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儿童睡眠中癫痫性电持续状态的诊疗进展[摘要] 儿童睡眠中癫痫性电持续状态（ESES）是儿童时期一种特殊的脑电图现象，常见于多种癫痫综合征，其中以 LKS、ABECTS、CSWS 为主ESES这种持续、异常的癫痫性放电可导致患儿不同程度的神经心理损伤，如认知障碍、学习障碍、精神行为异常等，影响患儿的日常生活质量本文就近年国内外关于儿童睡眠中癫痫性电持续状态的脑电图表现特点、病因及发病机制、神经心理损伤及相关治疗进展做一综述 [关键词] 儿童；睡眠中癫痫性电持续状态；脑电图；神经心理损伤 [Abstract] Electrical status epilepticus during sleep（ESES） is a peculiar electroencephalography pattern in children， characterized by paroxysmal activity significantly activated during sleep， typically in the period of NREM（non-rapid eye movement）. ESES is related to various epilepsy syndromes， especially common in landau-Kleffner syndrome， ABECTS， and CSWS， which results in neuropsychological impairment. This article is aim to review the recent progress in the field of electroencephalogram（EEG）， pathogenesis， neuropsychological impairment， and treatment of ESES. [Key words] Children； Electrical status epilepticus during sleep； Electroencephalogram； Neuropsychological impairment 儿童睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep，ESES）是一种儿童时期特殊的脑电图现象。

1971 年 Patry 等首先报道此种现象，并指出 ESES 与认知功能障碍密切相关有统计表明，ESES 约占癫痫患儿的 0.2%～0.5%[1，2]ESES 具有年龄依赖性、自限性，常于 4～5 岁起病，多于 10～15 岁趋于消失[3]ESES 以多种形式的癫痫发作、不同程度的神经心理损伤以及特征性的脑电图表现为特征目前有学者提出 ESES 谱系是一系列具有 ESES 现象的不同病因、不同临床表现以及不同预后的癫痫综合征，主要包括：Landau-Kleffner 综合征（landau-kleffner syndrome，LKS）、儿童良性癫痫伴中央颞区棘波变异型（atypical presentations of benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes， ABECTS）、癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波（epilepsy with continuous spike and waves during slow-wave sleep，CSWS）[4]近年来不少文献报道 ESES 现象也可发生于其他癫痫综合征或症状性癫痫患儿，如特发性儿童枕叶癫痫、Lennox-Gastaut综合征、Dosse 综合征、青少年肌阵挛、症状性癫痫，少数孤独症患儿的脑电图也可见 ESES 现象[5-9]。

1 ESES 定义及脑电图表现 ESES 指在非快速眼动睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）出现的 1.5～2.5 Hz 持续或接近持续的癫痫样放电ESES 是一种脑电图现象，1977 年由 Tassinari 等提出并引入棘慢波指数（slow waves index， SWI）来评估 ESESSWI 是指棘慢波持续时间占整个 NREM 睡眠总时间的百分比，Tassinari 等[10]认为 ESES 患儿的 SWI 需达到 85%～100%由于 SWI 只是一个粗略的估测值，不同阅图者的判断存在较大差异，各中心所报道 ESES 的SWI 诊断标准并不统一，有些以 SWI 达到 60%或 50%，甚至 25%作为 ESES诊断标准[7] 迄今为止，国际抗癫痫联盟（international league of against epilepsy， ILAE）尚未对 ESES 的 SWI 予以量化标准基于这一现状，近年来学者们希望能找到一个 ESES 客观量化的脑电图指标有研究认为多导联脑电图同步化指数（global synchronization index，GSI）与 SWI 密切相关[3]。

Bolsterli 等[11]研究指出 ESES 患儿棘波指数越大，夜间长时程脑电图慢波斜率（the slope of slow wave）下降越大Peltola 等[12]提出多导联脑电图的累积棘慢波波幅及其时间窗的均方根数（root mean square，RMS）是评估ESES 患儿棘波强度的可靠且稳定的指标然而，以上研究样本量均较小，相关指标的可靠性及其与 SWI 的相关性仍需进一步大样本对照研究证实随着数字化脑电图采集及处理系统的到来，ESES 数据自动处理将替代人工计算 SWI 是未来的重要发展趋势 2 病因及发病机制 ESES 的病因尚未完全明确目前普遍认为 ESES 具有多种病因，主要包括特发性、隐源性和症状性三大类U.Kramer 等[13]报道的 ESES 继发性病因包括儿童良性部分性癫痫、脑性瘫痪、脑积水、脑裂畸形、脑实质出血等有人认为丘脑损伤的癫痫患儿易合并 ESES 现象，可能与脑损伤导致丘脑-皮层回路受损而促发癫痫性电活动有关[14]近年来，通过对 CSWS、LKS、BECTS 等家族基因分析表明，ESES 谱系有共同的基因突变，如SLC9A6、SLC26A1、GRIN2A，表明 ESES 相关综合征可能存在类似的致病机制，如 Na+/K+离子通道功能障碍或 NMDA 受体异常[15-19]。

Mirandola 等[20]通过脑电图联合功能磁共振（EEG-fMRI）将癫痫样放电与脑细胞代谢功能相联系，提出丘脑皮层神经元与 ABECTS 的中央颞区棘波起源密切相关杨志仙等[21]通过脑电图背景分析亦得出类似结论有研究发现罹患神经母细胞瘤合并眼阵挛-肌阵挛综合征的患儿脑电图有 ESES 现象，故认为 ESES 的发病机制可能与副肿瘤自身抗体有关[22]因激素治疗能显著消除 ESES 现象，亦有学者认为潜在免疫机制异常也可能是 ESES 病因之一[23]总之，ESES 的发病机制仍不明确 3 ESES 的神经心理损伤 ESES 患儿的神经心理损伤主要包括：认知障碍（64.1%）、注意力多动缺陷（65.8%）、阅读障碍（34.0%）、攻击性行为（38.5%）、记忆力障碍（15.3%）、定向障碍（20.4%）、失语性语言障碍（24.8%）、小便失禁（5.9%）[24]ESES 患儿的神经心理损伤与睡眠中癫痫性电持续状态关系密切，且 ESES 持续时间越长，患儿神经心理损伤越明显[25，26] ESES 所致神经心理损伤的病理生理机制尚不清楚，仍是目前研究的热点多数研究认为癫痫发作间期异常电活动干扰了高级皮层神经网络的建立。

Tononi 等[27]早在 2006 年就提出突触平衡假设（synaptic homeostasis hypothesis， SHY），患儿白天通过学习建立并且强化突触连接，睡眠中的棘慢波活动却导致突触下调而破坏已形成的神经网络，而造成患儿学习、记忆等认知功能障碍有学者通过脑电图分析也支持这一假说[11，28]另有学者发现脑电图中高频震荡成分（high-frenquency oscillations，HFOs）与ESES 患儿的预后密切相关[29]HFOs 是否影响正常脑功能，从而导致 ESES患儿神经心理或认知损伤仍需进一步验证 4 治疗进展 目前关于 ESES 治疗尚无公认的推荐治疗方案由于神经心理损伤程度是影响患儿预后的重要因素，ESES 治疗的目的不仅仅是控制癫痫发作，更在于消除 ESES 现象，改善神经心理功能临床治疗方法主要包括抗癫痫药物、类固醇激素和促肾上腺皮质激素、静脉丙种球蛋白、生酮饮食及手术治疗 4.1 抗癫痫药物（antiepileptic drug，AEDs） ESES 治疗常用的抗癫痫药物主要包括传统抗癫痫药（如丙戊酸钠、乙琥胺、苯二氮■类药物）及新型抗癫痫药（如左乙拉西坦、加巴喷丁等）。

AEDs 能改善约 49%的 ESES 患儿认知功能，并减轻或消除 ESES 现象，其中苯二氮■类药物的有效率约为 68%[30] 近年来有研究表明口服大剂量安定治疗 ESES 有一定疗效[13，31，32]Fernandez 等[31]回顾性分析予大剂量口服安定治疗 29 例 ESES 患儿，方案为：首次剂量 1 mg/kg，最大剂量30%，IQ>50），随机分为安慰剂组及 LEV 组[（20～25）mg/（kg·d）]8 周治疗疗程结束休息 4 周后，两组相互交换，并分别在 2 个疗程结束时完善动态性脑电图及神经心理评估，结果表明 LEV 组 SWI 较安慰剂组明显下降（P<0.05），提示 LEV 能有效减少 NREM 期的棘波指数[34]但由于随访时间短，该研究并未分析两组患儿 IQ 是否存在差异国内一项自身对照研究表明 LEV 能明显提高患儿的认知水平（P<0.05）[37] 一项非对照临床研究[38]将舒噻嗪（sulthiame， STM）作为对一种或多种抗癫痫药物治疗无效的 ESES 患儿（53 例）的辅助添加治疗，结果发现症状性 ESES 组（28 例）及特发性 ESES 组（25 例）的癫痫控制率及脑电图改善率均升高，且长期随访后所有患儿 ESES 现象均消失，癫痫发作消失的患儿在学校表现及其 IQs 均显著改善，其中特发性 ESES 患儿基本能恢复正常（症状组随访 6 年，特发组随访 4 年）。

舒噻嗪的作用机制可能与抑制碳酸酐酶和阻断Na 离子通道有关，其在 ESES 治疗中的作用及疗效有待进一步临床研究证实此外，Grosso 等[39]研究发现拉科酰胺（Lacosamide）辅助治疗传统抗癫痫药物难治性 ESES 亦有一定疗效值得强调的是一些抗癫痫药物，如奥卡西平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、拉莫三嗪可能诱发或导致 ESES 现象持续存在[40-42]，临床上应慎重使用 4.2 类固醇激素和促肾上腺皮质激素 目前大量临床资料表明泼尼松、甲基泼尼松龙及促肾上腺皮质激素（ACTH）的应用能消除或改善 ESES 现象，并改善患儿认知功能但目前关于类固醇激素治疗 ESES 尚缺乏统一的指南，ACTH、甲基泼尼松静脉应用后口服泼尼松、或直接口服泼尼松等方法均有采用 Buzatu 等[43]使用氢化可的松治疗 44 例 ESES 患儿，具体方案是：起始量 5 mg/（kg·d）×1 个月，逐渐减量至 4 mg/（kg·d）×1 个月，3 mg/（kg·d）×1 个月，待脑电图及临床症状改善，减少至 2 mg/（kg·d）×9个月，后逐渐减量维持治疗，总疗程 21 个月激素治疗 3 个月后有效率达77.2%，其中 21 例脑电图恢复正常。

该研究认为激素有效率与 ESES 持续时间负相关（P=0.04），与 IQ 值正相关（P<0.001），而激素有效率与年龄、病因及 AEDs 治疗无明显相关；入组患儿均能良好耐受激素。