制药机械设施与设备管理教案.docx

制药机械设施与设备管理教学目的与要求：洁净厂房确认厂房选址及总平面布置洁净厂房与工艺平面布置洁净厂房的内装修空调净化对洁净厂房的要求教学重点：GMP中与厂房设施有关的内容教学难点：空调净化系统的验证水系统验证概述 GMP简介GMP是英文GOOD MANUFACTURING PRACTICE的缩写，中文含义为“药品生 产质量管理规范”它是药品生产和质量管理的基本准则，是制药企业必须遵循的 管理制度GMP包含的主要内容：硬件厂房设施设备（生产设备/检验设备）软件管理标准技术标准操作标准记录药品生产过程中非常常见的错误交叉污染、污染混淆人为差错交叉污染：是指通过人流、工器件传送、物料传送、空气流动等途径，将不同品 种药品的成分互相干扰、污染污染：是因人、工器件、物料、空气等不恰当的流向，使洁净级别低的区的污染 物传入洁净级别高的生产区造成污染混淆：是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成 品误作合格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步聚队GMP的实质通过必备的硬件保障以级严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现药品 交差污染/污染/混淆/人为差错在药品生产过程中''严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会”。

厂房与设施□概述GMP中关于厂房与设施的内容共有23条由SDA发布《药品GMP认证检查评定标准》 225条中关于厂房与设施的内容共有89条1. 制造环境1.1厂房1.1.1药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不能对药 品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍1.1.2厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合理布局.同一厂房间 内及相邻之间的操作不得相互妨碍.人流、物流应遵循洁净级别由低向高的方向，不同的洁净级别应有缓冲过渡 1.1.3厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施1. 厂区的围墙，围栏1.1围墙，围栏要定期检查，维护2. 厂区内各建筑物设捕鼠器2.1厂区捕鼠器图2.2定期检查结果报告（SMP管理规程支持）3. 主大门要安装毛刷防虫及灭虫灯3.1毛刷要定期检查，更换3.2厂区要有灭虫灯图3.3灭虫灯定期检查结果报告（SMP管理规程支持）1.1.4在设计和建设厂房时，应考虑便于清洁工作洁净室的内表面应平整、光滑、 无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处 宜成弧型或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

生产区域屋面、墙面、地面定期的维护保养1.1.5生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料， 便于生产操作，存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和 交叉污染1.1.6洁净区内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考 虑避免出现不易清洁的部位1. 管道减少弯曲2. 灯具采用嵌入式，上检修3, 风口应平整，接口要密封1.1.7洁净区内应根据生产的要求提供足够的照明主要工作室的照度宜为300勒 克斯；对照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明厂房应有应急照明设施灯具定期检查、更换应急灯具定期检查、更换规程1.2空调净化设施1.2.1进入洁净区的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分洁净度等级洁净区 的微生物和尘粒数应定期监测，监测结果记录存档空气洁净度级别表♦尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数♦—♦洁净度级别 沉降菌/皿N0.5umN5um浮游菌/立方米♦—♦100级3,50005 1♦—♦10,000 级350,0002,000 100 3♦—* 100,000 级 3,500,000 20,000 500 10** 300,000 级 10,500,000 60,000 1,000 151.2.2洁净室（区）的窗房，天棚及进入市内的通道、风口、与墙壁或天棚的连接部位 均应密封。

空气洁净等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区） 与室外的大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置1.2.3洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应无特殊要 求时，温度应控制在18—26°C ,相对湿度应控制在45—65%1.2.4洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染1.2.5不同洁净室（区）之间的人员物料出入，应有防止交叉污染的措施1.2.6生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相 对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化 系统的进风口；生产b-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系 统，并与其它药品生产区域严格分开二、厂房与设施1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其它措施《规范》第11条原文是：墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施, 以减少灰尘积聚和便于清洁对于未成弧形的，应注意检查其其它措施的实施情况措施有效，并切 实得到执行，不应判为缺陷1102减少灰尘积聚和便于清洁是为什么规定墙壁与地面的交界处宜成弧形的目的企 业在进行GMP改造时，切莫不顾目的，为了弧形而弧形，有些企业改造后的弧形 反而增加了两条缝隙，成为藏污纳垢的场所。

1205储存区物料、中间产品、待验品的存放是否有能够防止差错和交叉污染的措 施1、 在药品GMP检查中对于成品的存放同样适用于本条款如发现成品的存放存 在产生差错的可能，可用本条判罚因为《规范》第12条原文内容：“存放物料、 中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染"2、 特别是洁净区内的原辅料暂存间及中间站防止物料差错的管理尤为重要本区 域应按库区管理，严格领发料制度，切实做到账卡物相符特殊药品进入生产区 后仍应专门控制1501进入洁净室（区）的空气是否按规定净化规范附录明确的四个洁净度级别100级；1万级；10万级；30万级规范明确规定了药品生产中主要工序的净化级别，企业必须遵守企业应在厂房竣工后取得省级药检部门的净化检测报告需要注意的净化级别1、 深部组织创伤外用药品及粘膜用药（含滴眼剂）的暴露工序：附录3 （非无菌 药品）明确规定其净化级别为10万级2、 表皮外用药品暴露工序：附录3 （非无菌药品）明确规定其净化级别为30万级创可贴等不属于深部组织创伤外用药品，按表皮外用药的净化级别进行控 制是妥当的原料药净化级别的问题原料药分为无菌原料药和非无菌原料药无菌原料药指国标规定有无菌检测项目的（用于粉针剂）。

万级精制、百级分装（含内包材的暴露工序）非无菌原料药的精制、分装在30万级注意：小容量注射剂原料的取样、称量都是在10万级进行1502洁净室（区）的空气是否按规定监测，空气监测结果是否记录存档1504空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录1604用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗是否 能密闭，有良好的通风、除尘设施按洁净区管理，人流、物流分开，排风要有防尘设施容器具的清洗、存放应按洁净区管理这条款包括中药提取的收膏工序直接入药的药粉灭菌后的出口应在洁净区内1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施,洁净室（区）人流、物流走 向是否合理对于物料由洁净区到非洁净区，如果为自动传输设备，可以不设缓冲设施（30万级和10万级），但须采取有效措施保护洁净区2001生产青霉素类等高致敏性药品是否使用独立的厂房与设施......1、 “独立的厂房”是指独立的用于生产的房屋，其实质就是独立的建筑物2、 口服青霉素类同样适用本条款2002、*2102、*2101头抱类、性激素类避孕药、激素类、抗肿瘤素类化学药品的 生产条件的问题 琳1、头抱类、性激素类避孕药强调的是生产区域和空调的严格分开。

琳2、激素类、抗肿瘤类药品强调是有有效的防护措施和防止交差污染的必要验证关于相对负压检查条款*2001、*2204、*2205、*2218、2401条均规定有相对负压的控制，这对 于防止污染和保护环境都是必要的必须得到有效的相对负压控制前四条都是 带星的，做不到相对负压，应整改关于压差正压差是抵挡外来污染的重要参数，相对负压差是防止污染外溢的重要参 数无论是正压还是相对负压，都必须得到有效的控制洁净室的压差不符 合要求，可能隐含更深问题洁净区的压差不是越大越好2401非无菌药品产尘大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气 净化系统是否利用回风...产尘量大的操作室是否保持相对负压主要检查：1、 是否有捕尘设施，直排不等于捕尘前者是为防止对洁净区及操作人员的污染 后者是为防止对空气净化系统的污染2、 是否直排，直排是否有防止空气倒灌的设施3、 是否保持相对负压应有压差指示装置）*2002生产内酰胺结构类药品与其它类药品生产区域是否严格分开，使用专用 设备和独立的空气净化系统严格分开”是指有效隔断的独立的生产区域人、物流应严格分开应处 理好不同楼层的物料传递2102生产激素类、抗肿瘤类化学药品是否与其它药品使用同一设备和空气净化 系统，不可避免时，是否采用有效的防护措施和必要的验证。

1、 强调的是避免使用同一设备和空气净化系统这是企业应当做到，检查员必须 详查2、 没有绝对禁止（不含性激素），但规定了严格的限制条件特别是对空气系统、 设备清洗的验证是检查的重点21023、使用同一设备和空气净化系统的，应从严掌握，要详细检查其防护措施是否有 效、可靠、稳定有任何隐患都不应予以通过，要严格认真检查验证数据的真实 性与完整性企业不能提供验证的完整原始数据的，也不应通过认证注意：配料容器及清洗工具应专用、洁净服的清洗应严格分开2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通风设施仓储区的温度、湿 度控制是否符合储存要求，按规定定期监测取样时是否有防止污染和交叉污染 的措施条款中是没有*的，但在审核时按*条款判定主要检查：1、 清洁和干燥情况、照明和通风设施2、 温湿度控制情况，这种控制是否符合药品储存的要求重点在需阴凉储存的物 料（含原辅料、中药材、包材、成品）3、 温湿度控制记录4、 取样条件是否能够避免引入异物，防止造成污染或者交叉污染取样的条件应 与生产的洁净级别一致特别提请注意，储存温度是保证药品符合质量要求的一个重要因素如果企业认为药品标准确定的药品储存温度不符合药品的实际，企业应申报修改 标准，批准后按新标准执行。

在此之前，还必须按原批准的储存要求条件做物 料的留样储存条件必须与标准规定的相一致2701洁净室（区）内的称量室或备料室空气洁净度等级是否与生产要求一致，是 否有捕吸尘设施，有防止交叉污染的措施洁净室称量区域或备料区域是造成污染或交叉污染的危险区域，该区域的洁净度 等级必须得到有效保证，必须要有捕吸尘设施和防止污染措施该区域对操作人 员也应有必要的防护措施，避免药物对人体的伤害2901对有特殊要求的仪器、仪表是否安放在专门的仪器室内，有防止静电、震动、 潮湿或其它外界因素影响的设施部分企业车间使用的千分之一或万分之一天平没有防。