第三节受体.ppt

第三节 受 体,3.1受体 1878 Langley 阿托品与匹罗卡品(毛果芸香碱)对猫的唾液腺 相互拮抗 1908 Ehrlich将细胞内与药物形成化合物的物质称为接受物质(Receptive substance),能接受药物的刺激，并传递刺激. 受体receptor:存在于细胞膜上或细胞内能与特定物质结合并传递信息引起生物效应的细胞成分（蛋白组分）能识别底物和引发生物学效应是两大特征配体（ligand):能与受体结合的物质，包括神经递质、激素、自体活性物质和各种药物 Hot ligand： Binding affinity is usually determined through the use of a radiolabeled ligand called a “hot ligand.“ Cold ligand：Homologous competitive binding experiments involve binding-site competition between a hot ligand and a cold ligand (untagged ligand),3.2 受体的类型 细胞膜受体：位于靶细胞膜上，如胆碱受体、胰岛素受体胰高血糖素、生长激素、催产素、抗利尿激素、生长激素释放素、促甲状腺素释放素等多肽类激素及肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类的受体及乙酰胆碱的受体都是膜受体等 . 胞浆受体：如未活化的糖皮质激素受体与Hsp90或Hsp70等蛋白结合，存在于胞浆内（可与配体结合，Hsp解离，活化的GR受体二聚，并进入细胞核，固亦是核受体） 胞核受体：位于靶细胞核内，如甲状腺素、雌激素受体、雄激素受体等。

3.2.1膜受体,离子通道受体：（ion channel）离子通道是胞膜上一些亲水性蛋白质微孔道，它能让特定的离子如钙离子和钾离子通过，形成电压梯度，控制这些离子进出细胞具有受体的特性：能选择性结合离子并介导反应 离子通道的开放和关闭，称为门控(gating). G蛋白偶联受体 单次跨膜螺旋受体,(1)电压门控性(voltage-gated) 因膜电位变化开启和关闭，主要有K+、Na+、Ca2+ 、Cl-通道4种类型，各型又分若干亚型. (2)配体门控性(ligand-gated 由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启，以递质受体命名，如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等. 非选择性阳离子通道(non-selective cation channels)系由配体作用于相应受体而开放，同时允许Na+ 、 Ca2+ 或K+通过，属于该类. (3)其它类型:机械门控性(mechanogated;钙激活钾离子通道等,,离子通道种类,钙离子对于心肌细胞的兴奋和收缩有重要作用 钙离子通道阻滞剂 1960年世界上第一个钙离子通道阻滞剂-维拉帕米问世 阻止钙离子进入血管平滑肌细胞，解除血管平滑肌的持续紧张状态，松驰血管，达到降低血压的目的,钾离子通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的重要信号传导过程中具有重要作用，其家族成员在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩、细胞容积等方面发挥重要作用. 已经发现的钾通道病有常染色体显性良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)、1-型发作性共济失调(episodic ataxia type 1)、阵发性舞蹈手足徐动症伴发作性共济失调(paroxysmal choreoathetosis with episodic ataxia)、癫痫等.(任何一个简单的运动必须有主动肌、对抗肌、协同肌和固定肌四组肌肉的参与才能完成，并有赖于神经系统的协调和平衡。

共济失调是指肌力正常的情况下运动的协调障碍),钾通道病,正常人的心电图,,,P 心房去极化 QRS 心室去极化 ST, T 心室复极化,长QT综合症:一组有遗传倾向、以心室复极延长（QT间期延长）为特征、易发生尖端扭转性室性心动过速（TdP）、心室颤动和心源性猝死的综合症 发病率万分之二(罕见病），我国LQTS基因缺陷约20万人,QT间期延长有先天性和获得性两种，获得性QT延长的原因：药物；左室肥厚；扩张型心肌病；慢性心力衰竭；心动过缓；低钾；脑卒中；全身代谢性疾病如甲减 常用的有40多种非心脏科用药可引起QT间期延长：抗心率失常药物奎尼丁、普鲁卡因胺，氟卡尼，普罗帕酮，索他洛尔，胺碘酮；抗抑郁药氟西汀，帕罗西汀，舍曲林；抗组胺药特非那定（撤市）、阿斯咪唑（撤市）；抗感染药物大环内酯红霉素、克拉霉素、氟喹诺酮、咪唑类抗真菌药物酮康唑、伊曲康唑、氟康唑；抗精神病药物氟哌啶醇、硫利达嗪、美索达嗪、齐拉西酮、氯丙嗪；抗肿瘤药物三氧化二砷；胃肠道用药西沙必利（撤市）等，抗组胺药苯海拉明，格帕沙星就因为心脏毒性被撤市2019/10/13,10,,hERG钾离子通道抑制,,撤市,钠离子通道在大多数兴奋细胞动作电位的起始阶段起重要作用. 已经发现的钠通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、部分低钾型周期性麻痹、先天性副肌强直、各型钾加重的肌强直、先天性肌无力、3-型长QT综合症、1-型假性醛固酮减少症、Liddle综合征、全面性癫痫热性发作叠加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus)等,钠通道病,氯通道病,氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜，在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用. 已经发现的氯通道病有先天性肌强直(Thomsen型)、隐性遗传全身性肌强直(Becker型)、囊性纤维化病、遗传性肾结石病、3-型Bartter综合征(巴特综合征即Bartter综合征以低血钾性碱中毒,血肾素、醛固酮增高但血压正常,肾小球旁器增生和肥大为特征。

早期表现为多尿、烦渴、便秘、厌食和呕吐)等.,钙通道病,钙离子通道广泛存在于机体的不同类型组织细胞中，参与神经、肌肉、分泌、生殖等系统的生理过程. 已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫痪、2-型发作性共济失调、6-型脊髓小脑共济失调、中央脊髓性肌病(central core disease of muscle)、恶性高热、Lambert-Eaton肌无力综合征、癫痫等,G蛋白偶联受体 （G protein-coupled receptors/serpentine receptor)/seven transmembrane domain receptors) GPCR是人体内最大的受体蛋白家族，其成员数量已超过2000 仅存在于真核生物中，包括酵母、植物、领鞭毛虫、动物 与许多疾病密切相关，近一半的药物以此为靶标GRCR结构：一条肽链的糖蛋白，其N端在细胞外侧，C端胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构和三个细胞外环与三个细胞内环这类受体的特点是其胞浆面第三个环能与鸟苷酸结合蛋白（guanylate binding Protein，简称G蛋白）相偶联，从而影响腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）或磷脂酶C等的活性，使细胞内产生第二信使。

GPCRs的序列相似性较低,GPCR根据序列和功能相似性可以分为六类,Class A (or 1) 视紫质类似受体(Rhodopsin-like) 最大一类，又可分为19亚类 Class B (or 2) 分泌素受体(Secretin receptor family) Class C (or 3) 代谢型谷氨酸受体(Metabotropic glutamate/pheromone) Class D (or 4) 真菌交配外激素受体(Fungal mating pheromone receptors) Class E (or 5) 环腺苷酸受体(Cyclic AMP receptors) Class F (or 6) 卷曲平滑受体(Frizzled/Smoothened),GPCRs介导众多细胞信号传导事件，受各种因素诱导，如激素、神经递质、光、气味、味道，等等它们之所以被称为GPCRs，是因为它们和细胞的G蛋白发生相互作用 G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，因此也就成了众多药物和毒素攻击的靶位点G蛋白是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由三亚基组成它们是α亚基（45kD）β亚基（35kD）和γ亚基（7kD）。

G蛋白有两种构象，一种以αβγ三聚体存在并与GDP结合，为非活化型；另一种构象是α亚基与GTP结合并导致βγ二聚体的脱落，此型为活化型常见的有激动型G蛋白（stimulatory G protein，Gs）、抑制型G蛋白（inhibitory G protein，Gi）和磷脂酶C型G蛋白（PI－Protein，Gp） 不同的G蛋白能特异地将受体和与之适应的效应酶偶联起来各种G蛋白的α亚基均有一个霍乱毒素或百日咳毒素进行ADP核糖基化的修饰部位这两种细菌毒素能改变G蛋白的功能 霍乱毒素能与G蛋白处在关键位置的核苷结合，激活腺苷酸环化酶AC，使G蛋白处于持续活化状态，破坏肠细胞液体平衡的正常调控感染者因身体丧失水，钠和氯化物而脱水 ；百日咳毒素则能激活Gi而抑制ACG蛋白位于细胞膜内表面当受体同激素或神经递质结合后，信息传递过程起始如结合肾上腺素后，受体首先改变形状，与细胞内非活性状态的G蛋白结合 这种结合使G蛋白放弃GDP，接受GTP GTP使一个小的环状结构（图中红色表示）变形，G蛋白分解成两部分——其中携带GTP的α亚基沿膜移动直至遇到腺苷酸环化酶，小的环状结构 与腺苷酸环化酶结合并将其激活。

活化后的腺苷酸环化酶产生大量cAMP(环腺苷酸)分散到细胞内——传达信息最终，GTP水解成GDP，G蛋白重新组装，恢复非活性状态这种信号传递途径的最大优点是使信号加强与信号传递链中的酶（如腺苷酸环化酶）结合后，细胞外微弱的信号在胞内被转换成强信号在前面的例子中，仅一个肾上腺素分子就可以激生大量的cAMP. 该类受体的信息传递可归纳为：激素→受体→G蛋白→酶→第二信使→蛋白激酶→酶或功能蛋白→生物学效应此类受体分布极广，主要参与细胞物质代谢的调节和基因转录的调控常见的作为药物靶标的G蛋白偶联受体 肾上腺素受体 血管紧张素Ⅱ受体 阿片受体 多巴胺受体 趋化因子受体CCR4/CCR5 M型乙酰胆碱受体 5-羟色胺受体 (5HT3除外,属配体门控离子通道 ) 大麻受体CB1 ……,单个跨膜螺旋受体：主要有酪氨激酶受体型和非酪氨酸蛋白激酶受体型前者为催化受体（catalytic receptor）（如胰岛素受体和表皮生长因子受体等），它们与配体结合后即有酪氨酸蛋白激酶活性，既可导致受体自身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化；后者（如生长激素受体、干扰素受体）与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性。

这类受体全部为糖蛋白且只有一个跨膜螺旋结构 酶联受体:这种受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体(catalytic receptor)蛋白酪氨酸激酶,受体型：受体酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinases，RPTKs）的胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点 配体（如EGF）在胞外与受体结合并引起构象变化，导致受体二聚化（dimerization）形成同源或异源二聚体，在二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基，激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性这类受体主要有EGFR, PDGFR, FGFR, VEGFR等非受体型：以src基因产物为代表。