药品注册管理办法生物制品注册分类.doc

《药品注册管理办法》（试行）附件三：生物制品注册分类及申报资料项目要求(2003-01-15) 第一部分 治疗用生物制品 一、注册分类1、未在国内外上市销售的生物制品 2、单克隆抗体 3、基因治疗、体细胞治疗及其制品 4、变态反应原制品 5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品 8、含未经批准菌种制备的微生态制品 9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等） 11、首次采用 DNA 重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等） 12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品 13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品 14、改变给药途径的生物制品（不包括上述 12 项） 15、已有国家药品标准的生物制品。

二、申报资料项目（一）综述资料1、药品名称 2、证明性文件 3、立题目的与依据 4、研究结果总结及评价 5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献 6、包装、标签设计样稿 （二）药学研究资料7、药学研究资料综述 8、生产用原材料研究资料：（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；（4）生产用其它原材料的来源及质量标准 9、原液或原料生产工艺的研究资料 10、制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料 11、产品质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定, 以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料 12、临床研究申请用样品的制造和检定记录 13、制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料 14、初步稳定性研究资料 15、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 （三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述 17、主要药效学试验资料及文献资料 18、一般药理研究的试验资料及文献资料 19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料 21、动物药代动力学试验资料及文献资料 22、致突变试验资料及文献资料 23、生殖毒性试验资料及文献资料 24、致癌试验资料及文献资料 25、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料 26、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料 27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料 28、依赖性试验资料及文献资料 （四）临床研究资料29、国内外相关的临床研究资料综述 30、临床研究计划及研究方案 31、临床研究者手册 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件 33、临床研究报告 （五）其他34、临床前研究工作简要总结 35、临床研究期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料 36、对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据 37、稳定性试验研究资料 38、连续三批试产品制造及检定记录 三、申报资料说明1、申请临床研究报送资料项目 1～31；完成临床研究后报送资料项目 1～6、15 和29～38；申请新药证书报送资料项目 1～6 和 29～37。

2、资料项目 1 药品名称，包括：通用名、英文名、汉语拼音、分子量等新制定的名称，应说明依据 3、资料项目 2 证明性文件包括：（1）申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；（2）申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书；（3）申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件；（4）直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件 4、资料项目 3 立题目的与依据，包括：国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述；对该品种的创新性、可行性等的分析资料 5、资料项目 4 研究结果总结及评价，包括：研究结果总结，安全、有效、质量可控等方面的综合评价 6、资料项目 5 药品说明书样稿、起草说明及参考文献，包括：按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明，相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文7、生产用原材料涉及牛源性物质的，需按国家药品监督管理局的有关规定提供相应的资料8、由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品，尚需增加病毒灭活工艺验证资料。

9、生产过程中加入对人有潜在毒性的物质，应提供生产工艺去除效果的验证资料，制定产品中的限量标准并提供依据 10、资料项目 11 产品质量研究资料，包括：制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料，对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料 11、人体组织或者体液中提取或者分离的物质，使用剂量不超过生理允许剂量范围，且未进行特殊工艺的处理和未使用特殊溶剂的生物制品（不包括复方制品），可免报安全性研究资料（资料项目 19～28） 12、生物制品临床前研究，应选择相关的动物种属（指受试物在此类动物体内能通过表达的受体或抗原表位产生药理活性等）进行体内、体外试验；某些常规的毒理研究方法（如遗传毒性、致癌性、过敏性试验）如果不适用于所申报的制品，应予说明，必要时可提供其他相关的研究资料 13、由于生物制品的多样性和复杂性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的特点，参照相应的技术指导原则，从科学、合理的角度进行研究，以满足对药品评价的要求14、体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报 四、申报资料要求（一）治疗用生物制品申报资料项目表（资料项目 1～15，29～38）注册分类及资料项目要求资料分类资 料 项 目1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 151 + + + + + + + + + + + + +2 + + + + + + + + + + + + +3 + + + + + + + + + + + + +4 + + + + + + + + + + + + +5 + + + + + + + + + + + + +综述资料6 + +参照相应指导原则参照相应指导原则+ + + + + + + + + + +7 + + + + + + + + + － + － +8 + + + － + + + + + － － － +9 + + + － + + + + + － － － +10 + + + + + + + + + － + － +11 + + + + + + + + + － + － +12 + + + + + + + + + － + － +13 + + + + + + + + + － + － +14 + + + + + + + + + － + － +药学研究资料15 + + + + + + + + + － + － +29 + + + + + + + + + + + + +30 + + + + + + + + + + + + +31 + + + + + + + + + + + + +32 + + + + + + + + + + + + +临床研究资料33 + + + + + + + + + + + + +34 + + + + + + + + + + + + +35 + + + + + + + + + + + + +36 + + + + + + + + + － + － +37 + + + + + + + + + － + － +其他38 + + + + + + + + + － + － +注： 1．+：指必须报送的资料；2．-：指可以免报的资料；（二）治疗用生物制品药理毒理研究资料项目要求（资料项目 16～28）注册分类及资料项目要求分类项目1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 + + + + + + + + + + + + +17 + + + + + + + + + + + + +18 + + + + + + + + + + + + +19 + + + + + + + + + + + + ±20 + ± + + + + + + + + + + +21 + ± ± ± ± － + ± + + + + ±22 + － ± ± ± － + ± ± + － ± －23 + － ± ± ± － + ± ± + － ± －24 + － ± ± ± － + ± ± + － ± －25 + + + + + － + + + + － + ±26 + + + + + － + + + + + + ±27 － － － + － － － － － － － － －药理毒理研究资料28 + －参照相应指导原则参照相应指导原则－ － － － + － － ± － － －注： 1．+ ：指必须报送的资料；2．－：指可以免报的资料；3．±：根据申报品种的具体情况要求或不要求。

三）申报资料项目表说明1、对于注册分类 7、10 和 15 的制品，应从比较研究角度证实其制备工艺、质量研究和生物学活性（必要时包括药代动力学特征）与已上市销售制品基本相同毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究，长毒试验方面一般仅要求进行给药一个月的研究，一般药理研究可结合在长毒试验中进行，主要药效学研究应结合质量研究中的活性检测试验结果来综合考虑必要时应当根据其分子结构的复杂性、药学方面与已上市销售制品存在差别的可能性和程度、适应症等具体情况，提供与已上市销售制品比较研究资料或者其他比较研究资料若能充分确证其与已上市销售制品的一致性，也可申请减免相应的药理毒理研究 2、对于注册分类 2 的制品，在设计药理毒理试验时，应考虑以下情况：（1）当有抗原结合资料表明，灵长类为最相关种属时，未偶联的单克隆抗体的试验应考虑采用此类动物进行主要药效学和药代动力学研究；（2）涉及毒理和药代动力学试验时，应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验，无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物，且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性，则可以免报毒理研究资料；（3）对单克隆抗体通常不要求进行动物重复剂量给药的毒性试验和常规的遗传毒性试验；（4）对拟给育龄人群反复或长期使用的产品，应该用适当的动物模型进行生殖毒性试验；（5）免疫毒性研究应当考察与非靶组织结合的潜在毒性反应，如与人组织或者细胞的交叉反应性或者与非靶组织的结合情况等。

如有合适的模型，交叉反应试验除了体外试验，还应在动物体内进行，尤其是对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的抗体，还应考虑进行一种以上动物超剂量及重复剂量的动物毒性试验 3、对于注册分类 8 的制品，应当提供确定使用剂量的研究资料和对正常菌群影响的研究资料提出免做申请的，应当提供相关依据和说明 4、对于注册分类 13 的制品，应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑，选择相应的试验项目申请免做某些项目，应提出充分的理由下列情况可考虑减免：（1）在药学符合要求、临床给药途径不改变，并提供临床用药安全性依据的情况下，可免报药理毒理研究资料；（2）对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变，可仅提供局部耐受性研究资料；（。