铜绿假单胞菌下呼.ppt

铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊 治专家共识 王竞军• 铜绿假单胞菌（ Pseudomonasaeruginosa’P.aeruginosa’PA)是一种革兰 阴性杆菌，也是临床，常见的非发酵菌，在自然界广泛分 布，可作为正常菌群在体皮肤表面分离到，还可污染医疗 器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感 染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特 点 • 下呼吸道是医院内细菌感染最常见的发生部位，感染种类 主要包括支气管扩张合并感染、慢性阻塞性肺疾病（简称 慢阻肺）合并感染和肺炎等，由多重耐药 PA(multidrugresistantPaeruginosa，MDR-PA)引起的下 呼吸道感染病死率髙，治疗困难，因此规范PA下呼吸道 感染的诊断和治疗具有特别重要的意义 一、微生物学特点 • 假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽孢及无荚膜的 革兰阴性杆菌和不动杆菌属、黄杆菌属、嗜麦芽 窄食单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌等共同构成非发 酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌，尤其 是医院感染的主要病原之一 • PA是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染 的70%以上PA呈球杆状或长丝状，宽约0.5- 1.0μm，长约1.5~3.0μm，一端有单鞭毛，无芽孢 ，成双或短链排列。

PA能产生多种色素，如绿脓 素和荧光素等，专性需氧，部分菌株能在兼性厌 氧条件下生长 二、流行病学 • (一)流行状况 • 近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面 ，一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加 • 国内已有多项大型流行病学调查显示我国PA感染的严重 性，其中最具代表性的“中国CHINET细菌耐药性监测”资 料显示，2012年综合性教学医院PA的分离率占所有分离 菌的第5位，2005—2012年PA的分离率分别占革兰阴性 菌的6%，14.1.%、16.9%、16.4%、15.8%、14.8%、 14.2%和14.0%，居第2~5位《3b有13家教学医院参与的 中国医院院内获得性细菌耐药性分析（CARES)结果示， 2009年和2011年PA在所有分离细菌中也是居第4位，分 离率分别为10.8%和12.6%，且MDR-PA的比例高达 12.7% • 这一点在呼吸系统感染更为突出，美国疾病预防控制中心 （CDC)的全国医院感染研究数据显示，PA肺炎的发生率 在逐年升高，1975—2003年医院获得性肺炎（HAP）中 PA比例从9.6%上升至18.1%，几乎翻了I倍。

• —项大规模ICU感染病原学的流行病学调查结果显示，PA 是最常见的革兰阴性需氧菌，占23%(8244/35790)，也是 最常见的从呼吸道分离出的细菌(31.6%)美国一项关于 呼吸机相关性肺炎（VAP)的回顾性研究结果显示，PA分 离率达9.3%e即便得到有效的治疗，PA导致的感染总病死 率仍高达42.1%~87.0%，直接病死率为32.0%~42.8%• 2005年胡必杰等报道562例HAP中PA的分 离率为18.6%，列第I位；我国近期进行的 13家大型教学医院HAP的临床调查结果显 示，PA的分离率为20.9%，居第2位2011 年CARES研究也证实HAP中PA的分离率为 11.9%，居第2位• 二是PA的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数 据（SENTRY)显示，PA在HAP致病原中居前几 位，同时对常用抗菌药物的耐药率逐年升髙 • 中国CHlNET2005-2012年连续监测资料显示， PA对常用抗菌药物的耐药率保持在较高水平，但 略呈下降趋势如亚胺培南的年度耐药率分别为 31.0%、42.8%、35.8%、30.5%、30.5%、8%、 29.1%和29.1%，对美罗培南的年度耐药率分别 为32.0%、34.1%，28.5%，24.5%，25.2%、 25.8%，25.0%和27.1%，但其中全耐药(PDR)菌 株数量显著增多，在2011年和2012年分别达到 I.8%和1.5%。

• 2011年CARES研究也证实PA对亚胺培南和美罗培南的耐 药率达29.3%和22.1%，这一点在呼吸系统感染中更为突 出，我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗 培南的耐药率分别高达70.7%和48.8%，远高于CHINET 监测中各种标本分离菌中PA对碳青霉烯类的耐药率 • PA对于其他具有抗假单胞菌活性的药物敏感度也不容乐 观，2012年的中国CHINET资料显示PA对阿米卡星、头 孢哌酮-舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林-他唑巴 坦的耐药率分别为13.5%、19.8%、19.6%，17.9%和 17.5% • PA导致的社区获得性肺炎（CAP)非常少见，在美国CAP 中PA的分离率仅有0.9%~I.9%，中国的流行病学调查结果 类似，只有1.0% • 项包括127项研究、涉及33148例患者的荟萃分析结果提 示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达 61.1%(11/18)说明需要人住ICU、有结构性肺病变的 CAP中PA也是不可忽视的致病原 • 结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患 者是PA感染的高发人群，研究结果显示，3%~20%的稳 定期慢阻肺患者下呼吸道痰标本和经支气管镜吸引标本的 PA培养阳性，而且定植的频率随着气流阻塞的加重而增 加；采用经支气管镜保护性毛刷采集的标本，在避免了呼 吸道污染的情况下，仍有3%~10%的慢阻肺急性加重患者 的下呼吸道标本中可分离到PA。

(二)耐药机制 • 定义：一般认为多重耐药（MDR)是指细菌 对于常见抗菌药物（包括头孢菌素类、碳 青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟 喹诺酮类和氨基糖苷类）中3类或3类以上 的药物耐药，广泛耐药(XDR)是指细菌仅对 I~2种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加 环素），而PDR则是指对目前所有临床应 用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌 株 • PA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之其 耐药机制涉及多个方面： • (1)产生灭活酶：PA可产生β-内酰胺酶、氨 基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等， 其中β-内酰胺酶是耐药的主要机制，具有重 要的临床价值，主要包括C类头孢菌素酶 (AmpC)、超广谱β-内酰胺酶（ESBL)、金 属酶（MBL)和肺炎克雷伯菌产的碳青霉烯 酶（KPC)等 • (2)膜通透性下降：①主动外排系统过度表达： PA细胞膜上的许多蛋白具有将抗菌药物主动外排 到细胞外的作用，并与细胞外膜的低通透性共同 对耐药起协同作用，在致PA多重耐药中发挥越来 越重要的作用在PA细胞膜上常见的7种外排系 统包括MexAB-oprM、MexXY-oprM、MexCD- oprJ、MexEF-oprN，MexJk-oprM，MexGHI- opmD和MexVW-oprM等。

外排系统能有效清除 除多黏菌素外的所有抗菌药物，从而导致MDR ②膜孔蛋白丢失或表达下降：中国碳青霉烯耐药 PA的主要耐药机制是外膜孔蛋白0PrD2缺失及表 达量下降，导致药物难以进人细菌细胞内 • （3）靶位改变：①拓扑异构酶突变：氟喹 诺酮类抗菌药物的作用靶位是细菌DNA拓 扑异构酶 II和拓扑异构酶IVPA对喹诺酮 类药物耐药主要是由于编码两类拓扑异构 酶的基因突变，导致酶结构改变，使药物 不能与酶-DNA复合物稳定结合而失去抗菌 效力②16s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苷 类抗菌药物耐药的原因之一• （4）细菌生物被膜（bacterialbiofilm)形成：生物 被膜是指细菌附着于惰性物体表面后，繁殖并分 泌一些多糖基质和纤维蛋白等复合物，将细菌粘 连包裹其中而形成的膜样物细菌能够通过生物 被膜的形式生存，逃避机体免疫和抗菌药物的杀 伤作用 • 密度感知系统（quorumsensing，QS)的细胞沟通 机制在革兰阴性杆菌，特别是PA的生物被膜形成 中发挥重要作用目前巳经知道PA的QS效应机 制主要通过2个信号系统（LasI-LasR和RhII- RhIR)构成的级联反应来实现调控。

• 生物被膜相关感染包括生物医学材料相关感染（ 如导管插管相关感染等）和细菌生物被膜病（如 弥漫性泛细支气管炎等），常呈慢性过程，反复 发作，难以治愈《目前比较认可的是14元环和15 元环大环内酯类抗生素，虽然其自身没有对抗PA 的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调 节免疫及增强吞噬细胞的吞噬作用，其中红霉素 、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素均可有效抑制 生物被膜的形成，可与抗PA药物联合应用治疗PA 生物被膜相关感染 • 16元环大环内酯类抗生素如麦迪霉素、交沙霉素 、乙酰螺旋霉素等对生物被膜形成无效除14元 环、15元环大环内酯类外，喹诺酮类也有一定的 抑制细菌生物被膜形成的作用 • (5)其他耐药机制：整合子（integron)是存在于细 菌质粒、染色体或转座子上的一种基因捕获和表 达的遗传单位，可以通过接合、转化、转导和转 座等方法在细菌间转移，成为细菌MDR迅速发展 的重要原因，这种情况在革兰阴性菌尤其是PA中 更为显著近些年对于整合子的研究日趋增多， 整合子检出率呈逐年上升趋势，由2006年的 37.5%上升至2008年的52.4% • 值得注意的是，2012年CHINET细菌耐药性检测 结果显示，PA对碳青霉烯类的耐药率巳经高于青 霉素类和头孢菌素类抗生素，其机制尚需要进一 步探讨，应引起临床医生的高度重视。

三、珍断 • 由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临 床上对PA所致下呼吸道感染的最大困惑是 诊断问题，即痰或者经气管吸引标本分离 到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌 ？区别定植与感染对于抗菌药物的合理使 用非常重要，否则极易导致治疗不足或治 疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今 仍难以解决的问题一)PA感染的危险因素 • PA下呼吸道感染患者多有危险因素，常见的包括： （1 ）皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重 烧伤、留置中心静脉导管或胃管；（2）免疫功能低下， 如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及 获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；（3）慢性结构性肺病， 如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化； （4）长期住 院，尤其是长期住ICU；（5）曾经长期使用第三代头孢 菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致 菌群失调当患者存在这些危险因素时，如再与已感染 PA的患者处于同一病房，或工作人员疏于环境和手部清 洁，或不合理使用抗菌药物等，则发生PA，甚至MDR- PA下呼吸道感染的机会更多 • 在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生 PA感染的基础疾病之一，尤其是进展期以及因病 情加重需要住ICU和机械通气的患者s当慢阻肺急 性加重患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染 的可能： • （1）近期住院史； • （2）有经常（4个疗程/年）或近期（近3个月内 ）抗菌药物应用史； • （3）病情严重（FEV110mg/d)。

(二.)PA感染的临床表现 • PA为条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中寄植， 感染多继发于免疫功能低下的患者因此，当这些患者出 现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有 气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；尤其是原 有肺部慢性疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出 现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应 考虑PA感染的可能HAP患者，尤其是VAP患者PA是最 常见的致病菌之一，这与气管插管或者切开建立人工气道 后PA能够直接侵人下呼吸道，引起吸人性感染有关PA 下呼吸道感染的影像学无特异性，可表现为弥漫性支气管 肺炎，伴有小结节和小的透亮区“微脓肿”(其病理改变基础 类似体表感染，为特征性坏疽性深脓疱，周围有红斑环绕 ） • PA菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管 、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的 过程中，病死率高，可有高热，常伴休克 、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。