丁丙诺啡与阿片类药物.ppt

￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿丁丙诺啡与阿片类药物萌蒂（中国）制药有限公司医学部阿片阿片类药类药物的分型与作用物的分型与作用沈庆，复旦大学药学院药化教研室，《阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略》丁丙诺啡拮抗δ受体阿片阿片类药类药物效能比物效能比较较阿片阿片类药物效能多物效能多样性的探性的探讨药物物结合合阿阿片片受受体体亲和和力力比比较：：•从强到弱： 舒芬太尼丁丙诺啡吗啡芬太尼羟考酮可待因曲马多Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385–390 阿片阿片类药物效能多物效能多样性的探性的探讨除除药物物与与阿阿片片受受体体的的亲和和力力外外，，其其它它因因素素也也影影响响药物物的的临床床效能：效能：•完完全全或或部部分分激激动剂(完全激动剂效价较高)•次次要要药理理学学特特性性(亲脂性高的药物效价较高)•通通过血血脑屏屏障障的的能能力力(a. 哌啶类{如芬太尼类}亲脂性强于吗啡，较易通过血脑屏障) (b. 羟考酮的大脑：血浆浓度比值高于吗啡，效价较高)Donna A. Volpe, et al. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 59 (2011) 385–390 丁丙丁丙诺啡透皮啡透皮贴剂滴定与滴定与换算算•5mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：5μg/h，日剂量0.12mg/d丁丙诺啡）根据研究证据显示：•当量剂量≈30mg/d以下的吗啡 ；20mg/d以下羟考酮；300mg/d以下曲马多；130~200mg/d可待因。

•10mg丁丙诺啡透皮贴剂（释放速率：10μg/h，日剂量0.24mg/d丁丙诺啡）•当量剂量≈30~80mg/d吗啡；20~55mg/d羟考酮；300~400mg/d曲马多；130~530mg/d可待因•中国暂未有20mg剂型根据当量剂量换算，替换使用于原使用＞80mg吗啡的患者阿片阿片类药类药物物对对机体的影响机体的影响便秘 →维持足够液体摄入，大便软化剂/泻药恶心、呕吐 →止吐药物、5-羟色胺拮抗剂嗜睡、眩晕￿￿→可自行缓解，减少阿片类药物剂量、必要时给予咖啡因或苯海拉明瘙痒 →可自行缓解，皮肤护理，必要时抗组胺药物尿潴留 →热敷、按摩，导尿与非甾体类药物不同，阿片类不良反应多为一过性的，撤掉药物后反应即缓解消失，而非甾体类造成的胃肠道损失、肝肾毒性和心血管风险则是器质性的，停止使用药物后，损伤持续存在便秘便秘恶心呕吐心呕吐嗜睡嗜睡尿潴留尿潴留瘙痒瘙痒眩眩晕阿片阿片类药物常物常见不良反不良反应与与处理理NCCN clinical practice guidelines in oncology.Adult cancer pain.2013：.32-34阿片阿片类类呼吸抑制作用呼吸抑制作用阿片阿片类呼吸抑制作用呼吸抑制作用•丁丙诺啡是μ受体部分激动剂，其呼吸抑制等μ受体介导的副作用有封顶效应1•丁丙诺啡静脉给药，在剂量0.05-0.6mg范围内，呼吸抑制有天花板效应，且出现较迟，但镇痛无封顶效应2•其他完全激动剂如：芬太尼、吗啡、羟考酮等呼吸抑制无封顶效应，会导致出现较严重的呼吸抑制。

•地佐辛等激动-拮抗剂亦存在呼吸抑制封顶效应1. Norspan IB. 2007. version:72. Dahan A, Yassen A, Romberg R, et al. Br J Anaesth.2006.96:627–32 ￿￿￿￿￿￿丁丙丁丙诺啡引啡引发呼吸抑呼吸抑制有天花板效制有天花板效应，，约在在4mg及更高及更高时达到达到最大呼吸抑制最大呼吸抑制4次次/min，，这种程度在种程度在临床上床上不需要不需要处理理丁丙丁丙诺啡的呼吸抑制封啡的呼吸抑制封顶效效应阿片阿片类药物的耐受性及成物的耐受性及成瘾性性n丁丙丁丙诺啡不会啡不会导致阿片受体数量减少和功能下降致阿片受体数量减少和功能下降n丁丙丁丙诺啡可啡可最大化最大化结合合 受体（受体（88%-95%），），高高剂量量下下药效效不再随不再随血血药浓度增加而度增加而增加增加2,31.Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:1127–34.2.Greenwald MK, et al. Effects of buprenorphine maintenance dose on mu-opioid receptor availability, plasma concentrations, and antagonist blockade in heroin-dependent volunteers. Neuropsychopharmacology. 2003 Nov;28(11):2000-9.3.Walsh SL, Eissenberg T. The clinical pharmacology of buprenorphine: extrapolating from the laboratory to the clinic. Drug Alcohol Depend. 2003 May 21;70(2 Suppl):S13-27.4.Lutfy K, Cowan A. Buprenorphine: a unique drug with complex pharmacology. Curr Neuropharmacol. 2004 Oct;2(4):395-402. n阿片受体在激动剂长期作用下可出现脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内吞(internalization)。

这是阿片类药（如吗啡、芬太尼）产生耐受和依赖的主要原因1n研究表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35％和9％，而同等量丁丙诺啡可使阿片受体数量10％(P<0.05)￿1n成瘾性低的可能原因：活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用4Sittl et al Sittl et al （（20052005））a.研究经皮芬太尼和经皮丁丙诺啡的临床应用，发现经皮芬太皮芬太尼尼的每日均量随的每日均量随时间增加，而增加，而经皮丁丙皮丁丙诺啡啡的用量增加不明的用量增加不明显b.b.推荐老年人的慢性疼痛使用推荐老年人的慢性疼痛使用经皮丁丙皮丁丙诺啡，啡，因为其长效镇痛，且不容易产生耐受耐受性比耐受性比较Nalini Vadivelu, et al. Management of chronic pain in the elderly: focus on transdermal buprenorphine. Clinical Interventions in Aging 2008:3(3) 421–430丁丙丁丙诺啡成啡成瘾性研究性研究1.Norspan IB. 2007. version:72.Rolley E. Johnson, Paul J. Fudala, Richard Payne. Buprenorphine: Considerations for Pain Management. Journal of Pain and Symptom Management 2005 Vol. 29 No. 3 March 297-326戒断症状：戒断症状：丁丙诺啡停药后的戒断综合征较轻，因此与μ￿受体完全激动剂如吗啡相比，其发生药物滥用的潜在可能性会减少1￿￿￿。

正在使用高剂量μ￿受体激动剂的人（药物滥用者），丁丙诺啡可加速戒断症状，而不会出现滥用者期望体验到的“欣快感”，并能够对抗由原用药物引起的呼吸抑制这也是丁丙诺啡常被作为治疗成瘾的药物的原因2动物物实验：：在大鼠、狗和恒河猴进行的研究发现，对于已经吗啡依赖的动物，加用丁丙诺啡可引起戒断症状；单用丁丙诺啡的动物，缓慢减停药物不会引起戒断症状这些结果提示，与吗啡相比，丁丙诺啡潜在的滥用可能性很小上市后丁丙上市后丁丙诺啡透皮啡透皮贴剂误用用/滥用数据用数据•自上市后患者累积暴露：14,972,￿000￿患者月•国际药物安全数据库BTDS误用/滥用发生率：–55个病例（病例至少含一个药物误用/滥用相关不良事件），–平均每267357个患者月发生一例Experience of Abuse and Misuse of the Purdue/Mundipharma/NAPP Buprenorphine Transdermal System误用用/ /滥用方法用方法例数例数通过口腔（舔，吮吸，咀嚼，舌下，吞咽）12（1,2,5,2,2）处理贴剂（切割，刮，抓，做chicklets）6（3,1,1,1）加热增加释放（加热垫，吹风机，加热，微波）5（2,1,1,1）提取（贴剂提取后注射，放入茶中，煮沸）5（2,1,2）总计26（单个病例使用多个方法计为1例）其中26例为误用为了评价研发阶段BTDS的误用/滥用发生率，对37个I期/IV期研究的BTDS安全摘要数据进行了评价，结果显示BTDS无误用滥用案例贴剂中提取丁丙中提取丁丙诺啡啡从丁丙诺啡透皮贴剂中提取丁丙诺啡的研究•方法：使用10到50ml的下列溶剂：蒸馏水、自来水、0.026M NaOH溶液、醋、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙醚对5-20mg的贴剂进行提取，室温下提取时间为5分钟和1、2、8、18和24小时•结果：–透皮系统非常有效地防止了从贴片中提取丁丙诺啡–温度、提取时间和溶剂体积不会提高提取率–用蒸馏水提取24小时，从20mg贴片中只提取了3.8%的丁丙诺啡。

用0.026M NaOH溶液和醋溶液的提取结果也很低–用有机溶剂提取2小时同样不明显，4-24小时提取后，只会有50%或者更多一些的提取率•研究结果提示，从贴片中提取丁丙诺啡非常困难，相比于其他获得管制药物的可能，考虑到提取过程的漫长以及所涉及的高费用和复杂的化学知识，事实上几乎不可能通过从丁丙诺啡透皮贴剂中提取丁丙诺啡滥用丁丙丁丙诺啡啡/丁丙丁丙诺啡啡贴剂在国外的管制在国外的管制级别•在美国丁丙诺啡属于Schedule￿III，与吗啡、芬太尼、羟考酮等分类为Schedule￿II的药物不同，在处方要求、物流、仓储、经营权许可等方面起管理更接近于普通药品•在英国，丁丙诺啡属于Schedule￿III•丁丙诺啡透皮贴剂至少在以下国家使用普通处方，管制严格程度（Schedule￿III）不同于阿片类药物：奥地利、阿根廷、丹麦、芬兰、墨西哥、西班牙、瑞典、英国、新西兰•丁丙诺啡透皮贴剂在中国按第二类精神药品管理安全性安全性-长期使用期使用1.Spyker DA, et al. J Am Geriatr Soc 2002;50(Suppl 4):S66. 2. Johnson RE, et al. J Pain Symptom Manage 2005;29:297–326. 3. Spyker DA, et al. Anaesthesiology 2001;95:Abstract A-826. 4. Karlsson M, Berggren AC. Clin Ther 2009;31:503–513.•多数长期应用的患者表现出良好的耐受1，2，未出现意外的安全问题–平均用药时间：234天，范围：1-609天1•在应用超过84天的慢性背痛患者中，与羟考酮/对乙酰氨基酚相比有很好的安全性3•耐受性良好，且在骨关节炎引起的慢性中到重度疼痛中，与曲马多缓释片4疗效相当安全性安全性-不良反不良反应Norspan®Transdermal Patch Product Monograph. Mundipharma Pte Ltd. December 2009.•常见的不良反应（>10%患者）： –胃肠道：便秘、恶心、呕吐、口干–中枢神经系统：头晕、嗜睡、意识模糊–皮肤及附属物：瘙痒，敷贴处瘙痒，红斑（敷贴处反应） –全身症状：头痛•除了便秘以外，其他阿片类药物相关的不良反应会随时间减少肾功能不全患者阿片功能不全患者阿片类药物的使用注意物的使用注意除丁丙诺啡之外，其他阿片类药物（吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮）在肾功能不全患者体内的代谢速率减慢，代谢产物蓄积，用药需减量。

引自：《老年患者慢痛管理共识：肾功能不全老年患者阿片类药物的使用注意》Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287–313阿片阿片类药物物对免疫系免疫系统的影响的影响Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287–313阿片类药物中，吗啡和芬太尼与免疫抑制++++，丁丙诺啡与羟考酮、美沙酮无明显影响阿片阿片类药类药物与其他物与其他药药物骨折物骨折风险风险1.Vestergaard P, et al. Fracture risk associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, acetylsalicylic acid, and acetaminophen and the effects of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Calcif Tissue Int. 2006 Aug;79(2):84-94. 2.Vestergaard P, et al. Fracture risk associated with the use of morphine and opiates. J Intern Med. 2006 Jul;260(1):76-87. OR ，比值比Odds ratio，代表暴露因素与疾病的关联强度，是指某事物发生的概率与不发生的概率之比。

>1 暴露与疾病的危险度增加 ￿正相关<1 暴露与疾病的危险度减少 ￿负相关￿（暴露因素对疾病有保护作用）=1 暴露与疾病的危险度无关阿片阿片类药类药物的物的临临床床应应用及指南用及指南慢性非癌性疼痛的治慢性非癌性疼痛的治疗方法方法•药物治疗：p阿片类药物：作为二线或三线使用的阿片类药物，在临床特殊情况下，可考虑作为一线药物使用pNSAIDsp抗抑郁药物p抗惊厥药物p骨骼肌松驰剂p外用药物•物理、康复和心理治疗方法•介入治疗：神经阻滞、外科手术等•补充和替代医学（CAM）以及其他非药物治疗方法Dennis Turk，et al. Lancet 2011; 377: 2226–35 临床指南的床指南的变化化•2002APS（美国疼痛学会）指南–COX-2 选择性抑制剂被认为是治疗骨关节炎中度到重度疼痛和/或炎症的一线治疗方法1•2009APS阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛临床指南–对于中至重度慢性非癌性疼痛患者，当疼痛严重影响患者日常活动和生活质量，且潜在的治疗效益大于或可能大于潜在风险时，可以尝试使用阿片类药物（A级推荐） 1. American Pain Society. Guideline for the Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis. Glenview, Ill: American Pain Society; 2002; 2. APS. The Journal of Pain, Vol 10, No 2 (February), 2009: pp 113-130 临床指南的床指南的变化化•2002AGS（美国老年病学学会）指南–需要使用NSAIDs类药物的老年患者应首选COX-2选择性抑制剂1•2011AGS老年患者持续疼痛管理指南–对乙酰氨基酚仍然是治疗老年患者轻度疼痛的一线用药–在老年患者中，NSAIDs类药物的使用增加不良反应的风险–由于COX-2抑制剂的胃肠道风险较大，老年人在服用COX-2抑制剂时，应同时服用一段时间的质子泵抑制剂或其他胃肠道保护剂–强烈推荐中至重度疼痛，伴有疼痛相关的功能损伤或者疼痛导致生活质量下降的患者，应使用阿片类药物进行治疗 1.AGS Panel on Persistent Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc. 2002;50(suppl):S205-S224.2.AGS. The Journal of Pain, Vol 12, No 3 (March), Suppl. 1, 2011: pp S14-S20丁丙丁丙诺啡在啡在临床中的床中的应用用•1979年开始在临床应用，在全球30余年的临床应用表明，丁丙诺啡对于缓解中度至重度疼痛是安全有效的•丁丙诺啡的临床应用：–术后镇痛和爆发痛的治疗：静脉、舌下含服、肌内、椎管内给药1–慢性疼痛的治疗：透皮给药2–戒毒的维持治疗3：剂量约为16mg/日41. 徐建国.疼痛药物治疗学.2007:1182. Nalini V, Roberta LH. Clin Inter in Aging 2008:3(3) 421-430.3. 戴体俊，喻田. 麻醉药理学. 2011:53, 1884. Herbert D. K. Dialogues Clin Neurosci. 2007;9(4):455-7020102010年年 欧洲慢性骨关欧洲慢性骨关节炎治炎治疗共共识2010 Consensus guideline for the primary care management of chronic osteoarthritic pain第第一一阶段段：对乙酰氨基酚是安全的，并且是骨关节炎治疗的一线药物第第二二阶段段：当对乙酰氨基酚和/或局部制剂不能 缓 解 疼 痛 ， 考 虑NSAIDs或曲马多或7天剂型5 10 20ug/h的丁丙诺啡透皮贴剂第第三三阶段段：如果上述治疗无法提供足够的镇痛，对于重度疼痛可考虑使用阿片类药物的口服制剂或者透皮贴剂——吗啡、羟考酮、高剂量曲马多，芬太尼或者丁丙诺啡透皮贴剂36编辑ppt多国跨学科多国跨学科专家家对6 6种种WHOWHO三三阶梯梯临床常用床常用药物在老年患者中使用的共物在老年患者中使用的共识申明申明Joseph Pergolizzi, et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 2008 287–313阿片阿片类药物在非癌性疼痛中的物在非癌性疼痛中的应用：用：试验证明，阿片类药物用于非癌性疼痛是有效的，但需要进行个体化滴定并兼顾个体对阿片类药物的耐受性阿片阿片类药物在肝物在肝肾功能不全患者中的使用：功能不全患者中的使用：除丁丙诺啡以外的所有阿片类药物用于伴有肝肾功能损害的老年患者，特别是存在肾功能损害的情况——应减小药物剂量，延长使用间隔时间，并检测肌酐清除率阿片阿片类药物与呼吸抑制：物与呼吸抑制：并不是所有的阿片类药物都表现出同等的呼吸抑制作用，丁丙诺啡是唯一被证实的有呼吸抑制封顶效应的药物，在使用时不存在其他中枢神经系统抑制作用37编辑ppt谢￿￿￿￿谢！！。