流行病学课件：第09章 临床疗效与预后的研究.ppt

第九章第九章 临床疗效与预后的研究临床疗效与预后的研究主要内容框架主要内容框架第一节第一节 概述概述第二节第二节 临床疗效研究临床疗效研究l一、临床疗效研究的常用设计方法一、临床疗效研究的常用设计方法l二、二、 临床疗效研究的设计要点临床疗效研究的设计要点l三、三、 临床疗效评价指标临床疗效评价指标l四、四、 临床疗效研究中常见的问题及其处理临床疗效研究中常见的问题及其处理l五、五、 如何评价一个临床疗效研究如何评价一个临床疗效研究第三节第三节 疾病预后研究疾病预后研究l一、疾病预后研究的常用设计方法一、疾病预后研究的常用设计方法l二、疾病预后研究的设计要点二、疾病预后研究的设计要点l三、疾病预后评价指标三、疾病预后评价指标l四、疾病预后因素研究四、疾病预后因素研究l五、如何评价一个疾病预后研究五、如何评价一个疾病预后研究第一节 概述Ø临床疗效研究是指对某一医学干预措施作用于人体的安全性和有效性进行研究，其关注的是某一医学干预措施的临床疗效Ø疾病预后研究是指对疾病发生后各种结局发生概率及其影响因素进行研究，其关注的是疾病发生后的进展过程和结果第一节 概述Ø任何新的医学干预措施在引入临床实践之前，任何新的医学干预措施在引入临床实践之前，必须通过严格的临床疗效研究，证明其安全、必须通过严格的临床疗效研究，证明其安全、有效，才能广泛应用于临床。

否则会给人类有效，才能广泛应用于临床否则会给人类造成灾难和痛苦造成灾难和痛苦•如如：：19381938年，年，为了儿童服用方便，美国的一为了儿童服用方便，美国的一家公司在使用了多年且疗效很好的磺胺药片家公司在使用了多年且疗效很好的磺胺药片中加入有机溶酶，将剂型从片剂改为口服滴中加入有机溶酶，将剂型从片剂改为口服滴剂改剂型后没有做过人体试验就直接用于剂改剂型后没有做过人体试验就直接用于临床，结果发生了临床，结果发生了100100多个孩子中毒死亡的多个孩子中毒死亡的严重事件严重事件第一节 概述•ADVANCE研究研究简介简介•迄今为止规模最大的糖尿病治疗研究迄今为止规模最大的糖尿病治疗研究————ADVANCE(Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)研究该研究经过平均研究该研究经过平均5 5年的观察，证实以年的观察，证实以格列齐特缓释片为基础的强化降糖方案，实现了安全格列齐特缓释片为基础的强化降糖方案，实现了安全降糖达标，显著减少了主要大血管和微血管事件发生降糖达标，显著减少了主要大血管和微血管事件发生的危险度达的危险度达10%10%。

这次大规模多中心的临床随机对照试这次大规模多中心的临床随机对照试验的结果为该糖尿病患者的疗效和预后问题提供了答验的结果为该糖尿病患者的疗效和预后问题提供了答案第二节 临床疗效的研究Ø临床疗效研究临床疗效研究是指在人体上进行的，用来评是指在人体上进行的，用来评价医学干预措施是否安全有效的医学研究价医学干预措施是否安全有效的医学研究Ø研究对象研究对象：患者：患者Ø研究内容研究内容：：各种医学干预措施如药物、外科各种医学干预措施如药物、外科手术、康复措施的疗效手术、康复措施的疗效Ø评价效应评价效应：：近期或远期疗效近期或远期疗效、、毒副作用毒副作用、广、广义上还包括卫生经济学评价义上还包括卫生经济学评价一、临床疗效研究的常用设计方法•（一）随机对照试验 (randomized controlled trial, RCT) RCT是指将合格的研究对象按照随机是指将合格的研究对象按照随机化的方法分为试验组化的方法分为试验组(或称干预组或称干预组)和对照组，和对照组，两组分别接受不同的处理措施，在一致的条两组分别接受不同的处理措施，在一致的条件和环境中同步观察试验效应，并用客观的件和环境中同步观察试验效应，并用客观的标准对试验结果进行科学的衡量和评价，比标准对试验结果进行科学的衡量和评价，比较两组疗效的差异较两组疗效的差异。

（一）随机对照试验合格的研究对象实验组对照组随机化分组试验措施对照措施有效无效有效无效图9-1 随机对照试验示意图（一）随机对照试验• ADVANCEADVANCE研究是多中心的研究是多中心的RCTRCT，其研究对，其研究对象来自于象来自于5 5大洲的大洲的2020个国家个国家215215个研究中心个研究中心，，其中中国有其中中国有4949个研究中心参与该研究研究个研究中心参与该研究研究者将患者随机分配到两组，一组采用强化降者将患者随机分配到两组，一组采用强化降糖治疗方案，另一组采用标准化治疗方案糖治疗方案，另一组采用标准化治疗方案ADVANCEADVANCE的研究对象的招募、随机分组和随的研究对象的招募、随机分组和随访过程见访过程见书本书本图图9-29-2（一）随机对照试验RCT科学性强，研究结果可靠，重复性好，是临床疗效研究的最佳设计方案1)设立平行对照组：对效果差别的评价科学有力；(2)随机化分组：增加了可比性，减少了混杂偏倚；(3)有严格的诊断、纳入和排除标准；(4)盲法的使用，最大限度地减少测量偏倚，提高了结果的真实性优点优点(1)由于试验对象的高度选择性，结果的外推受到限制；(2)研究设计严格，病人入选标准严格，所以实施起来有一定难度；(3)可能出现伦理学问题。

由于实验组、对照组的处理不对等，可能损害患者的利益局限性局限性（二）非随机对照试验（二）非随机对照试验(non-randomized controlled trial , NRCCT)•又称又称类实验类实验（（quasi-experiment），试验组），试验组和对照组同时分别接受不同的治疗，并同时和对照组同时分别接受不同的治疗，并同时接受随访观察，但研究对象的分组接受随访观察，但研究对象的分组不是按随不是按随机机的方法进行的的方法进行的，例如按照病人或其家属意，例如按照病人或其家属意愿或不同地点分组，进行的研究愿或不同地点分组，进行的研究（二）非随机对照试验Ø优点：：非随机对照试验方法简便易行，易于被病非随机对照试验方法简便易行，易于被病人和医生接受，病人的依从性较高人和医生接受，病人的依从性较高；；有些涉及伦有些涉及伦理学问题不能贯彻随机分组原则的情况下理学问题不能贯彻随机分组原则的情况下, 非随机非随机对照试验还是一种唯一可行的研究方法对照试验还是一种唯一可行的研究方法Ø缺点：：两组基本临床特点和主要预后因素的分布两组基本临床特点和主要预后因素的分布可能不均衡，缺乏严格的可比性，使两组间的结可能不均衡，缺乏严格的可比性，使两组间的结果易产生偏倚。

故非随机对照试验主要应用于一果易产生偏倚故非随机对照试验主要应用于一些不宜应用些不宜应用RCT或不能做到随机分组的一些临床或不能做到随机分组的一些临床措施的疗效研究使用该方法的结果判断偏倚较措施的疗效研究使用该方法的结果判断偏倚较大，下结论时应该慎重大，下结论时应该慎重（三）交叉试验设计Ø交叉试验是指将合格的研究对象随机分为试验组和对是指将合格的研究对象随机分为试验组和对照组，经过一段时间（即洗脱期）或一个治疗效应期照组，经过一段时间（即洗脱期）或一个治疗效应期后，再行交叉安排，将试验组和对照组接受的处理措后，再行交叉安排，将试验组和对照组接受的处理措施互换，以评价处理措施的效果施互换，以评价处理措施的效果Ø交叉试验设计实际分为二个阶段，见图交叉试验设计实际分为二个阶段，见图9-3, 9-3, 图图9-49-4（三）交叉试验设计•第一阶段第一阶段合格的研究对象A组B组随机化分组试验措施对照措施有效无效有效无效图9-3 交叉设计试验示意图（1）（三）交叉试验设计•第二阶段第二阶段图9-4 交叉设计试验示意图（2）A组B组对照措施施试验措无效有效无效有效（三）交叉试验设计优点•兼有RCT和自身前后对照的优点•每个研究对象均先后接受了两种不同的处理措施，既节约了样本量，又减少了医德的问题局限性•不适用于各种急性重症病和经过第一阶段治疗后不可能恢复到第一阶段治疗前状态的疾病，以及不能停止治疗(不允许有洗脱期)让病情恢复到第一阶段前的疾病•在两次处理之间，必须有足够的洗脱期，其作用一是考虑处理因素延滞效用的消除。

（四）历史对照试验Ø历史对照试验（历史对照试验（historical controlled trial））是将当前的病例全部安排到试验组接受新的治疗方法，而以过去接受传统治疗方法的病人作为对照组，比较两组病人的疗效Ø不足不足：：①①无法盲法收集结局信息，疗效观察也无无法盲法收集结局信息，疗效观察也无法排除医生与病人主观因素的影响；法排除医生与病人主观因素的影响；②②研究人员研究人员在安排病人接受新的治疗方法时可能有意或无意在安排病人接受新的治疗方法时可能有意或无意地对病人有所选择地对病人有所选择③③历史对照组记录的资料不如历史对照组记录的资料不如专门的临床试验数据记录严格专门的临床试验数据记录严格④④试验组与对照组试验组与对照组病人的辅助治疗方法可能不一致；病人的辅助治疗方法可能不一致；⑤⑤临床疗效的临床疗效的判断标准可能不同判断标准可能不同（五）序贯试验•（五）序贯试验（sequential trial）Ø可不预先确定样本含量，每次选入一对研究可不预先确定样本含量，每次选入一对研究对象，分别给予处理因素和安慰剂，每一对对象，分别给予处理因素和安慰剂，每一对研究对象试验完成后即进行结果的统计分析，研究对象试验完成后即进行结果的统计分析，一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时，即可停止试验。

时，即可停止试验Ø序贯试验特别适用于序贯试验特别适用于急性疾病且易显效急性疾病且易显效的治的治疗方法的疗效研究疗方法的疗效研究（五）序贯试验①各中心根据同一试验方案培训参加该试验的研究者②各中心试验同时开始、同时结束③各中心内全面实行随机化方法给药④不同中心以相同方法管理药品，包括分发和储藏⑤建立标准化评价方法, 实验室和评价方法有质量控制要求要求要求要求⑥数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序 （六）多中心临床试验•多中心临床试验多中心临床试验是由多位研究者按同一试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，目的是尽快收集数据，统一分析后作出试验目的是尽快收集数据，统一分析后作出试验报告二、临床研究设计要点（一）明确研究目的 Ø临床疗效研究的目的要临床疗效研究的目的要清楚清楚、、完整且具体完整且具体Ø临床疗效研究的设计应考虑其临床疗效研究的设计应考虑其科学性科学性，并兼，并兼顾其执行的顾其执行的可行性可行性Ø要要避免避免设计一个设计一个太过复杂太过复杂的试验，不要寄望的试验，不要寄望在一个临床试验中，达到多个不同的目的。

在一个临床试验中，达到多个不同的目的（二）研究对象的选择Ø明确的明确的诊断标准诊断标准Ø入选标准入选标准和和排除标准排除标准Ø根据医学伦理学的原则，研究项目必须事先根据医学伦理学的原则，研究项目必须事先获得有关伦理委员会的批准，对参加临床试获得有关伦理委员会的批准，对参加临床试验的对象，都要获得其知情同意书验的对象，都要获得其知情同意书（三）对照组的设立 Ø设立对照的设立对照的意义意义在于真实考核临床试验中干在于真实考核临床试验中干预措施（药物、手术方法等）的效应，减少预措施（药物、手术方法等）的效应，减少或防止偏倚和机遇产生的误差对试验结果的或防止偏倚和机遇产生的误差对试验结果的影响Ø试验组与对照组必须具有试验组与对照组必须具有可比性可比性Ø对于自然史比较清楚、如不治疗结局较为一对于自然史比较清楚、如不治疗结局较为一致的疾病，有时也可不另设对照组致的疾病，有时也可不另设对照组（四）选择合适的研究设计方案•依据临床疗效的具体情况，可选择不同形依据临床疗效的具体情况，可选择不同形式的设计方案，如随机对照试验、非随机式的设计方案，如随机对照试验、非随机对照试验、交叉设计等对照试验、交叉设计等。

•在临床疗效研究中，较常使用的设计方法在临床疗效研究中，较常使用的设计方法是随机对照试验和交叉设计如：是随机对照试验和交叉设计如：ADVANCE研究是多中心的研究是多中心的RCT设计（五）样本量的估算Ø不同的研究设计所需的样本量不一样，研究不同的研究设计所需的样本量不一样，研究的疗效考核指标不的疗效考核指标不同同所需的样本量也不所需的样本量也不同同Ø样本量的大小取决于三个因素样本量的大小取决于三个因素：：u一是干预措施一是干预措施预期作用预期作用大小u二二是研究所期望达到的是研究所期望达到的精确度、灵敏度及精确度、灵敏度及Ⅰ、、Ⅱ类统计错误类统计错误的概率u三是研究的三是研究的分组数分组数，分组越多，研究所需，分组越多，研究所需的样本量越大的样本量越大（六）疗效考核指标的确定•在选择疗效指标时，应考虑以下几点：在选择疗效指标时，应考虑以下几点：（七）疗效观察的终点 Ø疗效观察的终点，即研究对象疗效观察的终点，即研究对象出现预期效应出现预期效应的时点的时点 如如:ADCANCE研究主要终点是观察合并主要大研究主要终点是观察合并主要大血管事件（死于心血管疾病，非致死性心肌血管事件（死于心血管疾病，非致死性心肌梗死，或致命中风）和微血管事件（新的或梗死，或致命中风）和微血管事件（新的或恶化的肾病或视网膜病变）结果，进行联合恶化的肾病或视网膜病变）结果，进行联合和单独评估。

和单独评估（八）统计分析方法 •统计分析方法的选用应该在研究的统计分析方法的选用应该在研究的设计阶段设计阶段确定确定，不要等研究结果出来以后根据结果的，不要等研究结果出来以后根据结果的情况再去套用统计分析方法，这样很容易影情况再去套用统计分析方法，这样很容易影响疗效的结果分析，也容易得出一些错误的响疗效的结果分析，也容易得出一些错误的结论三、疗效评价指标•根据指标在疗效评价中的作用大小将疗效根据指标在疗效评价中的作用大小将疗效指标分为指标分为主要结局指标主要结局指标和和次要结局指标次要结局指标•主要结局指标主要结局指标一般是指那些对病人影响最一般是指那些对病人影响最大、最直接，病人最关心、最希望避免的大、最直接，病人最关心、最希望避免的临床事件，例如死亡、急性心肌梗死临床事件，例如死亡、急性心肌梗死等如：如：ADCANCE研究的主要结局指标是一研究的主要结局指标是一系列大血管事件和一系列微血管事件的发系列大血管事件和一系列微血管事件的发生率（一）疗效评价指标•次要结局指标次要结局指标是指在主要结局指标不可行是指在主要结局指标不可行(如时间、如时间、财力等财力等)的情况下对其进行替代的间接指标，主要的情况下对其进行替代的间接指标，主要是指单纯的生物学指标，包括实验室理化检测和是指单纯的生物学指标，包括实验室理化检测和体征发现如血脂、血糖、血压的升高等。

体征发现如血脂、血糖、血压的升高等•但次要结局指标的应用但次要结局指标的应用应应符合以下两个条件：符合以下两个条件：•①①该指标必须与真正的临床结局有因果关系；该指标必须与真正的临床结局有因果关系；•②②它可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的它可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应（二）主要疗效评价指标的计算和应用•（（1 1））有效率（effective rate）是指治疗是指治疗有效人数占接受治疗总人数的比例常用于有效人数占接受治疗总人数的比例常用于病程较短不易引起死亡的疾病病程较短不易引起死亡的疾病•（（2 2））治愈率 （cure rate）是指治愈人数是指治愈人数占接受治疗总人数的比例常用于病程较短占接受治疗总人数的比例常用于病程较短不易引起死亡的疾病不易引起死亡的疾病（二）主要疗效评价指标的计算和应用•（（3 3））病死率 （fatality rate）是指在某是指在某病患者中死于该病的患者所占的比例常用病患者中死于该病的患者所占的比例常用于病程短易引起死亡的疾病于病程短易引起死亡的疾病•（（4 4））生存率 （survival rate）是接受某是接受某种治疗措施的病人经种治疗措施的病人经n n年的随访，到随访结年的随访，到随访结束时仍存活的病例数占总观察例数的百分比。

束时仍存活的病例数占总观察例数的百分比•（5）相对危险降低 ( (relative risk reduction，RRR) 是指采取治疗措施后减少的不利事件是指采取治疗措施后减少的不利事件( (如并发症、病死率等如并发症、病死率等) )发发生率占对照组不利事件发生率的百分比表示试验组在采取治疗措施生率占对照组不利事件发生率的百分比表示试验组在采取治疗措施后，发生不利临床事件的相对危险下降的程度后，发生不利临床事件的相对危险下降的程度•相对危险降低 (RRR)=(C-E)/C×100%　　ØRRRRRR是一个相对值，有时难以区分两种不同疾病的治疗是一个相对值，有时难以区分两种不同疾病的治疗措施的实际治疗效果措施的实际治疗效果如如实验组残疾实验组残疾发发 生率生率对照组残疾对照组残疾发生率发生率RRRRRRA A药治甲病药治甲病39%39%50%50%22%22%B B药治乙病药治乙病0.00039%0.00039%0.00050%0.00050%22%22%（二）主要疗效评价指标的计算和应用•（6）绝对危险降低 (absolute risk reduction，ARR)也叫危险差也叫危险差(risk (risk difference)difference)，是指对照组与治疗组不利事，是指对照组与治疗组不利事件发生概率的绝对差值。

此值越大，临床疗件发生概率的绝对差值此值越大，临床疗效越好 ARR=C-E（二）主要疗效评价指标的计算和应用（7）需要治疗的人数(number needed to treat, NNT)即为了挽救一个患者免于发生即为了挽救一个患者免于发生严重的不良结局事件，需要治疗的患者数严重的不良结局事件，需要治疗的患者数ØNNTNNT能充分显示不同防治措施的效果的大小能充分显示不同防治措施的效果的大小和临床和临床意义意义，，NNTNNT数量越小，试验措施的实数量越小，试验措施的实际意义越大际意义越大二）主要疗效评价指标的计算和应用（8）病人报告的结局指标（Patient Reported Outcomes, PRO） 是一组由病人对治疗效果评价的软是一组由病人对治疗效果评价的软指标它包括患者描述的功能状况、症状和与健康相指标它包括患者描述的功能状况、症状和与健康相关生存质量关生存质量ØPROPRO以以心理学理论和方法心理学理论和方法为基础，以可靠、正确以及能为基础，以可靠、正确以及能得到认同的经验为支撑，是评估临床结局变化的科学得到认同的经验为支撑，是评估临床结局变化的科学手段，可以用于评估患者的主观感受、自觉症状以及手段，可以用于评估患者的主观感受、自觉症状以及与治疗措施的选择密切相关的患者满意度。

与治疗措施的选择密切相关的患者满意度Ø对对PROPRO的评价是通过一系列的的评价是通过一系列的量表量表来实现的，主要包括来实现的，主要包括生存质量生存质量和和健康状况健康状况两方面的内容两方面的内容二）主要疗效评价指标的计算和应用（一）不依从和失访Ø依从性依从性是指纳入观察的患者按照要求进行服药、膳食是指纳入观察的患者按照要求进行服药、膳食管理、活动等行为的依从程度管理、活动等行为的依从程度Ø但实际上，由于许多主客观原因，造成研究对象的但实际上，由于许多主客观原因，造成研究对象的不不依从依从，如：，如：欲比较欲比较A A和和B B治疗方案的疗效，资料可能出治疗方案的疗效，资料可能出现下列四种情况，见表现下列四种情况，见表9-29-2四、临床疗效研究中常见的问题及其处理分组结果分组结果实际情况实际情况依从情况依从情况①①A 治疗治疗未完成未完成A治疗或治疗或改为改为B治疗治疗不依从不依从②②A 治疗治疗完成完成A治疗治疗依从依从③③B 治疗治疗完成完成B治疗治疗依从依从④④B 治疗治疗未完成未完成B治疗或治疗或改为改为A治疗治疗不依从不依从表9-2 两种治疗的依从情况四、临床疗效研究中常见的问题及其处理•（1）意向治疗分析(intention-to treat analysis)　　比较比较①①+②+②与与③③+④+④。

Ø这种分析方法不考虑患者在临床试验过程中治疗内容这种分析方法不考虑患者在临床试验过程中治疗内容的改变，所有的结果事件都归因于原先规定的治疗方的改变，所有的结果事件都归因于原先规定的治疗方案Ø优点优点：：所回答的问题更符合临床实际所回答的问题更符合临床实际Ø缺点缺点：：如果有许多病人实际上并没有接受或完成随机如果有许多病人实际上并没有接受或完成随机化分组所指定的治疗，则治疗组和对照组之间的差别化分组所指定的治疗，则治疗组和对照组之间的差别将趋于缩小，增加治疗效果假阴性的机会将趋于缩小，增加治疗效果假阴性的机会四、临床疗效研究中常见的问题及其处理（2）效力分析(efficacy　analysis)　•比较比较②②与与③③，不考虑，不考虑①①和和④④Ø这种分析方法所回答的问题是，开始这样一种治疗方这种分析方法所回答的问题是，开始这样一种治疗方案有多大的案有多大的相对效益相对效益Ø它所回答的问题是，所评价的新的治疗措施本身是否它所回答的问题是，所评价的新的治疗措施本身是否优于被比较的对照组的治疗措施优于被比较的对照组的治疗措施Ø 临床试验中不依从现象的产生往往与不依从者的预后临床试验中不依从现象的产生往往与不依从者的预后较差有关。

较差有关四、临床疗效研究中常见的问题及其处理（3）实际治疗分析(treatment received analysis)　　比较比较②②+④+④中改为中改为A A治疗者与治疗者与③③+①+①中改为中改为B B治疗者的结治疗者的结果这种比较方法改变了研究开始时随机化果这种比较方法改变了研究开始时随机化分组所提供的两组的可比性分组所提供的两组的可比性四、临床疗效研究中常见的问题及其处理•（二）沾染和干扰Ø沾染沾染（（contamination）是指）是指对照组对照组的实验的实验对象接受实验组的处理措施，提高了对照组对象接受实验组的处理措施，提高了对照组的有效率，其结果是造成了实验组和对照组的有效率，其结果是造成了实验组和对照组之间差异之间差异缩小缩小的假象Ø干扰干扰（（intervention）是指）是指实验组实验组从实验外从实验外接受了对实验因素有效的药物或措施，提高接受了对实验因素有效的药物或措施，提高了实验组的有效率，其结果是了实验组的有效率，其结果是扩大扩大了实验组了实验组和对照组之间的差异和对照组之间的差异四、临床疗效研究中常见的问题及其处理（三）向均数回归Ø一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象称为向均数回归（称为向均数回归（regression to the mean）。

例如）例如血压水平处于特别高的病人中有血压水平处于特别高的病人中有5%的人即使不治的人即使不治疗，过一段时间再测量血压时，也可能会降低一疗，过一段时间再测量血压时，也可能会降低一些•对照组的设立可以有效的避免此类偏倚的发生对照组的设立可以有效的避免此类偏倚的发生四）霍桑效应 Ø霍桑效应霍桑效应(Hawthorne effect)是指某些患者因是指某些患者因受到受到关注关注而产生的正负两方面的影响而产生的正负两方面的影响四、临床疗效研究中常见的问题及其处理•（五）安慰剂效应 Ø安慰剂安慰剂是指与所评价的药物在外形、颜色和气味等方是指与所评价的药物在外形、颜色和气味等方面相同但不含己知有效成分的制剂有研究表明，在面相同但不含己知有效成分的制剂有研究表明，在患者信任的情况下给予安慰剂，可以使患者信任的情况下给予安慰剂，可以使30%30%的患者某些的患者某些严重不适的症状得到减轻严重不适的症状得到减轻Ø疗效评价中疗效评价中盲法盲法的使用可减少霍桑效应和安慰剂效应的使用可减少霍桑效应和安慰剂效应所产生的偏倚所产生的偏倚四、临床疗效研究中常见的问题及其处理五、如何评价一个临床疗效研究第三节 疾病预后研究•疾病预后研究是关于疾病各种结局发生概率、生疾病预后研究是关于疾病各种结局发生概率、生存质量的改变及其影响因素的研究，即通过研究存质量的改变及其影响因素的研究，即通过研究可以得到以下可以得到以下4 4个方面的答案：个方面的答案：ü①①定性的答案，会发生哪些结局？定性的答案，会发生哪些结局？ü②②定量的答案，发生这些结局的可能性有多大？定量的答案，发生这些结局的可能性有多大？ü③③定时的答案，这些结局会在什么时候发生？定时的答案，这些结局会在什么时候发生？ü④④定因的答案，哪些因素会影响这些结局的发生定因的答案，哪些因素会影响这些结局的发生？？ 一、疾病预后研究的常用设计方法Ø根据研究根据研究目的目的和和可行性可行性原则选用合适的临床流行原则选用合适的临床流行病学研究方法。

病学研究方法u描述疾病的预后可采用描述疾病的预后可采用描述性研究方法描述性研究方法（如病例分析（如病例分析和随访研究等），如研究急性心肌梗死住院的病死率和随访研究等），如研究急性心肌梗死住院的病死率可用病例分析可用病例分析u研究疾病预后因素可以采用研究疾病预后因素可以采用分析性研究方法分析性研究方法（病例对（病例对照研究和队列研究）或实验性研究方法（临床试验）照研究和队列研究）或实验性研究方法（临床试验）如研究某种治疗对预后的影响，则随机对照试验如研究某种治疗对预后的影响，则随机对照试验（（RCT）是最佳的设计是最佳的设计Ø一般先进行描述性研究描述疾病预后的分布，提出一般先进行描述性研究描述疾病预后的分布，提出影响影响疾病预疾病预后因素的假设，然后通过病例对照研究、前瞻性队列研究及实后因素的假设，然后通过病例对照研究、前瞻性队列研究及实验性研究加以验证疾病危险因素的研究方法都可用于对疾病验性研究加以验证疾病危险因素的研究方法都可用于对疾病预后因素的研究预后因素的研究二、疾病预后研究的设计要点三、预后评价指标•（一）常用指标及评价•常用的疾病预后评价指标有常用的疾病预后评价指标有生存率生存率、、病死率病死率、、治治愈率愈率、、缓解率缓解率、、复发率复发率和和致残率致残率等，其中生存率、等，其中生存率、病死率和治愈率在疗效指标中进行了介绍病死率和治愈率在疗效指标中进行了介绍。

•1. 缓解率(remission rate) 是指给予某种治疗后，疾病的某是指给予某种治疗后，疾病的某些临床症状或体征得到缓解或消失的病例数占总治疗例数的百些临床症状或体征得到缓解或消失的病例数占总治疗例数的百分比•2. 复发率(recurrence rate) 是指疾病经过一定的缓解或痊愈是指疾病经过一定的缓解或痊愈后又重复发作的患者占接受观察患者总数的百分比后又重复发作的患者占接受观察患者总数的百分比•3. 致残率(disability rate) 是指发生肢体或器官功能丧失占是指发生肢体或器官功能丧失占观察患者总数的百分比观察患者总数的百分比u缓解率、复发率和致残率常用于缓解率、复发率和致残率常用于病程较长病死率较低的疾病病程较长病死率较低的疾病（一）常用指标及评价Ø生存率生存率常用于病程长的致死性疾病如各种癌症等在常用于病程长的致死性疾病如各种癌症等在随访完整、失访率较低时，可用直接法计算生存率随访完整、失访率较低时，可用直接法计算生存率对于大样本、随访时间长的预后研究常采用寿命表法对于大样本、随访时间长的预后研究常采用寿命表法计算生存率，具体计算方法见有关统计学教材计算生存率，具体计算方法见有关统计学教材。

Ø在预后研究中往往因为各种原因而出现失访（如研究对象在预后研究中往往因为各种原因而出现失访（如研究对象死于其他疾病、因移居而无法随访、拒绝参加研究或已失死于其他疾病、因移居而无法随访、拒绝参加研究或已失去联系等情况）或刚进入研究队列的新病例，在研究结束去联系等情况）或刚进入研究队列的新病例，在研究结束时无法了解这些研究对象是否已经出现或在什么时候可能时无法了解这些研究对象是否已经出现或在什么时候可能会出现终点事件，这在预后研究中称之为不完全随访，在会出现终点事件，这在预后研究中称之为不完全随访，在统计学上称为统计学上称为截尾值截尾值（（censored valuecensored value）此类资料的生）此类资料的生存率估计可采用存率估计可采用生存分析方法生存分析方法，如，如kaplankaplan-Meier-Meier曲线分析曲线分析法法（一）常用指标及评价Ø Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线曲线是以生存时间为横轴，生存率为纵是以生存时间为横轴，生存率为纵轴绘制的生存曲线（图轴绘制的生存曲线（图9-59-5））Ø可用来描述疾病的预后（生存过程），即病程中各时可用来描述疾病的预后（生存过程），即病程中各时刻病人死亡或生存的情况。

刻病人死亡或生存的情况Ø随访过程中任一观察点上的生存率称为随访过程中任一观察点上的生存率称为累积生存率累积生存率，，是该点之前每个时间间隔的生存概率的乘积是该点之前每个时间间隔的生存概率的乘积Ø计算生存率的时间间隔可根据需要进行分割，样本量计算生存率的时间间隔可根据需要进行分割，样本量较小时通常可按每出现一例死亡即可计算该点上的生较小时通常可按每出现一例死亡即可计算该点上的生存率，因此存率，因此Kaplan-MeirKaplan-Meir曲线通常表现为阶梯型（如图曲线通常表现为阶梯型（如图9-59-5），当随访例数较多时，生存曲线由阶梯型变为光），当随访例数较多时，生存曲线由阶梯型变为光滑的曲线（如图滑的曲线（如图9-69-6）Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线曲线图9-5 Kaplan-Meir曲线（资料来源： 黄民主， 刘爱忠主编，临床流行病学，2004）Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线曲线图9-6 不同性别的急性心肌梗死患者的生存曲线（一）常用指标及评价Ø生存曲线右部生存曲线右部即随访尾部估计的即随访尾部估计的正确性相对较差正确性相对较差。

Ø因随访的时间越长，队列中死亡和失访的例数也就越多，因随访的时间越长，队列中死亡和失访的例数也就越多，另外有刚进入队列尚未达到足够长时间研究就已结束的病另外有刚进入队列尚未达到足够长时间研究就已结束的病例，这样曲线的左部相对尾部样本量大且随访率高，而右例，这样曲线的左部相对尾部样本量大且随访率高，而右部则因样本量小且失访比例高另外大多数生存曲线到后部则因样本量小且失访比例高另外大多数生存曲线到后期都表现为较平坦的直线（如图期都表现为较平坦的直线（如图9-59-5））Ø造成的印象似乎是随着病程的延长，引起死亡的危险性减造成的印象似乎是随着病程的延长，引起死亡的危险性减小甚至不存在，而实际上是因为在此阶段观察对象减少所小甚至不存在，而实际上是因为在此阶段观察对象减少所致（一）常用指标及评价Ø生存曲线还可结合预后因素进行生存曲线还可结合预后因素进行分层分析分层分析，可根据所，可根据所研究的预后因素将研究对象分组，并分别作生存曲线，研究的预后因素将研究对象分组，并分别作生存曲线，能直观地比较不同预后因素病人生存率的差别，还可能直观地比较不同预后因素病人生存率的差别，还可用用时序检验时序检验（（Log-rank testLog-rank test）进行统计学检验。

进行统计学检验Ø如如图图9-69-6为不同性别的急性心肌梗死病人的生存曲线，为不同性别的急性心肌梗死病人的生存曲线，从图中能看出男性病人的生存率较高从图中能看出男性病人的生存率较高（二）生存质量评价Ø生存质量quality of life （QOL）是指个人处于自己的生是指个人处于自己的生存环境中，对本身生存的一种自我感受，它涉及到人们在存环境中，对本身生存的一种自我感受，它涉及到人们在生存中的文化和价值体系所反映出的与其生存目的、期望、生存中的文化和价值体系所反映出的与其生存目的、期望、标准及其关注的关系，它强调的是标准及其关注的关系，它强调的是个体对生存的幸福感和个体对生存的幸福感和满足感满足感Ø生存质量评价包括对患者的生存质量评价包括对患者的总体健康状态、生理功能、身总体健康状态、生理功能、身体的症状、情感功能、认知功能、角色功能、社会功能、体的症状、情感功能、认知功能、角色功能、社会功能、性功能、及其他与疾病和健康相关的临床特征、与治疗相性功能、及其他与疾病和健康相关的临床特征、与治疗相关的不良反应等关的不良反应等的综合评价的综合评价Ø生存质量的评价是通过量表测量来完成的，量表应根据研生存质量的评价是通过量表测量来完成的，量表应根据研究目的和研究对象来选用。

分为究目的和研究对象来选用分为普适性量表普适性量表和和疾病特异性疾病特异性量表四、疾病预后因素研究Ø所有可能影响疾病预后的因素都称为所有可能影响疾病预后的因素都称为预后因素（prognostic factors）Ø危险因素（risk factors）是作用于健康人能是作用于健康人能增加其患病危险性的因素增加其患病危险性的因素u有些危险因素也可能同是预后因素，但大有些危险因素也可能同是预后因素，但大多数是不相同的多数是不相同的四、疾病预后因素研究•（一）寻找疾病预后因素的清单•1. 1. 疾病方面疾病方面 疾病的性质、病程、临床类疾病的性质、病程、临床类型与疾病的严重程度型与疾病的严重程度•2. 2. 患者方面患者方面 年龄、性别、营养状况、免年龄、性别、营养状况、免疫功能以及精神状况均关系到疾病的预后疫功能以及精神状况均关系到疾病的预后•3. 3. 医学干预的方式和程度医学干预的方式和程度 是否早期诊断是否早期诊断并给予及时治疗，是影响预后的重要因素并给予及时治疗，是影响预后的重要因素•4.4.社会与环境因素社会与环境因素 如医疗保险制度、社会如医疗保险制度、社会保障制度、家庭经济条件及家庭文化教养等保障制度、家庭经济条件及家庭文化教养等。

四、疾病预后因素研究（二）预后因素的分析方法Ø 在疾病预后因素研究中可以采用在疾病预后因素研究中可以采用单因素分析单因素分析或或多因素分析多因素分析方法u单因素分析单因素分析时，可以采用时，可以采用限制、匹配限制、匹配和和分层分析分层分析等方法减少混杂偏倚的影响等方法减少混杂偏倚的影响u多因素分析方法多因素分析方法，如，如多元回归、逐步回归、多元回归、逐步回归、Logistic回归以及回归以及Cox回归回归等多因素分析可以进等多因素分析可以进一步筛选出与疾病预后相关的一步筛选出与疾病预后相关的主要因素主要因素，以及这，以及这些因素在决定预后中的相对比重，建立该研究疾些因素在决定预后中的相对比重，建立该研究疾病预后的函数方程式或预后指数，对疾病的预后病预后的函数方程式或预后指数，对疾病的预后进行预测进行预测五、如何评价一个疾病预后研究•怎样科学的做好疾病预后研究的设计以及对有关疾病预后研究怎样科学的做好疾病预后研究的设计以及对有关疾病预后研究论文的结论是否真实可靠进行评定，其评价的标准和原则可以论文的结论是否真实可靠进行评定，其评价的标准和原则可以参照以下参照以下六条标准六条标准：：思考题•1.什么是临床疗效研究？临床疗效研究的方法什么是临床疗效研究？临床疗效研究的方法有哪些？如何进行临床疗效研究？有哪些？如何进行临床疗效研究？•2.什么是疾病预后研究？疾病预后研究的方法什么是疾病预后研究？疾病预后研究的方法有哪些？如何进行疾病预后研究？有哪些？如何进行疾病预后研究？•3.如何评价一个临床疗效研究？如何评价一个临床疗效研究？•4.如何评价一个疾病预后研究？如何评价一个疾病预后研究？•5.临床疗效研究与疾病预后研究的联系与区别临床疗效研究与疾病预后研究的联系与区别？？谢谢谢谢Thank You。