中国药科大学药物化学简答题-副本.pdf

抗生素 1. 抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物 (1) β- 内酰胺抗生素 :青霉素 , 氨苄西林 ,阿莫西林 (2) 四环素类抗生素: 四环素 (3) 氨基糖苷类 抗生素 : 阿米卡星 , 庆大霉素 (4) 大环内酯类抗生素:红霉素 , 罗红霉素 , 阿奇霉素 (5) 其他 : 氯霉 素2. 简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性, 试以反应式表示 (1) 在强酸条件下或氯化高汞的作用下, β- 内酰胺环发生裂解, 生成青霉酸 , 青霉酸与水生成青霉醛酸 , 青霉醛酸不稳定 , 释放出二氧化碳 , 生成青霉醛 另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成 青霉噻唑酸 ,在分解为D-青霉胺和青霉醛在弱酸(pH=4)的室温条件下 , 侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β- 内酰胺环 , 再经重排生成青霉二酸, 青霉二酸可进一步分解 生成青霉胺和青霉醛2) 在碱性条件下 ,碱性基团向 β- 内酰胺环进攻 , 生成青霉酸 , 青霉酸加 热时易失去二氧化碳, 生成青霉噻唑酸, 遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉 醛 (3) 在β- 内酰胺酶的作用下, 酶中亲核性基团向β- 内酰胺环进攻 , 生成青霉酸 ( 青霉酸加 热时易失去二氧化碳, 生成青霉噻唑酸, 遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉 醛) 。

3. 简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法 (1) 耐酸青霉素的设计原理: 天然青霉素V 的 6 位酰胺侧链上连有吸电子基, 可阻碍电子转移 , 避免分子内重排, 增加了对酸的稳定性为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在 6 位酰胺基 的α位引入 O、N、X 等电负性原子 ,从而合成了一系列耐酸的青霉素2) 耐酶青霉素的设计 原理 : 通过改变6 位侧链 , 引入立体障碍大的基团, 可以阻止青霉素和β- 内酰胺酶的活性中心 作用 , 同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转, 迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型, 降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性, 从而保护了分子中的β- 内酰胺 环 (3) 广谱青霉素的设计原理: 对 G+ 菌的作用低于青霉素G,但对 G-菌却显示较强的抑制作用分析原因是由于其侧链为亲水性受之启发, 合成一系列含有NH2,COOH,SO3H的侧链的半 合成青霉素 4. 为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做 成粉针剂型？ 青霉素G 在酸性条件下不稳定, 易发生重排而失活因此不能口服, 通常将其做成钠盐或钾盐 注射使用 , 但其钠盐或钾盐的水溶性碱性较强, β- 内酰胺环会发生开环生成青霉酸, 失去抗菌 活性。

因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用 青霉素 V:具有耐酸性 , 不易被胃酸破坏 5. 奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理 临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀, 可使阿莫西林增效130 倍, 用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染阿莫西林为半合成的光谱青霉素, 通过抑制细菌细胞壁的 合成而发挥抗菌作用, 但会被细菌所产生的β- 内酰胺酶水解而失活克拉维酸是有效的β- 内酰胺酶抑制剂, 可与多数 β - 内酰胺酶牢固结合, 可使阿莫西林免受β- 内酰胺酶的钝化, 用于 治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染6. 简述天然四环素类抗生素的不稳定性, 并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子 的食物一起使用的原因1) 天然四环素具有易产生耐药性, 化学结构在酸、 碱条件下不稳定等缺点不稳定部位为C-6 位的羟基和C-4 位的二甲胺基 在酸性条件下 ,C-6 上的羟基和C-5α上氢发生消除反应, 生成 无活性橙黄色脱水物 在 pH2-6 条件下 ,C-4 二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化, 生成差向异构体 4 位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。

在碱 性条件下 ,C-6 上的羟基形成氧负离子, 向 C-11 发生分子内亲核进攻, 经电子转移 ,C 环破裂 , 生成无活性的具有内酯结构的异构体2) 分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基, 在近中性条 件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物四环素类抗生素能和钙离子形成黄色的络合物沉 积在骨骼和牙齿上, 小儿服用后会发生牙齿变黄色, 孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨 骼生长抑制因此小儿和孕妇应慎用或禁用 7. 试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理, 并举出两例药物 结构存在多个羟基以及在其9 位上有一个羰基, 因此在酸性条件下不稳定, 易发生分子内的脱 水环合在酸性液中 ,C-6 上的羟基与C-9 的羰基形成半缩酮的羟基, 再与 C-8 上氢消去一分子水, 生成 8,9- 脱水 -6,9- 半缩酮衍生物然后C-12 上的羟基与C-8-C-9 双键加成 , 进行分子内 环合 , 生成 6,9,-9,12-螺旋酮 (2) ①早期对红霉素的结构修饰主要是将红霉素制成各种酯类 和盐类的前体药物目的是增加红霉素的稳定性和水溶性红霉素乳糖醛酸盐、琥乙红霉素② 后期主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。

在红霉素在酸降解反应中, 参与反 应的基团有C-9 酮,C-6 羟基 ,C-12 羟基和 C-8 氢, 因此结构修饰主要在这些部位进行罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素 8. 氨基糖苷类抗生素有哪些共性？为什么氨基糖甙类抗生素易产生耐药性？(1) 共同特点 : ①结构 : 含氨基糖 , 碱性多元醇②抗菌谱: 广谱 , 对 G-菌的作用强于G+ ③作用机制 相似 :抑制核糖体蛋白质的合成④副作用相同, 听觉毒性 , 肾毒性⑤易产生耐药性2) 一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶, 使氨基糖苷类抗生素灭活包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷 乙酰转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶这些酶的作用均使卡那霉素失去活性 9. 为什么红霉素口服后生物利用度极低？ 水溶性小 , 只能口服 , 但在胃酸中不稳定, 易分解迅速失去活性 合成抗菌药 1. 什么是抗菌增效剂？简述各类抗菌增效剂的作用原理, 说明 SMZ 常和 TMP 组成复方制剂使用 的原因 ①抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时, 所产生的治疗作用大于二个药物分别 给药的作用总和 ②磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶, 在和磺 胺药物一起合用时, 对细菌的代谢途径产生双重阻断作用, 从而使磺胺药物的抗菌作用增强数 倍或数十倍 ,同时对细菌的耐药性也减少。

磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必 需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似 , 与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶, 生成无功能的伪二氢叶酸 , 从而抑制细菌的生长繁殖③甲氧苄啶(tmp) 与磺胺甲噁唑 (smz) 合用 , 可使其抗菌作 用增强数倍至数十倍 甚至有杀菌作用 而且可减少耐药菌株的产生还可增强多种抗生素( 如四环素、庆大霉素) 的抗 CH3ONa 菌作用 2. 简述磺胺类药物的构效关系 ①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位, 在邻位或间 位无抑菌作用 ②芳氨基的氮原子上一般没有取代基, 若有取代基则必须在体内易被酶分解或 还原为游离的氨基才有效, 如 RCONH-,R-N=N-,-NO2等基团 , 否则无效 ③磺酰胺基的氮原子上 为单取代 , 大多为吸电子基团取代基, 可使抗菌活性有所加强吸电子基团可以是酰基, 也可以 是芳香杂环 N,N-双取代化合物一般丧失活性④苯环若被其它芳环或芳杂环取代,或在苯环 上引入其它基团, 抑菌活性降低或丧失⑤磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强 度有密切的关系, 当 pKa值在 6.5~7.0 时, 抑菌作用最强。

心律失常1. 抗心律失常药物的作用机理: 抗心律失常药物的作用机理, 主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道, 改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征, 其途径主要有以下四种:(1) 降低自律性 (2) 减少后除极与触发活动(3) 改 变膜反应性而改变传导性(4) 改变有效不应期及动作电位时程减少折返2. 抗心律失常药的分类 通常依 Vaugha Williams法, 将抗心律失常药分为四类: ①I 类为钠通道阻滞剂,I类还可进一步分为 :IA: 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,降低去极化最低速率, 延长动作电位时程; IB: 利多 卡因、妥卡尼、美西律, 降低去极化最大通量, 缩短动作电位时程;IC: 氟尼卡、普罗帕酮、莫 雷西嗪 , 降低去极化最大速率, 对动作电位时程无影响②Ⅱ类为β - 受体阻断剂 : 普萘洛尔 , 抑制交感神经活性③III类为延长动作电位时程药物:碘胺酮、 托西溴苄铵、 索他洛尔 ,抑制钾离 子外流 , 延长心肌动脉电位时程④Ⅳ类为钙拮抗剂: 维拉帕米 , 抑制钙离子缓慢内流3. 降血脂药物分类 A. 降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物:(1)胆汁螯合剂: 考来烯胺(2) 强甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂 :他汀类 , 洛伐他汀。

B.降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物:(1) 苯氧乙酯类药物: 氯贝丁酯 (2) 烟酸及其衍生物:烟酸一种维生素维生素 B5 或者维生素PP 甾体激素药物 1. 如何对雌二醇结构改造而获得口服或长效雌激素？ ①17 位乙炔化之后得到炔雌醇②进一步将3-位酚羟基改造成为环戊醚, 得炔雌醚③尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚④目的是便于口服、能够长效、作用专一、副作用少 2. 同化激素的临床用途及主要副作用是什么？ (1) 睾丸酮类及甲睾酮类, 氢睾酮及氢甲睾酮类,19- 去甲睾酮类 ,雄甾杂环、 扩环类及其他 (2) 雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的结构专一性很强, 对 Testosterone的结 构稍加变动 ,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加, 如 19 去甲基 , A 环取代 , A环姘环等修饰, 未能得到无雄性活性的药物 3. 半合成孕激素有几种结构类型？各自的先导化合物分别是什么？试述其结构改造方法1) 孕酮类孕激素 : 17- 黄体酮 , 经乙酰化后口服活性增加黄体酮 ;17- 乙酰氧基黄体酮的 6 - 甲基衍生物 , 即醋酸甲羟孕酮; △6-6- 甲基衍生物 , 即醋酸甲地孕酮; 及△6-6- 氯衍生物 , 即醋酸氯地孕酮 (2)19- 去甲睾酮类孕激素: 炔孕酮 ,17位引入乙炔基Testosterone;炔诺酮 , 除 去 19 位甲基 Ethisterone,左炔诺孕酮 , 引入 C-18 甲基炔诺酮。

4. 天然肾上腺皮质激素的结构特点 ①孕甾烷基本母核和含有△4-3, 20- 二酮、21- 羟基功能基 ,11- 位含有羟基或氧②17 位含有羟 基时为可的松类化合物③无羟基时为皮质酮类化合物 降血糖药物的分类 1. 胰岛素类似物 : 胰岛素 2. 胰岛素分泌促进剂:(1) 磺酰脲类降糖药: 甲苯磺丁脲 , 氯磺丙脲 , 格列苯脲 , 格列吡嗪 , 格列美脲 (2) 非磺酰脲类降糖药: 瑞格列奈 3. 胰岛素增敏剂 :(1) 双胍类 降糖药 : 二甲双胍 (2) 噻唑烷二酮类降糖药:马来酸罗格列酮 4. α- 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波 糖 1. 胰岛素分泌促进剂按化学结构主要分为哪几类？请分别举例说明①磺酰脲类降糖药: 第一 代: 甲苯磺丁脲 , 氯磺丙脲 ; 第二代 : 格列本脲 : 格列吡嗪 ; 第三代 : 格列美脲②非磺酰脲类降糖药: 瑞格列奈 骨质疏松治疗药物抑制骨吸收 : 降钙素 , 雌激素 , 二磷酸盐类 , 阿普黄铜刺激骨形成的药物: 氟制剂 , 甲状旁腺激 素 1. 激素及相关药物 : 降钙素 , 依普黄酮 2. 双膦酸类药物 : 阿仑膦酸钠抗病毒药物 按作用机制分类, 抗非逆转录病毒药物主要分为几类？各举一例药物。