临床药物治疗学：感染性疾病的药物治疗原则 (2).ppt
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感染性疾病的药物治疗原则感染性疾病的药物治疗原则2 PK参数§吸收速率常数吸收速率常数吸收速率常数吸收速率常数KaKa§吸收半衰期吸收半衰期吸收半衰期吸收半衰期t1/2at1/2a§生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度F F§血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度- -时间曲线下面积时间曲线下面积时间曲线下面积时间曲线下面积AUCAUC§达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间TmaxTmax§峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度CmaxCmax§消除速率常数消除速率常数消除速率常数消除速率常数KeKe§药物消除率药物消除率药物消除率药物消除率CLCL 评价抗菌药物治疗作用的PD参数§最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration(minimal inhibitory concentration，，，，MIC) MIC) § § §最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration(minimal bactericidal concentration，，，，MBC) MBC) 体外抑制或杀灭细菌所需要的抗菌药物的最低浓度，是体外抑制或杀灭细菌所需要的抗菌药物的最低浓度，是体外抑制或杀灭细菌所需要的抗菌药物的最低浓度，是体外抑制或杀灭细菌所需要的抗菌药物的最低浓度，是抗菌活性的重要指标，可用于比较不同药物的药效强度抗菌活性的重要指标，可用于比较不同药物的药效强度抗菌活性的重要指标，可用于比较不同药物的药效强度抗菌活性的重要指标，可用于比较不同药物的药效强度 MIC MIC与与与与MBCMBC值比较接近说明该药可能为杀菌剂值比较接近说明该药可能为杀菌剂值比较接近说明该药可能为杀菌剂值比较接近说明该药可能为杀菌剂 §防耐药突变浓度防耐药突变浓度 （（mutant prevention concentration,MPCmutant prevention concentration,MPC）是指）是指 抑制细菌耐药突变株被选择性富集扩增所需的最低抗菌抑制细菌耐药突变株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。
是评价抗菌药物的抗菌效能、反映药物抑制药物浓度是评价抗菌药物的抗菌效能、反映药物抑制耐药突变株生长能力大学的新的药效学指标耐药突变株生长能力大学的新的药效学指标§突变选择窗突变选择窗 （（mutant selection window, MPC mutant selection window, MPC ）以）以MPCMPC为上界，为上界，MICMIC为下界的浓度范围即为为下界的浓度范围即为MSWMSW 环丙沙星对牛结核分枝杆菌和金葡菌的作用环丙沙星对牛结核分枝杆菌和金葡菌的作用§ 细菌数量的两次下降细菌数量的两次下降 MIC99 MIC99 平台期平台期 突变耐药菌突变耐药菌 MPC MPC 第二次下降第二次下降 阻断突变株的生长阻断突变株的生长§ Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (µg/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria 评价抗菌药物治疗作用的PD参数§抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应 （（（（postantibiotic effect, PAEpostantibiotic effect, PAE）））） 定义：细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌定义：细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌定义：细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌定义：细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
生长仍然受到持续抑制的效应生长仍然受到持续抑制的效应生长仍然受到持续抑制的效应 机制：药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，导机制：药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，导机制：药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，导机制：药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，导致细菌非致死性损伤，使恢复再生长时间延迟所致致细菌非致死性损伤，使恢复再生长时间延迟所致致细菌非致死性损伤，使恢复再生长时间延迟所致致细菌非致死性损伤，使恢复再生长时间延迟所致 影响因素：细菌种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、影响因素：细菌种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、影响因素：细菌种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、影响因素：细菌种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等细菌与药物接触时间、联合用药等细菌与药物接触时间、联合用药等细菌与药物接触时间、联合用药等 PAE PAE较长的抗菌药物有：较长的抗菌药物有：较长的抗菌药物有：较长的抗菌药物有： 喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、糖肽类霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、糖肽类霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、糖肽类霉烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、糖肽类 评价抗菌药物治疗作用的PD参数§杀菌曲线（杀菌曲线（杀菌曲线（杀菌曲线（Killing CurveKilling Curve，ＫＣ），ＫＣ），ＫＣ），ＫＣ） 以药物作用时间为横坐标，以不同时间点的菌落以药物作用时间为横坐标，以不同时间点的菌落以药物作用时间为横坐标，以不同时间点的菌落以药物作用时间为横坐标，以不同时间点的菌落数对数为纵坐标绘制的曲线。
数对数为纵坐标绘制的曲线数对数为纵坐标绘制的曲线数对数为纵坐标绘制的曲线 是抗菌药物的药效动力学曲线是抗菌药物的药效动力学曲线是抗菌药物的药效动力学曲线是抗菌药物的药效动力学曲线 评价抗菌药物治疗作用的PD参数§累积抑菌浓度累积抑菌浓度累积抑菌浓度累积抑菌浓度 以以以以MICMIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线百分率为纵坐标描记的量效曲线百分率为纵坐标描记的量效曲线百分率为纵坐标描记的量效曲线 可用于比较不同抗菌药物的效价强度 可用于比较不同抗菌药物的效价强度 可用于比较不同抗菌药物的效价强度 可用于比较不同抗菌药物的效价强度 评价抗菌药物治疗作用的PD参数l联合药敏指数联合药敏指数联合药敏指数联合药敏指数（（（（fractional inhibitory concentration fractional inhibitory concentration index,FICindex,FIC）））） 联合药敏试验通常以棋盘法设计，采用微量平板稀释 联合药敏试验通常以棋盘法设计，采用微量平板稀释 联合药敏试验通常以棋盘法设计，采用微量平板稀释 联合药敏试验通常以棋盘法设计，采用微量平板稀释法计算法计算法计算法计算FICFIC。
计算： 计算： 计算： 计算：A A药联用时药联用时药联用时药联用时MIC/AMIC/A药单用时药单用时药单用时药单用时MIC+BMIC+B药联用时药联用时药联用时药联用时MIC/BMIC/B药单用时药单用时药单用时药单用时MICMIC FIC<0.5FIC<0.5 协同效应协同效应协同效应协同效应 0.5 ≤ FIC ≤ 0.5 ≤ FIC ≤ １ １ １ １ 相加效应相加效应相加效应相加效应 1
用 § 抗菌药疗效与抗菌活性、体内过程抗菌药疗效与抗菌活性、体内过程(PK)关系密切，关系密切，PK/PD参数可更准确反应药物在参数可更准确反应药物在体内抗菌作用时间过程体内抗菌作用时间过程 药效学－药动学指标药效学－药动学指标药效学－药动学指标药效学－药动学指标0AUC/MICT>MICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentration–time curveT>MIC（time above MIC）PAE PK/PD原则原则根据杀菌活性对抗菌药物进行分类根据杀菌活性对抗菌药物进行分类§第一大类：时间依赖型第一大类：时间依赖型第一大类：时间依赖型第一大类：时间依赖型§ §在药物浓度超过在药物浓度超过MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加§ §此类代表药物：此类代表药物：β β内酰胺类内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素万、大环内酯类、克林霉素万古霉素和古霉素和恶唑烷酮恶唑烷酮等等§第二大类：浓度依赖型第二大类：浓度依赖型第二大类：浓度依赖型第二大类：浓度依赖型§ §药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加§ §此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等 时间依赖型抗菌药物：时间依赖型抗菌药物：PK/PD— -内酰胺类内酰胺类♣决定疗效的主要参数血药浓度高于决定疗效的主要参数血药浓度高于MICMIC的时间的时间♣即即T>MICT>MIC，要求达到，要求达到2 2次给药间隙时间的次给药间隙时间的40-60%40-60%，，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔数和延长给药间隔♣T>MICT>MIC达到达到40%-50%40%-50%时，细菌清除率可达时，细菌清除率可达85%85%以上以上 -内酰胺类－优化暴露时间内酰胺类－优化暴露时间♣杀菌所需%T>MICRequired %T>MIC for cidal:Required %T>MIC for cidal:§ §~ 40% for carbapenems~ 40% for carbapenems§ §~ 50% for penicillins~ 50% for penicillins§ § ~70% for cephalosporins ~70% for cephalosporins♣抑菌所需%T>MIC Required %T>MIC for staticRequired %T>MIC for static －－20%.20%. －－30%30% －－40% 40% Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. -内酰胺类中不同药物的最优水平不同内酰胺类中不同药物的最优水平不同 β-内酰胺抗菌药物内酰胺抗菌药物尽量获得最大的尽量获得最大的 T＞＞MIC％％§前提:§选择适当剂量选择适当剂量§选择安全性高的药物选择安全性高的药物§选择抗菌活性高的药选择抗菌活性高的药(MIC(MIC值低的抗菌药物值低的抗菌药物) )§给药方法:§增加每次给药量增加每次给药量§增加每日给药次数增加每日给药次数§延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药 §时间依赖性抗菌药分为两类：时间依赖性抗菌药分为两类：§1 1））β-β-内酰胺类抗菌药，包括青霉素类、内酰胺类抗菌药，包括青霉素类、头孢菌素类以及氨曲南，它们无广谱或头孢菌素类以及氨曲南，它们无广谱或较长的较长的PAEPAE，在选择给药方案时，主要依，在选择给药方案时，主要依据据t t1/21/2和和MICMIC，这两个参数都包含在，这两个参数都包含在t t>MIC>MIC之之中。
半衰期较长的如头孢曲松可以一天中半衰期较长的如头孢曲松可以一天一次，最多每日一次，最多每日2 2次 §2 2））碳青霉烯类（以及糖肽类、大环内碳青霉烯类（以及糖肽类、大环内酯类、林可霉素类等），有广谱和较酯类、林可霉素类等），有广谱和较长的长的PAEPAE，所以在设计给予方案时主，所以在设计给予方案时主要依据要依据t t1/21/2和和MICMIC，但还可结合，但还可结合PAEPAE，，可以适当延长给药间隔阿奇霉素的可以适当延长给药间隔阿奇霉素的分类目前尚有争论分类目前尚有争论 半衰期长、时间依赖性药物的给药方案半衰期长、时间依赖性药物的给药方案§长半衰期指长半衰期指t t½ 24h(124h(1天）的药物，天）的药物，它们一般以固定的剂量一天一次给它们一般以固定的剂量一天一次给药，达到稳态之后，根据药物在体药，达到稳态之后，根据药物在体内药量的变化规律可以下表来表达内药量的变化规律可以下表来表达当（当ττ＝＝24h24h）） 浓度依赖型抗菌药物：浓度依赖型抗菌药物：PK/PD参数：参数：参数：参数：峰值浓度峰值浓度峰值浓度峰值浓度(C(Cmaxmax)/MIC AUC/MIC (AUIC) )/MIC AUC/MIC (AUIC) § §抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加§ §提高血药浓度，提高血药浓度，提高血药浓度，提高血药浓度，1 1 天天天天 1 1 次给药次给药次给药次给药§ §浓度越高，病原菌清除越快浓度越高，病原菌清除越快浓度越高，病原菌清除越快浓度越高，病原菌清除越快§ §氟喹诺酮类，有较好的氟喹诺酮类，有较好的氟喹诺酮类，有较好的氟喹诺酮类，有较好的PAEPAE§ §治疗严重感染时应治疗严重感染时应治疗严重感染时应治疗严重感染时应AUCAUC2424/MIC≥125/MIC≥125，，，，C Cmaxmax/MIC≥8/MIC≥8§ §治疗肺炎链球菌肺炎时治疗肺炎链球菌肺炎时治疗肺炎链球菌肺炎时治疗肺炎链球菌肺炎时AUCAUC2424/MIC/MIC应为应为应为应为25-6325-63§ §氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 C Cmaxmax/MIC≥8/MIC≥8 Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物 －－Cmax/MIC在在8～～10之间之间 －－AUC/MIC在在100～～125之间之间 临床能达到较高有效率。
临床能达到较高有效率 氨基糖苷给药方案一日一次氨基糖苷给药方案一日一次§浓度依赖性，浓度依赖性，浓度依赖性，浓度依赖性，C C C Cmaxmaxmaxmax/MIC>8/MIC>8/MIC>8/MIC>8～～～～12121212，疗效高，疗效高，疗效高，疗效高§防止耐药性的产生多次给药（如防止耐药性的产生多次给药（如防止耐药性的产生多次给药（如防止耐药性的产生多次给药（如8 8 8 8～～～～12121212小时小时小时小时给药一次）是在首次暴露效应（给药一次）是在首次暴露效应（给药一次）是在首次暴露效应（给药一次）是在首次暴露效应（First First First First Exposure Efect, FEEExposure Efect, FEEExposure Efect, FEEExposure Efect, FEE））））之后恰好在之后恰好在之后恰好在之后恰好在“ “ 适应性适应性适应性适应性耐药期耐药期耐药期耐药期” ”给药，不产生杀菌作用，反而强化适给药，不产生杀菌作用，反而强化适给药，不产生杀菌作用，反而强化适给药，不产生杀菌作用，反而强化适应性耐药适应性耐药应性耐药。
适应性耐药应性耐药适应性耐药应性耐药适应性耐药2h2h2h2h开始开始开始开始6 6 6 6～～～～16161616小时耐药小时耐药小时耐药小时耐药性最高，性最高，性最高，性最高，24242424小时药效部分恢复小时药效部分恢复小时药效部分恢复小时药效部分恢复§PAEPAEPAEPAE§ADRADRADRADR不增加不增加不增加不增加 临床失败率临床失败率 43% 11.5% 1%左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星PK/PD 的相关性的相关性134位有呼吸道、皮肤或复杂的尿道感染的病人用左旋位有呼吸道、皮肤或复杂的尿道感染的病人用左旋氧氟沙星氧氟沙星500mg qd 治疗治疗5 – 14 天天4323310010102030405060708090100病人数AUC:MIC <25 Peak:MIC <3AUC:MIC 25–100Peak:MIC 3–12AUC:MIC >100 Peak:MIC >12成功失败临床预后临床预后 依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、、 daptomycin daptomycin、、甲硝唑甲硝唑多数多数β-β-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数T>MIC和和AUC>MIC主要参数主要参数 T>MIC,, PAEPAE，， T1/2T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性浓度依赖性 细菌耐药机制示意图细菌耐药机制示意图 血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度细菌细菌细菌细菌临床疗效临床疗效临床疗效临床疗效血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度>MPC>MPC>MPC>MPC可限制突变耐药株的产生可限制突变耐药株的产生可限制突变耐药株的产生可限制突变耐药株的产生临床疗效好临床疗效好临床疗效好临床疗效好血药浓度在血药浓度在血药浓度在血药浓度在MSWMSWMSWMSW范围内范围内范围内范围内敏感株受抑制，但突变耐药株易繁殖敏感株受抑制，但突变耐药株易繁殖敏感株受抑制，但突变耐药株易繁殖敏感株受抑制，但突变耐药株易繁殖临床可能有疗效临床可能有疗效临床可能有疗效临床可能有疗效血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度
