三药物稳定性的试验方法.ppt

三三药物物稳定性的定性的试验方法方法一、概述一、概述1. 1. 意义意义 含义：药物制剂在含义：药物制剂在临床应用前临床应用前的一系列过程中发的一系列过程中发生质量变化的生质量变化的速度和程度速度和程度体外稳定性）体外稳定性） 药物制剂的基本要求：药物制剂的基本要求：有效性、安全性、稳定性有效性、安全性、稳定性uu保障临床应用的保障临床应用的有效性和安全性有效性和安全性；；uu确定使用期限；确定使用期限；uu经济损失；经济损失；uu新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料；新药申报必须呈报相应的稳定性研究资料；2. 2. 任务任务uu 考考察察原原料料药药或或制制剂剂的的性性质质在在温温度度、、湿湿度度、、光光线线等等条条件件下下随随时时间间的的变变化化规规律律，，为为药药品品的的生生产产、、包包装装、、贮贮存存、、运运输输条条件件和和有有效效期期的的确确定定提提供供科科学学依依据据，，以保障临床用药的安全有效以保障临床用药的安全有效uu化学稳定性化学稳定性：水解、氧化、光解：水解、氧化、光解uu物理稳定性物理稳定性：： 固体制剂：外观、崩解、溶出；固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽；液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂乳剂：分层、破裂 uu 微生物学稳定性微生物学稳定性：微生物学变化，：微生物学变化，霉变、腐败霉变、腐败。

二二二二. . 制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性制剂中药物的化学稳定性1. 1. 化学降解途径化学降解途径（（1 1））水解水解水解水解uu酯类酯类• •水解后，水解后，pHpH下降若灭菌后下降若灭菌后pHpH下降，首先考虑下降，首先考虑是否水解是否水解• •盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等；胺太林、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等；• •内酯：碱性条件下，易水解开环硝酸毛果芸香内酯：碱性条件下，易水解开环硝酸毛果芸香碱碱uu 酰胺酰胺：：• •生成酸、胺；生成酸、胺；• •氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等；多卡因、对乙酰氨基酚等；uu 其它药物的水解其它药物的水解• •丁酸氮芥、克林霉素、硫唑嘌呤、顺铂、阿糖胞丁酸氮芥、克林霉素、硫唑嘌呤、顺铂、阿糖胞苷、维生素苷、维生素B B、地西泮、碘苷等；、地西泮、碘苷等；（（（（2 2）氧化）氧化）氧化）氧化n n 常为自氧化反应常为自氧化反应• •酚类酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠• •烯醇类烯醇类：维生素：维生素C C• •芳胺类芳胺类：磺胺嘧啶钠：磺胺嘧啶钠• •吡唑酮类吡唑酮类：氨基比林、安乃近：氨基比林、安乃近• •噻嗪类噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪• • 含碳碳双键药物：含碳碳双键药物：V VA A、、V VD Dn n 光、氧、金属离子、光、氧、金属离子、光、氧、金属离子、光、氧、金属离子、pHpHpHpH的影响的影响的影响的影响（（（（3 3 3 3）光降解）光降解）光降解）光降解 硝普钠硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、的松、VAVA、辅酶、辅酶Q10Q10（（4 4）其它）其它n 异构化• 光学异构：外消旋化和差向异构（四环素）• 几何异构：VAn n聚合n n 脱羧n n 脱水n n 与其它药物或辅料作用2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法影响药物制剂降解的因素和稳定化方法n n处方因素处方因素n n外界因素外界因素 （1） 处方因素①① pH的影响n n包括广义酸碱催化的影响n n影响酯类、酰胺的水解速度n n影响药物的氧化n n pHpH的调节的调节• •需考虑稳定性、溶解度和药效• •常用盐酸与氢氧化钠。

• •生产上常用与药物本身相同的酸和碱• •维持pH不变，常用磷酸、枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来维持②溶剂的影响n n对于水解的药物，有时采用对于水解的药物，有时采用非水溶剂非水溶剂如乙醇、如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定丙二醇、甘油等而使其稳定n n如苯巴比妥注射液、安定注射液等如苯巴比妥注射液、安定注射液等③③ 离子强度的影响离子强度的影响n n 电解质，影响药物的降解速度；电解质，影响药物的降解速度；④④ 表面活性剂的影响表面活性剂的影响n n 可通过形成胶束，提高稳定性；可通过形成胶束，提高稳定性；⑤⑤ 处方中基质或赋形剂的影响处方中基质或赋形剂的影响（2）外界因素及解决方法n n对制订产品的对制订产品的生产工艺条件和包装设计生产工艺条件和包装设计均十分重均十分重要① 温度n n确保灭菌质量前提下，尽可能降低灭菌温度和时间特别是热敏性药物，如青霉素、生物制品n nArrhenius方程：k=Ae-E/RT② 光线n n不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应不仅激发氧化反应，也能激发药物的分解反应n n光敏感物质光敏感物质③③ 空气（氧）空气（氧）n n 易氧化物质易氧化物质：：• 真空包装真空包装• 通惰性气体通惰性气体• 用非水溶剂用非水溶剂• 加抗氧剂加抗氧剂• 加协同剂：提高抗氧剂效果，枸橼酸、酒石酸加协同剂：提高抗氧剂效果，枸橼酸、酒石酸④④ 金属离子金属离子n n来源：来源：n n影响：影响：催化自氧化反应催化自氧化反应n n要要避免金属离子避免金属离子的影响，应：的影响，应：•选用纯度较高的原辅料，选用纯度较高的原辅料，•操作过程中不要使用金属器具，操作过程中不要使用金属器具，•加加入入络络合合剂剂如如依依地地酸酸盐盐或或枸枸橼橼酸酸、、酒酒石石酸酸、、磷磷酸酸、、二二巯巯乙乙基基甘甘氨氨酸酸等等附附加加剂剂，，有有时时络络合合剂剂与与亚亚硫硫酸酸盐类抗氧剂联合应用盐类抗氧剂联合应用，效果更佳，，效果更佳，•依地酸二钠常用量为依地酸二钠常用量为0.005%0.005%－－0.05%0.05%。

⑤⑤ 湿度和水分湿度和水分 n n对对固体药物制剂固体药物制剂的稳定性的影响特别重要的稳定性的影响特别重要n n临界相对湿度（临界相对湿度（CRHCRH））n n ⑥ 包装材料3. 3. 药物制剂稳定化的其它方法药物制剂稳定化的其它方法（（1 1））. . 改进药物剂型或生产工艺改进药物剂型或生产工艺n n制制成成固固体体剂剂型型；；供供注注射射的的做做成成注注射射用用无菌粉末无菌粉末n n制成制成微囊或包合物微囊或包合物：：易氧化易氧化药物药物n n 采用采用直接压片或包衣直接压片或包衣工艺工艺 （（2 2））. . 制成稳定型衍生物制成稳定型衍生物n n化学结构决定其稳定性n n制成难溶性盐、酯n n制成前体药物• • 前体药物：将具有药理活性的母体药物，引入另一种载体基团（或与另一母体药物结合）形成一种新的化合物，这种化合物在体内经生物转化，释放出母体药物而呈现出疗效三三. . 药物稳定性的试验方法药物稳定性的试验方法1. 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验、长期试验n n影响因素试验（强化试验）： 是在比加速试验更激烈的条件下进行。

目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据 原料药和制剂均要求进行此项试验• •一批原料药，摊成一批原料药，摊成≤ ≤5mm5mm，按稳定性重点考察项目，按稳定性重点考察项目检测检测• •强光照射强光照射试验：试验：4500±500lx 4500±500lx ，，1010天（天（5 5、、1010取样）取样）• •高温高温试验：开口容器；试验：开口容器；60℃60℃，，1010天（天（5 5、、1010取样）取样）• •高湿度试验高湿度试验：恒温密闭容器；：恒温密闭容器；25℃25℃，相对湿度，相对湿度90%±5%90%±5%，，1010天（天（5 5、、1010取样）取样）n n加速试验加速试验• •目的：加速药物或制剂的化学或物理变化，探讨药物或制剂目的：加速药物或制剂的化学或物理变化，探讨药物或制剂的稳定性，为制剂处方设计、工艺改进、质量研究、包装、的稳定性，为制剂处方设计、工艺改进、质量研究、包装、运输贮存提供必要的资料运输贮存提供必要的资料• •3 3批批供试品，供试品， 40℃±2℃ 40℃±2℃，相对湿度，相对湿度75%±5%75%±5%；； 6 6个月个月• •市售包装市售包装n n长期试验长期试验• •接近药物或制剂的实际贮存条件，目的是为制定药物的有效接近药物或制剂的实际贮存条件，目的是为制定药物的有效期提供依据期提供依据• •3 3批供试品批供试品, 25℃±2℃, 25℃±2℃，相对湿度，相对湿度60%±10%60%±10%，，1212个月个月• •市售包装市售包装2. 药物稳定性的加速试验研究方法 药物稳定性试验周期可长达2年，因此常需要能够预测化学稳定性的加速实验方法，以便在产品研制期间能加快处方筛选和工艺优化。

n n 经典恒温法经典恒温法n n温度系数法n n活化能估算法n nQ10法n n线性变温法四四. . 化学降解动力学化学降解动力学1.1.反应级数反应级数2.2.（（1 1）意义）意义n n研研究究药药物物降降解解的的速速率率，，首首先先遇遇到到的的问问题题是是浓浓度度对对反应速率的影响反应速率的影响n n反反应应级级数数是是用用来来阐阐明明反反应应物物浓浓度度与与反反应应速速率率之之间间的关系n n反反应应级级数数有有零零级级、、一一级级、、伪伪一一级级及及二二级级反反应应；；此此外还有分数级反应外还有分数级反应n n在在药药物物制制剂剂的的各各类类降降解解反反应应中中，，尽尽管管有有些些药药物物的的降降解解反反应应机机制制十十分分复复杂杂，，但但多多数数药药物物及及其其制制剂剂可可按零级、一级、伪一级反应处理按零级、一级、伪一级反应处理（2）零级反应u含义：反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响，如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等 积分式 C=C0-kt（3）一级反应u反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应 积分式为 lgC=lgclgC=lgc0 0-kt/2.303-kt/2.303半衰期t1/2=0.693/k有有效效期期t t0.90.9=0.1054/k=0.1054/k （药物剩余90%或降解10%所需的时间） （（4 4）二级反应）二级反应反应速率与反应物浓度的二次方成正比；反应速率与反应物浓度的二次方成正比；1/C = kt-1/C1/C = kt-1/C0 0uu在固定温度下，以不同时间点的药物浓度的函数在固定温度下，以不同时间点的药物浓度的函数式对时间作图即可求算出药物降解反应的速率常式对时间作图即可求算出药物降解反应的速率常数。

数2. 2. 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 （（1 1）阿仑尼乌斯（）阿仑尼乌斯（ArrheniusArrhenius）方程）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大速率增大ArrheniusArrhenius根据大量的实验数据，根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的的ArrheniusArrhenius经验公式经验公式 （（2 2）药物稳定性预测）药物稳定性预测n n 药药药药物物物物稳稳稳稳定定定定性性性性预预预预测测测测有有多多种种方方法法，，但但基基本本的的方方法法仍仍是是经经经经典典典典恒恒恒恒温温温温法法法法，，根根据据ArrheniusArrhenius方方程程以以lglgk k对对1/T1/T作作图图得得一一直直线线，，直直线线斜斜率率=-E/=-E/（（2.303R2.303R）），，由由此此可可计计算出活化能算出活化能E E和和A A。

n n 若若将将直直线线外外推推至至室室温温，，就就可可求求出出室室温温时时的的速速度度常常数数（（k k2525））由由k k2525可可求求出出分分解解10%10%所所需需的的时时间间（（即即t t0.90.9））或或室室温温贮贮藏藏若若干干时时间间以以后后残残余余的的药药物物的的浓度 实验时，首先设计实验时，首先设计实验温度与取样时间实验温度与取样时间计划好后，将样品放入计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水各种不同温度的恒温水浴中浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化各温度下不同时间药物的浓度变化 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以以判断反应级数判断反应级数若以lg Clg C对对t t作图得一直线，作图得一直线，则为一级反应再则为一级反应再由直线斜率求出各温度的速由直线斜率求出各温度的速度常数 n n 方法方法 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对的问题是对实验数据进行正确的处理实验数据进行正确的处理。

化学动力学参数化学动力学参数（如反应级数、（如反应级数、k k 、、E E、、t t1/21/2）的计算，有图解法和）的计算，有图解法和统计学统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用究中广泛应用 例例如如某某药药物物制制剂剂，，在在40℃40℃、、50℃50℃、、60℃60℃、、70℃70℃四四个个温温度度下下进进行行加加速速实实验验，，测测得得各各个个时时间间（（至至少少5 5个个点点））的的浓浓度度，，确定为一级反应确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，用线性回归法求出各温度的速度常数: :动力学数据表t/℃1/T×103k×105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64E= - (4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64k25=4.434×10-6h-1 由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。

故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定End！结束结束 。