测血常规、APTTAPTT、、INRINR、、纤维蛋白原（纤维蛋白原（FnFn）、）、D-D-双聚体双聚体p阿加曲班组在阿加曲班组在CRRTCRRT前管路动脉端、过程中每前管路动脉端、过程中每2h2h管路动脉端和静脉管路动脉端和静脉端以及端以及CRRTCRRT下机前管路动脉端采血，应用床旁凝血检测仪即时检下机前管路动脉端采血，应用床旁凝血检测仪即时检测测APTTAPTTp每每1h1h记录动脉压、滤器测压、静脉压和跨膜压，并观察滤器和管记录动脉压、滤器测压、静脉压和跨膜压，并观察滤器和管路的凝血状况路的凝血状况CRRTCRRT治疗参数治疗参数p2 2组患者采用贝朗或组患者采用贝朗或PRISMAPRISMA的的CRRTCRRT机，选择机，选择HIPS18HIPS18或或M100M100滤器滤器p采用前稀释，置换液量采用前稀释，置换液量20002000～～4000ml/h4000ml/h，平均，平均2924±564 ml/h2924±564 ml/h；血流量；血流量190±23 ml/min190±23 ml/min，超滤率，超滤率2654±1213 ml/h2654±1213 ml/hp2 2组患者间组患者间CRRTCRRT机和滤器选择、血流量、置换液量和净机和滤器选择、血流量、置换液量和净超滤量无明显差别超滤量无明显差别实验结果实验结果1 1、、 CRRTCRRT治疗时间完成情况和滤器凝血情况治疗时间完成情况和滤器凝血情况p无抗凝剂组无抗凝剂组CRRTCRRT治疗时间治疗时间2 2～～22h22h，平均，平均7.3±3.8h7.3±3.8h，其中，其中2525例次（例次（16.9%16.9%）因滤器和管路凝血没有完成预定治疗时间。

因滤器和管路凝血没有完成预定治疗时间p阿加曲班组治疗时间阿加曲班组治疗时间6 6～～35.5h35.5h，平均，平均8.0±3.1h8.0±3.1h，均完成预，均完成预定治疗时间，没有发生滤器凝血；并且定治疗时间，没有发生滤器凝血；并且CRRTCRRT后后24h24h内没有发内没有发生明显原有出血加重的临床表现或出血性疾病生明显原有出血加重的临床表现或出血性疾病2 2、、 CRRTCRRT治疗过程中各种压力的变化治疗过程中各种压力的变化组别例次例次动脉脉压（（mmHg））静脉静脉压（（mmHg））跨膜跨膜压（（mmHg））无抗凝无抗凝剂组142116.2±44.4103.5±40.7113.2±47.1a阿加曲班阿加曲班组209120.1±46.4103.6±37.391.7±41.2注：与无抗凝剂组比较，aP＜0.05无抗凝剂实施无抗凝剂实施CRRTCRRT可能引起滤器凝血，导致滤器寿命缩短；可能引起滤器凝血，导致滤器寿命缩短；而阿加曲班可维持滤器的良好状态而阿加曲班可维持滤器的良好状态3 3、、 CRRTCRRT治疗前后各项凝血指标的变化治疗前后各项凝血指标的变化无抗凝剂实施无抗凝剂实施CRRTCRRT引起凝血活化，而阿加曲班可有效抑制凝引起凝血活化，而阿加曲班可有效抑制凝血活化血活化98.1±31.027.4±6.388.1±21.612.9±9.1治治疗后后101.3±29.527.1±7.287.2±22.212.8±8.3治治疗前前209阿加曲班阿加曲班组83.5±29.225.2±5.181.9±15.012.4±7.4治治疗后后88.5±29.425.1±5.280.0±18.813.5±9.0治治疗前前142无抗凝无抗凝剂组Plt（（×109/L））Hct（（%））Hb（（g/L））WBC（（×109/L））标本采集本采集时点点例次例次组别4.4±1.62.7±1.758.5±20.73.3±1.4治治疗后后5.1±1.32.6±1.456.4±26.93.4±1.7治治疗前前209阿加曲班阿加曲班组6.8±1.2a2.4±1.656.9±17.23.2±1.2治治疗后后5.4±1.12.5±1.355.4±19.73.3±1.5治治疗前前142无抗凝无抗凝剂组D-dimer（（μg/ml））INRAPTT（（s））Fn（（g/L））标本采集本采集时点点例次例次组别4 4、、 阿加曲班组患者即时检测的阿加曲班组患者即时检测的APTTAPTT的变化的变化阿加曲班可提供充分的体外循环抗凝作用，且不影响患者的阿加曲班可提供充分的体外循环抗凝作用，且不影响患者的体内凝血状态体内凝血状态组别CRRT前前动脉端脉端CRRT 2hCRRT 4hCRRT结束束动脉端脉端动脉端脉端静脉端静脉端动脉端脉端静脉端静脉端APTT（（s））96.2±25.3104.9±28.2 154.8±27.8 a100.1±29.1 151.3±28.2 a102.8±33.1阿加曲班组患者，与阿加曲班组患者，与CRRTCRRT治疗前比较，治疗前比较，CRRTCRRT治疗治疗2h2h和和4h4h时动脉端时动脉端APTTAPTT无明显变化；但静脉端均明显延长，且延长幅度大于治疗前的无明显变化；但静脉端均明显延长，且延长幅度大于治疗前的150%150%；；CRRTCRRT治疗后治疗后APTTAPTT无明显变化。

无明显变化 注：与治疗前比较，aP＜0.05结结 论论p无抗凝剂实施无抗凝剂实施CRRTCRRT的治疗模式存在缺欠的治疗模式存在缺欠p选择合适剂量的阿加曲班作为抗凝剂，对伴有出血和选择合适剂量的阿加曲班作为抗凝剂，对伴有出血和出血倾向患者实施出血倾向患者实施CRRTCRRT，可以满足抗凝要求、且比较，可以满足抗凝要求、且比较安全Ø血液净化发展史ØCRRT特点和治疗机制ØCRRT的适应证和禁忌证ØCRRT处方设置l治疗模式的选择l血流量的设定l置换液处方的设定l置换液剂量的设定ØCRRT抗凝策略l抗凝的目的与凝血状态评估l抗凝方案ØCRRT并发症和需注意的问题提纲CRRTCRRT的并发症的并发症 CRRTCRRT治疗临床上需要注意的问题治疗临床上需要注意的问题 CRRTCRRT治疗临床上需要解决的问题治疗临床上需要解决的问题 。