非霍奇金淋巴瘤患者经CHOP样方案化疗后继发类固醇糖尿病的相关危险因素分析.docx

非霍奇金淋巴瘤患者经CHOP样方案化疗后继发类固醇糖尿病的相关危险因素分析非霍奇金淋巴瘤是血液系统常见的恶性肿瘤,其发病率及病死率呈上升趋势,严重威胁人类健康和生命尽管以分子靶向药为基础的免疫治疗进展迅速,但免疫化疗仍是目前NHL的主要治疗方式,其中CHOP方案更是NHL患者的基础化疗方案[1]无论是否使用利妥昔单抗,糖皮质激素都是CHOP方案中重要的抗肿瘤药物长期使用糖皮质激素会产生一系列不良反应,其中类固醇糖尿病为常见并发症之一,但GIDM一直未引起足够重视[2]目前关于GIDM研究多集中在风湿免疫性疾病和肾移植患者,在淋巴瘤治疗中,尤其是NHL患者的CHOP样方案化疗中,缺乏相关前瞻性的随访研究和报道为了评估NHL患者经CHOP样方案化疗后发生GIDM的高危因素及GIDM对化疗疗效的影响,本院血液肿瘤科于2015年1月至2019年3月共收治使用CHOP样方案化疗的非霍奇金淋巴瘤患者102例,观察随访患者病情变化情况,监测三餐前、三餐后及睡前血糖,探讨NHL患者经CHOP样方案化疗后继发GIDM的发生情况、临床特点及相关危险因素1、资料与方法1.1临床资料收集本院血液肿瘤科2015年1月至2019年3月收治的使用CHOP样方案化疗的NHL患者102例。

本研究遵循赫尔辛基宣言及临床试验管理规范指导原则,得到本院临床试验伦理委员会批准[2014伦审(110)号]纳入标准:①经组织病理活检明确诊断为非霍奇金淋巴瘤,参照世界卫生组织(worldhealthorganization,WHO)编订的《造血组织与淋巴组织肿瘤分类》2016版进行分型,且拟采用CHOP样方案化疗的患者,能够理解试验全过程并自愿参加本研究,签署知情同意书;②年龄≥18岁,性别不限;③近半年内无服用糖皮质激素史,无糖尿病家族史;④入组前无糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量异常病史(空腹血糖≤6.1mmol/L、口服葡萄糖耐量实验糖负荷后2h血糖≤7.8mmol/L、糖化血红蛋白≤6.5%);⑤能够并且愿意使用便携式血糖仪检测空腹血糖、餐后血糖及睡前血糖者排除标准:①过去6个月内接受过影响血糖的药物治疗的患者;②中、重度肝肾功能不全患者(谷丙转氨酶或谷草转氨酶≥正常值上限的2倍以上;内生肌酐清除率≤60mL·min-1·1.72m-2),或重要脏器严重疾病或功能障碍者;③有药物滥用或酗酒者;④依从性差,不能按要求完成研究者;⑤研究者认为具有任何可导致受试者不能完成本研究或可能给受试者带来重大安全风险的其他情况。

GIDM定义:使用糖皮质激素前血糖检测正常,糖皮质激素治疗过程中出现血糖升高,并达到糖尿病标准者[2-3]糖尿病(diabetesmellitus,DM)诊断标准按美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)提出并被我国糖尿病学会采纳的标准:典型糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.0mmol/L,或OGTT葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol/L[4-5]符合上述条件患者共102例,其中男性61例(59.8%),女性41例(40.2%),年龄21～86(59.91±13.39)岁化疗开始前中位空腹血糖为4.84mmol/L、糖化血红蛋白为5.6%有高血压病史的患者20例,有吸烟史的患者14例,其中弥漫大B细胞淋巴瘤64例,外周T细胞淋巴瘤7例,血管免疫母T细胞淋巴瘤5例,套细胞淋巴瘤5例,间变性大细胞淋巴瘤间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)阳性3例,边缘区B细胞淋巴瘤8例;滤泡性淋巴瘤9例,伯基特淋巴瘤1例,53例患者有淋巴瘤B症状1.2化疗方案采用CHOP样方案,标准CHOP方案为化疗第1天静脉使用4mg长春地辛、750mg/m2环磷酰胺和50mg/m2表柔比星,并从第1～5天口服泼尼松100mg/d。

本研究中35例为R-CHOP方案,57例为CHOP方案,10例为CHOPE方案,化疗周期3～8疗程,中位周期为6疗程患者均晨起9:00顿服泼尼松,泼尼松中位给药剂量为500mg,其中口服泼尼松100mg/d连续5d的96例,60mg/d连续7d的3例,80mg/d连续5d的2例,95mg/d连续5d的1例1.3血糖监测患者口服泼尼松治疗期间每天监测末梢指血糖,分别监测三餐前、三餐后2h及睡前血糖并在化疗期间根据患者血糖情况酌情给予口服降糖药或胰岛素治疗,经短期内强化降糖治疗后,如血糖仍控制欠佳,不能耐受大剂量激素化疗的患者,可适当减少下一疗程单日化疗的泼尼松剂量,延长口服泼尼松治疗时间,以维持有效化疗的总激素用量1.4疗效评价全部化疗疗程完成后行全身CT或PET/CT检查,并按照1999年国际工作组的Cheson标准或2016年推荐的Lugano标准评估疗效①完全缓解(completeremission,CR):肿瘤完全消失达1个月以上;②未达完全缓解(no-CR):部分缓解(partialremission,PR)、疾病稳定(stabledisease,SD)、疾病进展(progressivedisease,PD)。

1.5统计学分析采用PASS15软件进行样本量的估算,所需样本量97例,考虑到20%的脱失率,最终确定样本量为122例因非霍奇金淋巴瘤发病率较低,本研究实际入组102例,完成入组率达83.6%,能达到基本检验效能采用SPSS26.0统计软件进行分析,数据均经双人2次录入后校准,正态分布计量资料以x¯±s表示,采用t检验;偏态分布资料以M(P25,P75)表示,采用秩和检验;计数资料以率或构成比(%)表示,采用χ2检验;参考相关报道[6-7],将空腹血糖≥5.0mmol/L、BMI≥25kg/m2、糖化血红蛋白≥6.1%作为截点值进行分组,并进行单因素和多因素方差分析多因素分析采用Logistic回归模型进行分析;双侧检验,以P<0.05为差异有统计学意义2、结果2.1化疗期间继发糖尿病情况102例患者中有44例患者在化疗期间诊断GIDM,患病率为43.1%,各疗程发生GIDM情况见表1在化疗第1疗程即被诊断为GIDM的比例最高(27例,61.36%)44例GIDM的血糖波动情况:早餐前血糖(6.70±2.26)mmol/L,早餐后血糖(9.10±2.70)mmol/L,午餐后血糖(12.99±3.88)mmol/L,晚餐后血糖(11.66±3.33)mmol/L,睡前血糖(10.52±2.84)mmol/L。

化疗期间最高空腹血糖和餐后血糖分别为19.6mmol/L和29.5mmol/L,其中出现>20mmol/L的严重糖代谢紊乱患者18例(40.91%),见表1化疗期间出现<3.9mmol/L低血糖的患者共10例(22.73%),有2例患者出现晨起低血糖现象,8例患者出现无症状低血糖<3mmol/L的严重低血糖2例(4.55%),最低空腹血糖为2.6mmol/L所有患者化疗期间未观察到包括高渗性昏迷、酮症酸中毒在内的糖尿病急性并发症根据患者的血糖情况,对部分新诊断的GIDM患者酌情给予胰岛素或口服降糖药的治疗,其中34例(77.27%)在所有化疗周期结束后血糖恢复正常,10例(22.73%)为持续糖尿病,并在化疗结束后继续口服降糖药或胰岛素治疗表144例诊断类固醇糖尿病患者临床特征2.2NHL发生与未发生GIDM患者化疗效果102例NHL患者中,44例发生GIDM(GIDM组),58例未发生GIDM(非GIDM组)GIDM组CR9例,CR率为20.45%;显著低于非GIDM组(P=0.02,表2)GIDM组化疗期间血糖波动较非GIDM组明显,且GIDM组化疗结束后糖化血红蛋白水平显著高于非GIDM组患者[(6.68±0.50)%vs(5.95±0.44)%,P<0.001]。

表2GIDM组与非GIDM组化疗疗效对比2.3化疗期间继发GIDM单因素及多因素分析单因素分析结果提示:年龄≥60岁、性别(女性)、空腹血糖≥5.0mmol/L、糖化血红蛋白≥6.1%、高甘油三酯血症、高血压病史是淋巴瘤患者CHOP样方案化疗后继发GIDM的危险因素而疾病分期、激素剂量、BMI≥25kg/m2、白细胞计数、危险度分层(IPI评分)、淋巴瘤病理类型、化疗方案、化疗疗程数、B症状、吸烟史、肌酐清除率等因素均无统计学意义表3GIDM组与非GIDM组临床资料比较表4GIDM危险因素的多因素Logistic回归分析以年龄≥60岁、性别、糖化血红蛋白≥6.1%、空腹血糖≥5.0mmol/L、高甘油三酯血症、高血压病史为自变量,以是否发生GIDM为因变量进行多因素非条件Logistic回归分析多因素分析结果显示:糖化血红蛋白≥6.1%、空腹血糖≥5mmol/L、高甘油三酯血症、年龄≥60岁、高血压病史这5个因素为淋巴瘤CHOP样方案化疗期间产生GIDM的独立危险因素3、讨论糖皮质激素广泛应用于淋巴瘤和各种炎症性疾病的治疗,以泼尼松为基础用药的CHOP样化疗方案则广泛应用于NHL的治疗。

GIDM是使用糖皮质激素后最常出现的并发症,既往研究发现GIDM的发生率受糖皮质激素的剂量、用药时间以及原发疾病不同和研究样本量等因素的影响而结果不一[8-9]本研究中GIDM发生率为43.1%,发病率较高可能与CHOP样方案中泼尼松剂量较高、淋巴瘤患者发病年龄较大、基础疾病较多有关糖皮质激素是体内重要的胰岛素拮抗激素,GIDM产生的主要机制是使用糖皮质激素后机体对胰岛素的敏感性降低[10]本研究中27例(61.36%)患者在CHOP样方案化疗第1疗程即诊断GIDM,在淋巴瘤CHOP样方案化疗期间需尽早监测血糖本研究发现GIDM主要表现为餐后血糖升高为主,44例GIDM患者均存在餐后血糖升高(>11.1mmol/L),且患者午餐及晚餐后血糖升高较早餐后明显,而空腹血糖升高(>7mmol/L)仅26例(61.36%)泼尼松是中效糖皮质激素(持续12～16h),作用4～6h后达血药浓度峰值[11]达峰时间与午餐后2h重合,因此午餐后血糖升高最为明显对于使用糖皮质激素治疗的患者,不仅需要监测空腹血糖,更应加强对餐后血糖的监测本研究还发现GIDM患者在化疗期间有2例(4.55%)出现晨起低血糖现象,8例(18.18%)出现无症状低血糖。

低血糖的发生不利于血糖的管控,从而影响化疗疗效,需加强GIDM患者晨起空腹血糖及低血糖的监测有meta分析表明DM与NHL风险增加中度有关[12-13],DM和NHL之间的关联在亚洲人群中更为显著[14-15]糖尿病患者存在高胰岛素血症、高血糖、炎性细胞因子过度分泌、胰岛素样生长因子(IGF)分泌过多、IGF-1受体上调等[16],并且还与免疫抑制、慢性炎症以及B细胞和T细胞功能障碍有关[17-18],这些现象都可能促进淋巴增殖性疾病的发生发展糖尿病可能既是非霍奇金淋巴瘤发生的独立危险因素,也是非霍奇金淋巴瘤相关死亡风险的加速因素[19]本研究发现CHOP样方案化疗效果与GIDM发病相关,GIDM组患者CR率20.45%,非GIDM组患者CR率41.38%,化疗结束后未能逆转的GIDM患者CR率仅10.0%,提示发生GIDM患者化疗效果欠佳分析整个化疗期间GIDM患者血糖控制情况,发现即使这些患者采取了积极干预血糖的治疗措施,但其整体的血糖水平以及血糖波动幅度仍然比非GIDM患者高得多,这可能与NHL患者化疗后CR率低有关对NHL来说,DM或者高血糖是一个较差的预后因素[20]急性高血糖通过改变中性粒细胞的趋化性、吞噬功能和微生物活性来损害宿主细胞的防御功能,最终导致中性粒细胞活性降低,氧化应激、感染等风险增加,对NHL的化疗效果及预后产生不利影响[21]。