第一章 生物药物概述 ppt课件.ppt

12第一章 生物药物概论 Introduction  of  Biopharmaceutics1．药物．药物 Medicine(remedy) 用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，有4大类：预预防防药药、治疗药、诊断药和康复保健药2．药品．药品  Drug 直接用于临床的药物产品，是特殊商品 药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应还要有使用有效期，过期药品不准使用343．中国的三大药源：．中国的三大药源：中国药典中国药典2010年版分一部、二部和三部年版分一部、二部和三部药典一部收载药材及饮片、植物油脂和药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；药品、放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品药典三部收载生物制品化学药化学药中药中药生物药生物药生化药物生化药物微生物药物微生物药物生物制品生物制品 {5生物制品生物制品(bioproduct)•一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体病毒等），微生物代谢产物，动物毒素，人或动物的血液或组织等加工制成的预防，治疗和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，主主要指菌苗、疫苗、毒素、血液制品要指菌苗、疫苗、毒素、血液制品等。

•我国《新生物制品审批办法》对生物制品定义生物制品定义如下：生物制品是应用普通的或以基因工程，细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品 6 生物药物生物药物 BiopharmaceuticsBiopharmaceutics 是以生物体、生物组织或其成分为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的药物 7生物是奥妙的水蛭（俗称蚂蝗）→ 水蛭素：抗凝血 苍蝇 → 抗菌肽8现代生物药物分四大类：现代生物药物分四大类： （（1 1）重组）重组DNADNA药物（又称基因工程药物）药物（又称基因工程药物）（（2 2）基因药物：以遗传物质）基因药物：以遗传物质DNADNA、、RNARNA为物为物 质基础制造的药物质基础制造的药物 一般把采用一般把采用DNADNA重组技术或单克隆抗体技重组技术或单克隆抗体技 术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核 酸类药物统称为生物技术药物酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)(biotech drug)，，（（3 3）天然生物药物）天然生物药物（（4 4））生物生物制品制品91.重组重组DNA药物药物2.基因基因药物药物生物技术药物生物技术药物3.天然生物药物天然生物药物生化生化药物药物微生物微生物药物药物海洋海洋药物药物4.生物制品生物制品人生长素人生长素人胰岛素人胰岛素干扰素干扰素表皮生长因子表皮生长因子抗癌药物抗癌药物“今又生今又生” (重组人重组人p53腺病毒注腺病毒注射液射液 ,深圳赛百诺基深圳赛百诺基因技术有限公司因技术有限公司 )肝素肝素尿激酶尿激酶香菇多糖香菇多糖维生素维生素抗生素抗生素10第一节第一节 生物药物的研究范围生物药物的研究范围一、生物药物的发展简史一、生物药物的发展简史1. 1. 传统生物制药技术阶段传统生物制药技术阶段（（Traditional Traditional biopharmaceuticsbiopharmaceutics））指指从从生生物物材材料料粗粗加工制成粗制剂阶段。

加工制成粗制剂阶段1）公元4世纪葛洪《肘后良方》 —海藻治瘿病（2）公元631～682，孙思邈 羊肝治“雀目”（3）3000多年前古人们用长霉 的豆腐治疗皮肤病112. 2. 近代生物制药发展阶段近代生物制药发展阶段 （（Recent BiopharmaceuticsRecent Biopharmaceutics））（（1 1）脏器制药与微生物制药时期）脏器制药与微生物制药时期 20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EAA、EFA、Vit C 20世纪40年代：青霉素 20世纪50年代：皮质激素、垂体激素 20世纪60年代：酶制剂、维生素（（2 2）生化制药工业时代）生化制药工业时代 60年代后，生物分离工程技术 与设备广泛应用生化产品达 600多种123. 3. 3. 3. 现代生物制药阶段现代生物制药阶段现代生物制药阶段现代生物制药阶段（（（（Modern BiopharmaceuticsModern BiopharmaceuticsModern BiopharmaceuticsModern Biopharmaceutics）））） 特特点点是是以以基基因因工工程程为为主主导导，，包包括括细细胞胞工工程程、、发发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。

酵工程、酶工程和组织工程为技术基础1982.10重组Insulin上市，迄今已有166多种生物技术药物投放市场，369种进入三期临床，760多种进入I-II期，2600多种处于临床前研究13二、二、《《生物制药工艺学生物制药工艺学》》的内容的内容生物制药工艺学 Biopharmaceutical process1．生化制药与微生物制药工艺；2．生物技术药物与生物制品制造工艺；3．相关生物医药产品生产工艺课程含三大部分内容：（（1 1）基础篇：生物制药工艺技术基础）基础篇：生物制药工艺技术基础(4(4学时学时) )；；（（2 2）技术篇：生物分离工程技术）技术篇：生物分离工程技术 (30(30学时学时) ) ；；（（3 3）品种篇：重要生物药物制造工艺）品种篇：重要生物药物制造工艺 (20(20学时学时) ) 14课程任务课程任务：通过学习本门课程应掌握： （1）各类生物药物制造的工艺技术基础理论、原理、工艺过程和制剂技术及其质量控制 （2）各类生物药物的来源、结构、性质与临床用途15《生物制药工艺学》参考书1. 吴梧桐：中国药科大学《生物制药工艺学》第二版《实用生物制药学》《现代生化药学》162 2．熊宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究．熊宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究《《生物技术制药生物技术制药》》，高等教育出版社，，高等教育出版社， 19991999 3 3．褚志义．褚志义 ：上海医科大学，教授，生物合成药物：上海医科大学，教授，生物合成药物《《生物合成药物学生物合成药物学》》，化学工业出版社，，化学工业出版社， 2000.2000.174．马清钧：军事医学科学院生物工程研究所《生物技术药物》，中国医药科技出版社 “人重组白细胞介素-2 ”,1994 年6月获得国家一类新药证书和试生产文号.曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。

18生物生物制药相关的中文制药相关的中文杂志杂志：：1 中国抗生素杂志中国抗生素杂志2 药物生物技术药物生物技术3 生物工程学报生物工程学报4 中国生化药物杂志中国生化药物杂志5 中国医药工业杂志中国医药工业杂志 19 第二节第二节  生物药物的性质与类别生物药物的性质与类别一、生物药物的特性一、生物药物的特性（（（（Characterization  of  BiopharmaceuticsCharacterization  of  Biopharmaceutics））））（一）药理学（一）药理学(pharmacology)特性：特性： 1、活性强: 体内存在的天然活性物质 2、治疗针对性强,基于生理生化机制 3、毒副作用一般较少，营养价值高 4、可能具免疫原性或产生过敏反应20(二二)、理化特性：、理化特性： 1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高； 2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性对多种物理、化学、生物学因素不稳定 3. 活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）21二、生物药物的类别二、生物药物的类别（一）天然生物药物（一）天然生物药物  1．微生物药物．微生物药物  microbial medicine（1）抗生素（2）酶抑制剂（3）免疫抑制剂222．生化药物（含海洋药物）．生化药物（含海洋药物）（（1 1）氨基酸类药物）氨基酸类药物（（2 2）多肽类药物）多肽类药物（（3 3）蛋白质类药物）蛋白质类药物（（4 4）酶类药物）酶类药物（（5 5）辅酶类药物）辅酶类药物（（6 6）核苷酸与核酸类药物）核苷酸与核酸类药物（（7 7）多糖类药物）多糖类药物（（8 8）脂类药物）脂类药物23（二）生物技术药物（新生物制品）（二）生物技术药物（新生物制品）            1. 1. DNADNA重重重重组组组组药药药药物物物物（（（（DNA DNA recombinant recombinant medicinemedicine））））－－－－基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物（（1 1）细胞因子干扰素）细胞因子干扰素(IFN)(IFN)类药物类药物（（2 2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（（3 3）造血功能药物）造血功能药物（（4 4）生长因子类药物）生长因子类药物（（5 5）重组蛋白和多肽类激素）重组蛋白和多肽类激素（（6 6）心血管病治疗剂与酶制剂）心血管病治疗剂与酶制剂（（7 7）重组疫苗与治疗性抗体）重组疫苗与治疗性抗体基因工程基因工程(genetic engineering)(genetic engineering)是将不同来源的基因是将不同来源的基因(DNA(DNA分子分子) )，按预先设计的蓝图，，按预先设计的蓝图， 在体外在体外构建杂种构建杂种DNADNA分子，分子， 然后导入活细胞，然后导入活细胞， 以改变生物原有的遗传以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、特性、获得新品种、 生产新产品。

生产新产品蛋白质工程蛋白质工程( (protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子242.  基因药物（基因药物（gene medicine））(1)基因治疗(2)反义核酸药物 25第三节第三节 生物药物的发展与展望生物药物的发展与展望1．生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代．生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代         第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样； 第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEG化或糖基化； 第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性          26猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro）） 门冬胰岛素门冬胰岛素   （诺和诺德公司、速效（诺和诺德公司、速效Ins ,aspart）） 甘精胰岛素甘精胰岛素 (安万特公司、长效安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素地特胰岛素    (诺和诺德公司、长效诺和诺德公司、长效Ins）） 人胰岛素人胰岛素（Insulin）B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29B28 A21 ;B31 ;B32B30去除去除；B29修饰修饰 273D Structure of Insulin胰岛素二聚体（胰岛素二聚体（dimer））胰岛素六聚体（胰岛素六聚体（hexamer ））282.  治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体发展迅猛 FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。

如抗TNFα嵌合抗体，TNFα-R-Fc融合蛋白 29抗体人源化分为（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区 （2）人源化抗体:可变区中仅CDR（互补决定区）为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源30313. 哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，E.coli表达产品4种，分子量均在3.5KDa~6KDa,表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、凝血因子）如： TNKase(组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）； EPO（促红细胞生成素) 324、、RNA干涉（干涉（RNAi））RNA interference       是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程 一种转录后水平的基因沉默 生物体内普遍存在 抵御外在感染的重要保护机制33   siRNA (small interfering RNA) ：是一种小RNA分子（~21-25核苷酸），由Dicer（RNAase Ⅲ家族中对双链RNA具有特异性的酶）加工而成。

siRNA是siRISC (RNA-induced silencing complex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默34RNAi引发的基因沉默机制RNAi引发的基因沉默机制Gisela Storz, Science, 296(5571):1263-1265, 2002.ssRNA: 单链RNAdsRNA: 双链RNARdRP: 依赖RNA的RNA聚合酶Dicer:RNAase Ⅲ家族中对双链RNA具有特异性的酶）RISC: RNA-induced silencing complexRNA诱导的沉默复合体355、基因治疗剂：、基因治疗剂：         DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用36基因疫苗基因疫苗•基因疫苗（genetic vaccine）又称核酸疫苗(nucleic acid vaccine)或DNA疫苗，是指将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的载体上，然后直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，该抗原蛋白可直接诱导机体产生免疫应答。

37生物制药的发展历程：生物制药的发展历程：天然生物材料的提取制药天然生物材料的提取制药发酵工程制药发酵工程制药酶工程制药酶工程制药细胞工程制药细胞工程制药基因工程制药基因工程制药38394041生物制药的分类：生物制药的分类：（一）按照药物的化学结构和特性分类1、氨基酸类药物及其衍生物2、多肽和蛋白类药物3、酶类药物4、核酸及其降解物和衍生物5、糖类药物6、细胞因子类7、细胞制品类42（二）按原料来源分类1、人体组织来源的生物制药2、动物组织来源的生物药物3、植物来源的生物药物4、微生物来源的生物药物5、海洋生物来源的生物药物43（三）按生理功能和用途分类1、治疗药物2、预防药物3、诊断药物4、其他生物医药用品(p9)44生物制药的发展方向：生物制药的发展方向：国外生物制药的发展方向1、克隆技术2、血管生长3、艾滋病疫苗4、药物基因组学45药物基因组学药物基因组学•药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学基因功能学与分子药理学的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。

也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系究各种基因突变与药效及安全性的关系•正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景 46国内生物制药的发展方向1、天然植物有效成分的发酵生产2、改造抗生素工艺技术3、大力开发疫苗与酶诊断试剂4、开发活性蛋白与多肽药物5、开发靶向药物6、发展氨基酸工业和开发脑垂体激素7、人源化的单克隆抗体的研究开发8、血液替代品的研究与开发9、人类基因组的研究。