FDA工业指南用无菌工艺生产的无菌药品.pdf

包含非强制性建议1 工业指南用无菌工艺生产的无菌药品——现行良好生产方法美国健康及人类服务部食品药品监督管理局药品评估和研究中心（CDER ）生物药品评估和研究中心（CBER ）法规事务办公室（ORA ）2004 年 9月Pharmaceutical CGMPs包含非强制性建议2 工业指南用无菌工艺生产的无菌药品——现行良好生产方法美国健康及人类服务部食品药品监督管理局药品评估和研究中心（CDER ）生物药品评估和研究中心（CBER ）法规事务办公室（ORA ）2004 年 9月Pharmaceutical CGMPs包含非强制性建议3 目录I、序言 ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 5II 、背景 ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 6 A、法规规章 ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 6 B、技术方面 ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 6 III 、范围 ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 7 Ⅳ、厂房设施 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,. 7 A、关键生产区 -100 级（ ISO5）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 8 B、辅助洁净区 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 10 C、洁净区的分隔 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 10 D、空气过滤 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 10 1、膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 10 2、高效空气过滤器（HEPA ）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 11 E、设计 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 12 Ⅴ、人员培训、确认及监控,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 14 A、人员 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 15 B、实验室人员 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 16 C、监控计划 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 16 Ⅵ、组分和容器/ 密封件 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 17 A、组分 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 17 B、容器 / 密封件 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 18 1、准备工作 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 18 2、容器密封件系统的检查,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 19 Ⅶ、内毒素的控制 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 19 Ⅷ、时间限制 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 20 Ⅸ、无菌生产加工方法及灭菌的验证,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 20 A、模拟生产过程 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 20 1、试验研究的设计 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 21 2、运行的频次和次数 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 22 3、运行的持续时间 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 22 4、模拟运行的规模 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 23 5、生产线的运行速度 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 23 6、环境条件 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 23 7、培养基 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 23 8、灌装培养基单件的培养及检定,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 24 9、检验结果的说明,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 25 B、过滤效率 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 26 C、设备、容器和密封件的灭菌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 27 1、确认和验证 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 27 2、设备控制和仪器校验 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,.28 Ⅹ、实验室控制 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,29 A、环境监控 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 30 1、总的书面规划 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 30 包含非强制性建议4 2、制定限量及趋势方案 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 30 3、消毒灭菌效果 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 31 4、监测方法 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 31 B、微生物培养基及鉴别 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 32 C、过滤前的微生物量 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 32 D、可替代的微生物检验方法,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 32 E、微粒监测 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 33 Ⅺ、无菌检验 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 33 A、微生物实验室控制 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 34 B、取样及培养 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 34 C、无菌试验阳性的调查研究,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 35 Ⅻ、批生产记录审核：工艺控制文件,,,,,,,,,,,,,,,,,,, 36 附件 1：无菌生产加工的隔离物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,38 附件 2：吹—灌—封技术 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,42 附件 3：灌装及封口操作前的生产加工,,,,,,,,,,,,,,,,,,,44 参考文献 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,46 相关的指南文件 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,48 术语汇编 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,49 包含非强制性建议5 工业指南1 用无菌生产加工方法生产的无菌药品——现行良好生产方法Ⅰ、序言本指南是要帮助用无菌生产加工方法生产无菌药品和生物制品生产单位，以符合 FDA的 CGMP法规（ 21CFR210和 211） 。

本指南取代了1987 的用无菌生产加工方法生产无菌药品的工业指南（ Industry Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing , ( Aseptic Processing Guideline), 对 1987 年年指南进行了修订和说明对新药申请或简明新药申请（NDA或 ANDA ）或生物制品证书申请（BLA ）的无菌药品，本指南应与“人用及兽用药品申请书的灭菌方法验证的上报文件指南”（上报指南）（Guideline for the Submission of Documentation for Sterile Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Product （Submission Guideline） ）一起阅读 ”上报指南叙述了药品申请书中应包括的资料和数据类型，以证明生产单位的灭菌方法的有效性通过对生产过程方法的说明，可帮助无菌药生产单位符合CGMP 规定要求，如厂房设施的设计、设备的适用性、生产过程验证和质量控制管理，本指南充实了“上报指南”。

FDA指南性文件，包括本指南，不具有法律实施的责任指南是说明了FDA对一题材的现有想法而且应只作为建议看待，除非引用了特定的法规或立法要求在FDA 指南中所用“应（should ） ”是指建议某些事而不是命令要求本指南的文本内容包括了联邦法规法典（Code of Federal Regulations CFR）的 210 和 211分部的特定章节，说明现行的药品GMP 在文本内包括了这些引证，其意图是提供本指南中所述及的所用法规部分以帮助读者理解文本内容中所包括的引证不是很全面的，本指南的读者应参阅完整的CFR以保证是全部遵照了法规的所有有关章节1、 本指南是由药品评定和研究中心（ Center for Drug Evaluation and Research CDER）的执行局（ Office of Compliance ）与生物制品评定和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research CBER ）以及法规事务局（ Office of Regulatory Affairs ORA）共同制订的该指南描述了美国食品药品监督管理局现行的一些设想，这些设想在上述题目中有所体现， 该规范没有臆造任何权利，或将之授予任何组织或个人，其执行并不使FDA 或公众社会承担义务。

如果有一种途径能够很好的满足当前所采用的法令和规章制度的要求，那就可以应用该途径假如你对所采用的途径有任何问题，都可以和负责该指南实施的FDA 人员联系， 如果不能确定相应的FDA 人员， 也可以联系，其联系已经在该指南扉页中列出包含非强制性建议6 Ⅱ、背景这部分将简要介绍法规规章和FDA 修订本指南文件的技术原因A、 法规规章本指南涉及到用无菌生产加工方法生产无菌药和生物制品时适用的CGMP 法规（21CFR210和211） ，虽然本指南的重点是在21CFR210和 211 的 CGMP 法规上， 但对生物制品的补充要求是在 21CFR600 — 680§§ 210.2 （a）和 211.1(b)规定， 21CFR600-680 规定的生物制品如不能遵照 21CFR600-680 和 21CFR210和 211 时， 则特别适用于有争议药品的法规则取代更为一般的法规B、 技术方面用无菌生产加工方法生产无菌药品与用最终灭菌方法生产无菌药品之间，两者有基本的差异最终灭菌通常是在高质量的环境条件下进行灌装和密封产品容器产品在这类环境下灌装和封口是要最大限度减少生产中间产品的细菌和微粒量，以保证随后的灭菌过程能够达到良好的效果。

在大多数情况下，产品、容器和密封件的微生物量是很低的，但不是无菌的然后在最终容器的产品再经灭菌过程，例如加热或辐射等在无菌生产工艺中，药品，容器及密封件首先要分别灭菌，然后把其组装起来2由于在最终容器的产品不再经过灭菌处理，所以容器灌装及封口要在非常高质量的环境下进行无菌生产加工较最终灭菌方法有更多的变数在无菌组装成最终产品前，最终产品的各别构成部分一般是经不同灭菌方法处理的例如，玻璃容器是干热处理的；橡胶密封件是湿热处理的；液体剂型是用过滤方法的每一生产工艺都需要验证和控制管理每种生产过程都可引入差错，并最终导致污染产品的销售在无菌组装前或组装期间，对灭菌的药品，组分，容器或密封件的任何手工或机械操作都会造成污染的风险，所以需要仔细地控制管理最终灭菌的药品是在密封容器中最后灭菌的，所以减少了差错的可能性3无菌药品制造商应强烈认识到销售非无菌产品对公众健康的影响，生产厂房设施不好的CGMP 条件最终可以对病人造成危及生命的危险2，由于性质的不同，有些产品在生产过程的早期或在全部生产过程都是无菌生产的细胞治疗制品就是一个例子。