先天性肾上腺皮质增生症2.ppt

先天性肾上腺先天性肾上腺皮质增生症〔二〕皮质增生症〔二〕 〔〔congenital congenital adrenalhyperplasiaadrenalhyperplasia，，CAHCAH〕〕第三军医大学西南医院第三军医大学西南医院内分泌科内分泌科11β-11β-羟化酶缺乏症〔羟化酶缺乏症〔11β-OHD11β-OHD〕〕n nCAH CAH 定定 义义n nCAH CAH 病病 理理 生生 理理 n nCAH CAH 分分 类类 n nCAH CAH 治治 疗疗主要内容主要内容---复习〔复习〔—〕〕CAHCAH概述概述n n先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) (CAH) 是一组常染色体是一组常染色体隐性遗传病，隐性遗传病，n n90%~95%90%~95%是由于是由于21-21-羟化酶先天缺陷羟化酶先天缺陷 导致肾上腺皮导致肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素激素 (ACTH) (ACTH) 增高增高，使酶阻断前质，使酶阻断前质17171717羟孕酮羟孕酮羟孕酮羟孕酮 (17- (17-OHP) OHP) 及旁路代谢产生及旁路代谢产生雄激素雄激素雄激素雄激素( (睾酮睾酮) ) 增高而引起增高而引起女性女性男性化男性化、男性假性、男性假性性早熟性早熟；；n n其中其中75%75%的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、的患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。

代谢性酸中毒n n糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前糖、盐皮质激素替代治疗仍是目前CAHCAH主要的治疗主要的治疗方法方法n n新生儿中的发病率为1/16000—1/20000n n误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨龄加速而导致严重侏儒症，并可发生肾上腺皮质功能减退危象而危及生命n n随着国内新生儿CAH筛查的逐步开展、临床医师对疾病识别能力的逐步提高，局部患儿在临床病症出现前或出现后就得到早期诊治，改善了患儿的生长发育，提高成年终身高CAHCAH病理生理病理生理 肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成n n球状带位于最外层，约占皮质的5%-10%是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源n n束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素的合成场所n n网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素肾上腺n n肾上腺皮质激素 n n盐皮质激素：盐皮质激素：盐皮质激素：盐皮质激素：醛固酮醛固酮醛固酮醛固酮n n糖皮质激素：可的松、氢糖皮质激素：可的松、氢糖皮质激素：可的松、氢糖皮质激素：可的松、氢化可的松化可的松化可的松化可的松n n 性激素：雄激素性激素：雄激素性激素：雄激素性激素：雄激素 n n皮质皮质皮质皮质 : : : : 约占肾上腺的约占肾上腺的约占肾上腺的约占肾上腺的80—9080—9080—9080—90％。

由外向内可分为％由外向内可分为％由外向内可分为％由外向内可分为球状带球状带球状带球状带、、、、束状带和网状带三层束状带和网状带三层束状带和网状带三层束状带和网状带三层 n n髓质髓质髓质髓质 约占肾上腺的约占肾上腺的约占肾上腺的约占肾上腺的10—2010—2010—2010—20％％％％肾上腺皮质激素的合成及调节肾上腺皮质激素的合成及调节n n正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶的作用产生肾上腺皮质激素上腺皮质激素n n他们的合成受下丘脑〔他们的合成受下丘脑〔CRHCRH〕〕- -垂体垂体(ACTH)(ACTH)的调节的调节n nACTHACTH增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激增加或者减少可使肾上腺皮质增大或减少，皮质激素增多〔或减少〕素增多〔或减少〕n n当血浆中的皮质醇〔当血浆中的皮质醇〔F F〕增高时，对又〕增高时，对又ACTHACTH及及CRHCRH具有负具有负反响作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定反响作用，以维持动态平衡和钠、钾含量的相对稳定n n醛固酮合成又受肾素-血管紧张素的调节n n当血管紧张素Ⅱ水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，n n肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之减少n n经过上述相互调节作用，可维持细胞外液容量ØØ肾素－血管紧张素－醛固酮〔肾素－血管紧张素－醛固酮〔肾素－血管紧张素－醛固酮〔肾素－血管紧张素－醛固酮〔RAASRAASRAASRAAS〕系统激活〕系统激活〕系统激活〕系统激活血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素ⅠⅠ肾素肾素肾素肾素血管紧张素血管紧张素ⅡⅡACEACEATAT1 1小动脉收缩小动脉收缩醛固酮分泌醛固酮分泌醛固酮分泌醛固酮分泌激活交感神经激活交感神经心、血管重构心、血管重构CAH临床概述n n女孩多见，男：女约为女孩多见，男：女约为女孩多见，男：女约为女孩多见，男：女约为1:21:21:21:2n n临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度临床表现主要取决于酶缺陷的部位和严重程度n n常见的酶缺陷包括常见的酶缺陷包括常见的酶缺陷包括常见的酶缺陷包括: : : :n n 21 - 21 - 21 - 21 - 羟化酶〔占羟化酶〔占羟化酶〔占羟化酶〔占90%90%90%90%～～～～95%95%95%95%〕〕〕〕n n 11β - 11β - 11β - 11β - 羟化酶、占羟化酶、占羟化酶、占羟化酶、占5 5 5 5％～％～％～％～8 8 8 8％％％％n n 17α - 17α - 17α - 17α - 羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶 罕见罕见罕见罕见n n 3β - 3β - 3β - 3β - 类固醇脱氢酶、及其少见类固醇脱氢酶、及其少见类固醇脱氢酶、及其少见类固醇脱氢酶、及其少见CAHCAH的分子遗传学的分子遗传学病名病名编码基因编码基因位置位置先天性脂样肾上腺增生症先天性脂样肾上腺增生症(StAR Deficiency)(StAR Deficiency)CYP 11 A CYP 11 A (P450SCC)(P450SCC)15q 23-2415q 23-243 3β-β-羟类固醇脱氧酶缺陷症羟类固醇脱氧酶缺陷症( ( 3 3β-HSD Deficiencyβ-HSD Deficiency) )HSD3HSD3β-2β-21p 13.11p 13.11717α-α-羟化酶羟化酶/17.20/17.20裂解酶缺裂解酶缺陷症陷症 (17(17α-OHase/17.20 α-OHase/17.20 Lyase Deficiency)Lyase Deficiency)CYP17CYP17(P450C17)(P450C17)10q 24.310q 24.321-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症(21-OHase Deficiency)(21-OHase Deficiency)CYP21CYP21(P450C21)(P450C21)6p 21.36p 21.31111β-β-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症(11(11β-OHase Deficiency)β-OHase Deficiency)CYP11CYP11β β(P450C (P450C 1111β)β)8q 21-228q 21-22先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇CholesterolCholesterol 孕烯醇酮孕烯醇酮孕烯醇酮孕烯醇酮PregnenolonePregnenolone 17-17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone17-OH Pregnenolone去氢表雄酮去氢表雄酮去氢表雄酮去氢表雄酮 DHEADHEA 孕孕孕孕 酮酮酮酮ProgesteroneProgesterone 雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇 EstrodiolEstrodiol 睾睾睾睾 酮酮酮酮 TestosteroneTestosterone雄烯二酮雄烯二酮雄烯二酮雄烯二酮AndrostenedioneAndrostenedione11-11-去氧皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮11-Deoxycorticosterone11-Deoxycorticosterone11-11-去氧皮质醇去氧皮质醇去氧皮质醇去氧皮质醇11-Deoxycortisol11-Deoxycortisol皮质酮皮质酮皮质酮皮质酮CorticosteroneCorticosteroneAldosteroneAldosterone醛固酮醛固酮醛固酮醛固酮17-17-羟孕酮羟孕酮羟孕酮羟孕酮17-OH Progesterone17-OH Progesterone 雌雌雌雌 酮酮酮酮EstroneEstrone盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素性激素性激素性激素CYP21CYP21皮质醇皮质醇皮质醇皮质醇CortisolCortisol复习：复习：21-OHD21-OHD的临床表现的临床表现( (一一) )皮质醇或皮质醇皮质醇或皮质醇+ +醛固酮分泌缺乏引起的后果醛固酮分泌缺乏引起的后果失盐型：皮质醇失盐型：皮质醇+ +醛固酮分泌严重缺乏。

产前发病醛固酮分泌严重缺乏产前发病 出生后出生后2-32-3周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、周即出现严重的低血钠，表现为呕吐、腹泻、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折现，如不能及时诊断和治疗，婴儿会夭折单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度缺乏，醛固酮分泌单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度缺乏，醛固酮分泌代偿性升高产前发病代偿性升高产前发病 患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等，患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等， 一般不会出现肾上腺危象一般不会出现肾上腺危象非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常产后发病非经典型：皮质醇和醛固酮分泌大致正常产后发病〔二〕雄性激素分泌过多引起的后果：〔二〕雄性激素分泌过多引起的后果：失盐型：雄性激素分泌明显增多失盐型：雄性激素分泌明显增多胎儿期即受影响，所以出生时女性外阴呈假两性畸胎儿期即受影响，所以出生时女性外阴呈假两性畸形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男形，即阴蒂肥大，大阴唇不同程度融合，严重者酷似男性，但阴囊中无睾丸。

子宫、卵巢存在性，但阴囊中无睾丸子宫、卵巢存在 男性：出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、男性：出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴囊有色素沉着和皱褶出生后生长快，身高会比同龄阴囊有色素沉着和皱褶出生后生长快，身高会比同龄儿高，但骨骺线愈合早，最后身高矮儿高，但骨骺线愈合早，最后身高矮 女性：男性化表现突出：肌肉兴旺、喉结增大、嗓女性：男性化表现突出：肌肉兴旺、喉结增大、嗓音变粗，男性毛发，女性乳房不发育、原发闭经音变粗，男性毛发，女性乳房不发育、原发闭经单纯男性化型：根本上同失盐型，程度稍轻单纯男性化型：根本上同失盐型，程度稍轻非经典型：男性化轻微或没有非经典型：男性化轻微或没有复习：复习：21-OHD21-OHD的临床表现的临床表现2 2先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 ------ ------ 21-21-21-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺CTCT平扫和增强扫描平扫和增强扫描平扫和增强扫描平扫和增强扫描2 2先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 ------ ------ 21-21-21-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症骨骺已闭合骨骺已闭合骨骺已闭合骨骺已闭合2 2先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 ------ ------ 21-21-21-21-羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺CTCT平扫加增强扫描平扫加增强扫描平扫加增强扫描平扫加增强扫描复习：复习：21-OHD21-OHD的的治疗治疗㈡、盐皮质激素治疗㈡、盐皮质激素治疗⑴⑴、、失盐型失盐型很需要，经典型最好也能用，非经很需要，经典型最好也能用，非经典型不需用。

典型不需用⑵⑵、、9α-9α-氟皮质醇氟皮质醇 ⑶⑶、用盐皮素后可、用盐皮素后可酌减酌减糖皮素剂量糖皮素剂量⑷⑷、失盐型要增加、失盐型要增加NaClNaCl的摄入量的摄入量21-OHD21-OHD的治疗的治疗〔三〕手术治疗〔三〕手术治疗外阴整形手术：外阴整形手术：3 3岁前肥大阴蒂切除，保存末端敏感部位成岁前肥大阴蒂切除，保存末端敏感部位成年后阴道成形术年后阴道成形术 改进方案：改进方案：1 1岁以内进展一次性外阴成形术岁以内进展一次性外阴成形术双侧肾上腺全切术：双侧肾上腺全切术：适合于严重的失盐型病人，术后终生激素适合于严重的失盐型病人，术后终生激素替代治疗替代治疗11β-11β-羟化酶缺乏症〔羟化酶缺乏症〔11β-OHD11β-OHD〕〕先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生------ 11------ 11bbbb- -羟化酶缺乏羟化酶缺乏羟化酶缺乏羟化酶缺乏 胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇CholesterolCholesterol 孕烯醇酮孕烯醇酮孕烯醇酮孕烯醇酮PregnenolonePregnenolone 17-17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone17-OH Pregnenolone去氢表雄酮去氢表雄酮去氢表雄酮去氢表雄酮 DHEADHEA 孕孕孕孕 酮酮酮酮ProgesteroneProgesterone 雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇 EstrodiolEstrodiol 睾睾睾睾 酮酮酮酮 TestosteroneTestosterone雄烯二酮雄烯二酮雄烯二酮雄烯二酮AndrostenedioneAndrostenedione11-11-去氧皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮11-Deoxycorticosterone11-Deoxycorticosterone11-11-去氧皮质醇去氧皮质醇去氧皮质醇去氧皮质醇11-Deoxycortisol11-Deoxycortisol皮质酮皮质酮皮质酮皮质酮CorticosteroneCorticosteroneAldosteroneAldosterone醛固酮醛固酮醛固酮醛固酮17-17-羟孕酮羟孕酮羟孕酮羟孕酮17-OH Progesterone17-OH Progesterone 雌雌雌雌 酮酮酮酮EstroneEstrone盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素性激素性激素性激素CYP11BCYP11B皮质醇皮质醇皮质醇皮质醇CortisolCortisoln n11B11B一羟化酶缺陷将无法催化一羟化酶缺陷将无法催化11-11-去氧皮质酮和去氧皮质酮和11-11-去氧皮质醇发生进一步反响，使之不能转化，进去氧皮质醇发生进一步反响，使之不能转化，进而使盐皮质激素的前体去氧皮质酮而使盐皮质激素的前体去氧皮质酮-(DOC)-(DOC)与皮质与皮质醇生成减少。

醇生成减少n n由于糖皮质激素合成显著减少，由于糖皮质激素合成显著减少，ACTHACTH反响性分泌反响性分泌增加，从而表现为皮肤色素沉着、双侧肾上腺增增加，从而表现为皮肤色素沉着、双侧肾上腺增生n n而由于而由于DOCDOC具有强的盐皮质激素作用，可引起钠潴具有强的盐皮质激素作用，可引起钠潴留、血容量增加、尿钾排出增加，使留、血容量增加、尿钾排出增加，使PRAPRA受到抑制，受到抑制，表现为高血压和低血钾表现为高血压和低血钾n n同时过量的局部前体物质将通过同时过量的局部前体物质将通过17ct17ct一羟化酶／一羟化酶／1 1 7 7，，2020碳链裂解酶途径生成过量的雄激素，进而表碳链裂解酶途径生成过量的雄激素，进而表现为女性男性化、假两性畸形、男性假性性早熟现为女性男性化、假两性畸形、男性假性性早熟1111ββ- -羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症11111111ββββ-OHD-OHD-OHD-OHD病例数占CAH第二位，约5～8％，活产婴儿的1/100,000；以色列及某些国家中的犹太人发病率高，占活产婴儿的1/30,000~1/40,000；摩洛哥犹太人占活产婴儿的1/5000；我国无数据；11β-11β-羟化酶缺乏症〔羟化酶缺乏症〔11β-OHD11β-OHD〕〕n nCPY11B1 CPY11B1 基因基因W116C/L299P W116C/L299P 两位点错义突变与该两位点错义突变与该病有关。

临床表现为程度较轻的男性化病症，病有关临床表现为程度较轻的男性化病症，n n可有血压增高、钠潴留等表现可有血压增高、钠潴留等表现n n临床表现与临床表现与21-21-羟化酶轻微缺乏类似，程度较轻羟化酶轻微缺乏类似，程度较轻n n可有高血压和尿潴留可有高血压和尿潴留n n高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后高血压特点：中等程度增高，给予糖皮质激素后血压可下降，停药后血压上升血压可下降，停药后血压上升1.1.1.1.约约约约2/32/32/32/3患者有高血压、低血钾患者有高血压、低血钾患者有高血压、低血钾患者有高血压、低血钾2.2.2.2.女性：男性化，但一般男性化体征较弱女性：男性化，但一般男性化体征较弱女性：男性化，但一般男性化体征较弱女性：男性化，但一般男性化体征较弱 只有阴蒂肥大，月经紊乱只有阴蒂肥大，月经紊乱只有阴蒂肥大，月经紊乱只有阴蒂肥大，月经紊乱3.3.3.3.男性：患儿出生时外生殖器发育多正常，到儿男性：患儿出生时外生殖器发育多正常，到儿男性：患儿出生时外生殖器发育多正常，到儿男性：患儿出生时外生殖器发育多正常，到儿童期才出现性早熟体征童期才出现性早熟体征童期才出现性早熟体征童期才出现性早熟体征4. ACTH4. ACTH4. ACTH4. ACTH轻度升高或正常，皮质激素低轻度升高或正常，皮质激素低轻度升高或正常，皮质激素低轻度升高或正常，皮质激素低5. RAS5. RAS5. RAS5. RAS系统受抑制系统受抑制系统受抑制系统受抑制先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生------ 11------ 11bbbb- -羟化酶缺乏羟化酶缺乏羟化酶缺乏羟化酶缺乏11β-OHD分子遗传学和病理生理n nCYP11B1基因位于染色体8q21-22n n11β-羟化酶缺陷使11-脱氧皮质醇转变为皮质醇，以及11-脱氧皮质酮转变为皮质酮受到阻断。

n n其结果是：F↓，Ald↓，ACTH↑，P↑，17α-OHP↑，DOC〔去氧皮质酮〕↑，DHEA〔脱氢表雄酮〕 ↑，A4 雄烯二酮〕↑，T↑1111ββ-OHD-OHD的临床的临床n n因因T↑T↑，出现男性化的表现，一般比，出现男性化的表现，一般比21-OHD21-OHD轻；轻；n n因因DOC↑DOC↑，会出现高血压〔轻至中度〕，有些会有，会出现高血压〔轻至中度〕，有些会有低血钾虽低血钾虽F↓F↓，不会出现失盐表现，不会出现肾，不会出现失盐表现，不会出现肾上腺危象上腺危象n n经典型：出生时或儿童早期已有男性化及高血压经典型：出生时或儿童早期已有男性化及高血压n n非经典型：出生时无男性化表现及高血压，至非经典型：出生时无男性化表现及高血压，至青春期后才出现，轻微青春期后才出现，轻微n n治疗：用地塞米松或强的松治疗：用地塞米松或强的松3β-3β-羟类固醇脱氢酶缺乏羟类固醇脱氢酶缺乏症〔症〔3β-HSD3β-HSD〕〕3β-3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症羟类固醇脱氢酶缺乏症〔〔3β-HSD3β-HSD〕〕n n罕见n n3β-HSDⅡ基因突变n n男孩假两性畸形：阴茎发育差，尿道下裂n n女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化n n新生儿期可出现失盐、脱水病症、病情较重17α-17α-羟化酶缺乏症羟化酶缺乏症〔〔17-OHD17-OHD〕〕 胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇CholesterolCholesterol 孕烯醇酮孕烯醇酮孕烯醇酮孕烯醇酮PregnenolonePregnenolone 17-17-羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮羟孕烯醇酮17-OH Pregnenolone17-OH Pregnenolone去氢表雄酮去氢表雄酮去氢表雄酮去氢表雄酮 DHEADHEA 孕孕孕孕 酮酮酮酮ProgesteroneProgesterone 雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇 EstrodiolEstrodiol 睾睾睾睾 酮酮酮酮 TestosteroneTestosterone雄烯二酮雄烯二酮雄烯二酮雄烯二酮AndrostenedioneAndrostenedione11-11-去氧皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮去氧皮质酮11-Deoxycorticosterone11-Deoxycorticosterone11-11-去氧皮质醇去氧皮质醇去氧皮质醇去氧皮质醇11-Deoxycortisol11-Deoxycortisol皮质醇皮质醇皮质醇皮质醇CortisolCortisol皮质酮皮质酮皮质酮皮质酮CorticosteroneCorticosteroneAldosteroneAldosterone醛固酮醛固酮醛固酮醛固酮17-17-羟孕酮羟孕酮羟孕酮羟孕酮17-OH Progesterone17-OH Progesterone 雌雌雌雌 酮酮酮酮EstroneEstrone盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素性激素性激素性激素性激素3 3b b b b-HSD 3-HSD 3b b b b-HSD-HSDCYP17CYP17CYP17CYP17先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 ------ ------ 17171717aaaa- - - -羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症2 2先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 ------ ------ 17171717aaaa- - - -羟化酶缺乏羟化酶缺乏羟化酶缺乏羟化酶缺乏社会性别：女性，社会性别：女性，1919岁，学生，主岁，学生，主因逾青春期第二性征不发育，因逾青春期第二性征不发育，发现高血压、低血钾发现高血压、低血钾7 7天入院天入院幼稚性女性外阴，人工阴道成形术后幼稚性女性外阴，人工阴道成形术后幼稚性女性外阴，人工阴道成形术后幼稚性女性外阴，人工阴道成形术后17α-17α-羟化酶缺乏症〔羟化酶缺乏症〔17-OHD17-OHD〕〕n n罕见；由罕见；由CYP17 CYP17 基因发生突变基因发生突变, , 该基因位于该基因位于人类常染色体人类常染色体10q24-2510q24-25，，n n17α-17α-羟化酶缺乏，使糖皮质激素及性激素羟化酶缺乏，使糖皮质激素及性激素合成受阻，从而出现高血压、低血钾，并伴合成受阻，从而出现高血压、低血钾，并伴有性发育异常等一系列病症，有性发育异常等一系列病症，n n女性：那么出现第二性征不发育、原发闭经，女性：那么出现第二性征不发育、原发闭经，n n男性：出现假两性畸形，外生殖器女性化，男性：出现假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但可见睾丸有乳房发育，但可见睾丸n n低钾性碱中毒和高血压低钾性碱中毒和高血压先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生先天性肾上腺皮质增生 ------ ------ 17171717aaaa- - - -羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症羟化酶缺陷症n n在国内报道中发病率仅次于在国内报道中发病率仅次于CYP21缺陷症的缺陷症的CAH，有地域和种族差异。

有地域和种族差异n n以皮质醇合成缺乏、性激素分泌减以皮质醇合成缺乏、性激素分泌减少为主要表现少为主要表现n n智力正常，体力较差，易感冒智力正常，体力较差，易感冒n n经典的临床表现是男性女性化、女经典的临床表现是男性女性化、女性发育差，无月经来潮，高血压、性发育差，无月经来潮，高血压、低血钾低血钾n n此酶缺乏时不能将孕酮和孕烯醇酮转化为此酶缺乏时不能将孕酮和孕烯醇酮转化为1717一一OHPN 17-OHPN 17-羟孕烯醇酮，从而阻断了糖皮质激素和羟孕烯醇酮，从而阻断了糖皮质激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向盐皮质激素性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向盐皮质激素方向转化，盐皮质激素产生通路中方向转化，盐皮质激素产生通路中DOCDOC大量增加大量增加n n该物质同时具有糖皮质和盐皮质激素的作用，前该物质同时具有糖皮质和盐皮质激素的作用，前者足以代偿皮质醇的缺乏，所以患者极少出现肾者足以代偿皮质醇的缺乏，所以患者极少出现肾上腺皮质功能缺乏的表现；而后者可引起钠潴留、上腺皮质功能缺乏的表现；而后者可引起钠潴留、血容量增加和高血压，并且引起血容量增加和高血压，并且引起PRAPRA抑制，进而使抑制，进而使球状带醛固酮分泌减少，表现为低肾紊性高血压、球状带醛固酮分泌减少，表现为低肾紊性高血压、低血钾、醛固酮水平降低。

由于糖皮质激素合成低血钾、醛固酮水平降低由于糖皮质激素合成显著减少，显著减少，ACTHACTH反响性分泌增加，从而发生双侧反响性分泌增加，从而发生双侧肾上腺增生肾上腺增生n n此酶缺乏那么不能使17-OHP及17-羟孕烯醇酮发生链裂解，进而使得雌激素和肾上腺雄激素的前体物质去氢表雄酮和雄烯二酮的生成发生障碍n n故而此酶缺乏时雌激素和睾酮等性腺激素产生障碍，导致女性(46，xx)第二性征不发育，表现为性幼稚、原发性闭经；n n男性睾丸发育停留在早期阶段，且不能形成阴茎及阴囊，外生殖器呈女性化表现1717αα- -羟化酶羟化酶/17/17，，20-20-裂解酶缺陷症裂解酶缺陷症 17171717αααα-Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency -Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency -Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency -Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency (17-OHD)(17-OHD)(17-OHD)(17-OHD)n n17-OHD约占CAH病例总数1％，占第三位。

n n国外至98年只报告120例n n国内报告约20例2003年统计24例17-OHD17-OHD的分子遗传学特点的分子遗传学特点n nCYP17CYP17基因位于染色体，含基因位于染色体，含8 8个外显子，个外显子，7 7个内含子个内含子n nCYP17CYP17编码的酶有两种作用：编码的酶有两种作用：n n1 1〕〕17α-17α-羟化酶羟化酶n n2 2〕碳链裂解酶〕碳链裂解酶n n17-OHD17-OHD的基因突变已报告的有的基因突变已报告的有3030多种，造成酶活多种，造成酶活性不同程度的缺失，包括性不同程度的缺失，包括17α17α完全缺失；局部缺完全缺失；局部缺失；孤立性失；孤立性1717，，20-lyase20-lyase缺失完全性完全性1717αα-OHase/17.20-lyase-OHase/17.20-lyase联合缺陷症的激素分泌异常联合缺陷症的激素分泌异常影响肾上腺和性腺1， 17-OHP ↓，皮质醇↓；ACTH↑2，T ↓，DHEA↓，A4↓， E2↓； LH↑， FSH↑3，孕酮(P)↑，DOC↑，B ↑ ；肾素活性↓ ，Ald继发↓ 17-OHD17-OHD的临床表现的临床表现1 117α完全性联合缺陷：2 2盐皮质激素分泌过多：高血压，低血钾。

3 3性激素分泌缺陷：性腺不发育，46，XY和46，XX均表现为幼稚女性表型，原发闭经，第二性征不发育4 4皮质醇分泌缺陷：因盐皮素过多而不会出现明显的皮质醇分泌缺乏的病症因ACTH↑，可有色素沉着17-OHD17-OHD的临床表现的临床表现2 217α17α局部性联合缺陷；局部性联合缺陷；3 3 比完全性联合缺陷轻比完全性联合缺陷轻4 4 46 46，，XYXY者，可具有正常男性或两性畸形的外者，可具有正常男性或两性畸形的外生殖器5 5 46 46，，XXXX者，可能有自发的月经，也可能血压者，可能有自发的月经，也可能血压正常和正常和/ /或血钾正常或血钾正常6 6孤立性缺陷：孤立性缺陷：7 7糖皮素和盐皮素分泌正常糖皮素和盐皮素分泌正常8 8仅性激素分泌低下仅性激素分泌低下17-OHD17-OHD的诊断的诊断n n就诊年龄就诊年龄多数在青春发育期发现第二性征不发育，不来多数在青春发育期发现第二性征不发育，不来月经而就诊，少数在儿童期因高血压和月经而就诊，少数在儿童期因高血压和/ /或低或低血钾就诊血钾就诊n n临床表现特点临床表现特点高血压、低血钾、第二性征不发育高血压、低血钾、第二性征不发育n n实验室检查：实验室检查：ØØ肾上腺、性腺激素肾上腺、性腺激素ØØACTHACTH、、LHLH、、FSHFSH、、PRAPRA、、AT-IIAT-IIØØ性染色体性染色体ØØ盆腔盆腔B B超、肾上腺超、肾上腺CTCT17-OHD17-OHD的治疗的治疗1.1.小剂量地塞米松，2.2.必要时加用降压药3.3.46，XY者原始性腺手术切除4.4.雌激素或雌孕激素人工周期5.5.心理治疗n n治疗上首选地塞米松以抑制过多的盐皮质激素并替代糖皮治疗上首选地塞米松以抑制过多的盐皮质激素并替代糖皮质激素缺乏，维持皮质醇正常水平，降低质激素缺乏，维持皮质醇正常水平，降低ACTHACTH至或接近正至或接近正常水平。

常水平n n我国成年患者，我国成年患者， 应用小剂量地塞米松应用小剂量地塞米松(0(0．．1 1～～0 0．．375mg375mg／／d)d)可良好控制血压及纠正低血钾，这剂量略小于国外用量可良好控制血压及纠正低血钾，这剂量略小于国外用量 n n随诊中应注意调整剂量应防止引起医源性库欣综合征，并随诊中应注意调整剂量应防止引起医源性库欣综合征，并注意治疗早期可能出现低血压、低钠血症如在服药后出注意治疗早期可能出现低血压、低钠血症如在服药后出现体重增加明显，可改为口服氢化可的松或泼尼松，亦可现体重增加明显，可改为口服氢化可的松或泼尼松，亦可收到较好的效果收到较好的效果n n对染色体核型为对染色体核型为46xY46xY的患者，应预防性地切除发育不良和的患者，应预防性地切除发育不良和位置不正常的睾丸，以防恶变，并根据其社会性别，决定位置不正常的睾丸，以防恶变，并根据其社会性别，决定是否适当补充雌激素，以促进其是否适当补充雌激素，以促进其““女性〞第二性征的发育女性〞第二性征的发育各种类型CAH临床实验检查生化检测：生化检测：尿液尿液17-17-羟类固醇〔羟类固醇〔17-OHCS17-OHCS〕、〕、17-17-酮类固醇〔酮类固醇〔17-KS17-KS〕和孕三醇，其中〕和孕三醇，其中17-KS17-KS是反响肾上腺皮是反响肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标质分泌雄激素的重要指标血液血液17-17-羟孕酮〔羟孕酮〔17-OHP17-OHP〕、肾素血管紧张素原〕、肾素血管紧张素原〔〔PRAPRA〕、醛固酮〔〕、醛固酮〔aldoaldo〕、脱氢异雄酮〕、脱氢异雄酮(DHEA)(DHEA)、睾酮〔、睾酮〔T T〕等的测定，其中〕等的测定，其中17-OHP17-OHP、、P P、、DHEADHEA及及T T均可升高。

均可升高17-OHP17-OHP可升高至正常的几十倍或者几百倍，是可升高至正常的几十倍或者几百倍，是21-OHD21-OHD较可靠的诊断依据较可靠的诊断依据n n血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾症钾症n n血血F F、、ACTHACTH测定：测定：SWSW患者的患者的F F水平低于正常；水平低于正常；SVSV患者的患者的F F可正常或者低于正常；血可正常或者低于正常；血ACTHACTH不不同程度升高，局部患儿可正常同程度升高，局部患儿可正常其他检查n n染色体检查：外生殖器严重畸形染色体检查：外生殖器严重畸形n n骨龄片骨龄片n nCT/MRICT/MRI检查：双侧肾上腺增大检查：双侧肾上腺增大n n基因诊断基因诊断n n正常新生儿肾上腺与成人相比，超声有其特殊性：正常新生儿肾上腺与成人相比，超声有其特殊性：n n出生时体积较大，是肾脏的出生时体积较大，是肾脏的1/31/3，出生后肾上腺逐渐缩小出生后肾上腺逐渐缩小有资料显示，在出生后胎儿肾上腺皮质的细胞凋亡率剧增，有资料显示，在出生后胎儿肾上腺皮质的细胞凋亡率剧增，其容积在生后其容积在生后2 2 周内下降至腺体总容积的周内下降至腺体总容积的3%3%，肾上腺明显，肾上腺明显缩小。

缩小n n新生儿及婴儿期肾上腺的长径约，平均约，厚约新生儿及婴儿期肾上腺的长径约，平均约，厚约CAH CAH 婴婴儿期厚度大于，甚至大于儿期厚度大于，甚至大于1cm1cm幼儿期那么厚于膈脚幼儿期那么厚于膈脚n n通过影像学手段，可直接观察肾上腺形态及大小，提供重通过影像学手段，可直接观察肾上腺形态及大小，提供重要的诊断依据该病超声检查显示双侧肾上腺呈对称性增要的诊断依据该病超声检查显示双侧肾上腺呈对称性增大，皮髓质分界清晰，内部低回声多见，亦可见稍高回声，大，皮髓质分界清晰，内部低回声多见，亦可见稍高回声，分布均匀肾上腺外表可萎陷而凹凸不平，肾上腺内血流分布均匀肾上腺外表可萎陷而凹凸不平，肾上腺内血流信号增多信号增多各种类型的CAH临床特征小结酶缺陷酶缺陷酶缺陷酶缺陷盐代谢盐代谢盐代谢盐代谢临床表型临床表型临床表型临床表型21212121羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶（（（（SWSWSWSW）失盐）失盐）失盐）失盐男性和女性假两性性早熟男性和女性假两性性早熟男性和女性假两性性早熟男性和女性假两性性早熟（（（（SVSVSVSV）单纯）单纯）单纯）单纯同上同上同上同上11β-11β-11β-11β-羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶高血压高血压高血压高血压同上同上同上同上17-17-17-17-羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶高血压高血压高血压高血压男性假两性畸形，女性性幼男性假两性畸形，女性性幼男性假两性畸形，女性性幼男性假两性畸形，女性性幼稚稚稚稚3β-3β-3β-3β-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶失盐失盐失盐失盐男性、女性假两性畸形男性、女性假两性畸形男性、女性假两性畸形男性、女性假两性畸形类脂性肾上腺皮质增类脂性肾上腺皮质增类脂性肾上腺皮质增类脂性肾上腺皮质增生生生生失盐失盐失盐失盐男性假两性畸形，女性性幼男性假两性畸形，女性性幼男性假两性畸形，女性性幼男性假两性畸形，女性性幼稚稚稚稚18-18-18-18-羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶失盐失盐失盐失盐男、女性发育正常男、女性发育正常男、女性发育正常男、女性发育正常各种类型CAH实验室检查ACTH激发试验 激发后激发后17-OHP(nmol/L)17-OHP(nmol/L) >300 50-300 <50 >300 50-300 <50 典型典型sv/sw sv/sw 非典型非典型NC NC 可能正常可能正常 ACTH ACTH激发试验激发试验 新生儿新生儿 青春前青春前 青春发育后青春发育后 根底根底 60min 60min 根底根底 60min 60min 根底根底 60min 60min P(ng/dL) 35 100 35 125 60 150 P(ng/dL) 35 100 35 125 60 150 DOC(..) 20 80 8 55 8 55 DOC(..) 20 80 8 55 8 55 17-OHP(..) 25 190 50 190 60 160 17-OHP(..) 25 190 50 190 60 160 DHEA (..) 40 70 125 260 560 DHEA (..) 40 70 125 260 560 F (ug/dl) 10 30 13 30 10 25 F (ug/dl) 10 30 13 30 10 25 ACTH ACTH剂量剂量: : 新生儿新生儿0.1mg, <20.1mg, <2岁岁0.15mg, 20.15mg, 2岁岁——成人成人诊断:可根据临床表现进展诊断鉴别诊断1.失盐型要与先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎相鉴别n n前者主要是反复呕吐、腹泻、色素沉着和生殖器外形等n n后者主要是喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，并无色素沉着，外生殖器也正常治治 疗疗n n 早期诊断早期诊断 早期治疗早期治疗 防止危重症防止危重症n n 远期远期 替代治疗替代治疗n n 减少雄性激素产物减少雄性激素产物 防止雄性化防止雄性化n n 维持良好的生长发育维持良好的生长发育n n 防止生育力损害防止生育力损害重症治疗纠正脱水 〔抗休克〕 纠正电解质、 酸碱平衡紊乱 皮质激素替代: 糖皮质激素 盐皮质激素n n纠正脱水、电解质紊乱纠正脱水、电解质紊乱n n 等渗等渗2:1含钠液含钠液/20ml/kg(1小时〕小时〕 n n 依据脱水程度、性质依据脱水程度、性质/ 60-100ml/kg/d 液液体体n n根据血钠情况补钠根据血钠情况补钠n n mmol=135-测定值测定值×0.6 ×体重体重n n纠正高钾纠正高钾 减轻损害减轻损害n n 10%葡酸钙葡酸钙1-2ml/kg+GS等量等量n n 碱化碱化 5%SB3-5ml/kgn n GS0.5g/kg+胰岛素胰岛素n n n n 具体治疗CAH CAH 常规治疗用常规治疗用 HC, FC HC, FC 及剂量及剂量n nHCHCHCHC替代量替代量替代量替代量( ( ( (生理剂量生理剂量生理剂量生理剂量) 6 - 8mg/m2/d) 6 - 8mg/m2/d) 6 - 8mg/m2/d) 6 - 8mg/m2/dn nCAHCAHCAHCAH治疗需治疗需治疗需治疗需 HC HC HC HC 超生理剂量〔需个体化〕超生理剂量〔需个体化〕超生理剂量〔需个体化〕超生理剂量〔需个体化〕:25mg/m2 /d :25mg/m2 /d :25mg/m2 /d :25mg/m2 /d 将将将将影响生长影响生长影响生长影响生长n n盐皮质激素缺乏盐皮质激素缺乏盐皮质激素缺乏盐皮质激素缺乏→ → → → 加加加加FCFCFCFC非加非加非加非加HCHCHCHCn n HC mg/m2/d F C HC mg/m2/d F C HC mg/m2/d F C HC mg/m2/d F C n n SW SW SW SW型型型型 15 – 15 – 15 – 15 –n n <1 <1 <1 <1月龄月龄月龄月龄 15 – 25ug/d 15 – 25ug/d 15 – 25ug/d 15 – 25ug/dn n SV SV SV SV型型型型 15 – 20 15 – 20 15 – 20 15 – 20 n n 10 – 15 10 – 15 10 – 15 10 – 15n n NC NC NC NC型型型型 10 – 15 10 – 15 10 – 15 10 – 15               T T ↑↑↑↑HC HC 合理合理合理合理矮小矮小矮小矮小 性早熟性早熟性早熟性早熟生存质量生存质量生存质量生存质量 ↓↓↓↓21OHase 21OHase ↓↓↓↓   ACTH ACTH ↑↑↑↑促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂释放激素拮抗剂释放激素拮抗剂释放激素拮抗剂抑制抑制抑制抑制T T合成合成合成合成双肾上腺截除双肾上腺截除双肾上腺截除双肾上腺截除HCHC缓释剂缓释剂缓释剂缓释剂DxDx小剂量小剂量小剂量小剂量促性腺激素释放促性腺激素释放促性腺激素释放促性腺激素释放激素类似物激素类似物激素类似物激素类似物±GH±GH芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂外阴矫治手术外阴矫治手术外阴矫治手术外阴矫治手术精神心理疏导精神心理疏导精神心理疏导精神心理疏导基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗干细胞治疗干细胞治疗干细胞治疗干细胞治疗 Int J Ped Endo 2021, May,670960 Int J Ped Endo 2021, May,670960CAH 治 疗 途 径 的 探 索TRTRTRTR拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂n n为解决患者身高及长期使用糖皮质激素产生的生长抑制效应，治疗期间可使用生长激素〔GH〕及促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)，联合使用可改善中枢性性早熟儿童的最终身高。

n n还有报道使用促肾上皮质激素释放激素(CRH)或ACTH 的拮抗剂直接抑制ACTH，此方法有待进一步研究双肾上腺全截除双肾上腺全截除• • 理念基于其他内分泌腺功能亢进处理〔甲亢，原醛，理念基于其他内分泌腺功能亢进处理〔甲亢，原醛，理念基于其他内分泌腺功能亢进处理〔甲亢，原醛，理念基于其他内分泌腺功能亢进处理〔甲亢，原醛，CushingCushingCushingCushing病〕病〕病〕病〕• • 手术后肾上腺低功较手术后肾上腺低功较手术后肾上腺低功较手术后肾上腺低功较CAHCAHCAHCAH易处理，失盐症少，但肾上腺易处理，失盐症少，但肾上腺易处理，失盐症少，但肾上腺易处理，失盐症少，但肾上腺危象高〔缺肾上腺髓质应激激素〕，危象高〔缺肾上腺髓质应激激素〕，危象高〔缺肾上腺髓质应激激素〕，危象高〔缺肾上腺髓质应激激素〕， ACTH ACTH ACTH ACTH未全抑制下未全抑制下未全抑制下未全抑制下→Nelson syn.→Nelson syn.→Nelson syn.→Nelson syn.• •肾上腺剩余瘤肾上腺剩余瘤肾上腺剩余瘤肾上腺剩余瘤18181818例例例例CAHCAHCAHCAH术后随访，安康，生存质量好，用术后随访，安康，生存质量好，用术后随访，安康，生存质量好，用术后随访，安康，生存质量好，用小剂量小剂量小剂量小剂量GCGCGCGC维持，但皆维持，但皆维持，但皆维持，但皆ACTH↑,ACTH↑,ACTH↑,ACTH↑,有患垂体微腺瘤风险有患垂体微腺瘤风险有患垂体微腺瘤风险有患垂体微腺瘤风险• •2 2 2 2例〔例〔例〔例〔16161616个月，个月，个月，个月，3 3 3 3岁〕预防性手术，随访至岁〕预防性手术，随访至岁〕预防性手术，随访至岁〕预防性手术，随访至6 6 6 6岁，岁，岁，岁，16161616岁身高岁身高岁身高岁身高达靶身高，无雄激素增多，但达靶身高，无雄激素增多，但达靶身高，无雄激素增多，但达靶身高，无雄激素增多，但ACTH↑ACTH↑ACTH↑ACTH↑• •目前仅限于难治病例，不作为预防性措施目前仅限于难治病例，不作为预防性措施目前仅限于难治病例，不作为预防性措施目前仅限于难治病例，不作为预防性措施Int J Ped Endo 2021, May,670960Int J Ped Endo 2021, May,670960n n手术治疗对于难以用药物控制的高雄激素血症，手术治疗对于难以用药物控制的高雄激素血症， 可通过手术切除双侧肾上腺，但术后可能出现肾可通过手术切除双侧肾上腺，但术后可能出现肾上腺危象，发生上腺危象，发生Nelson Nelson 综合征等并发症，故应权综合征等并发症，故应权衡利弊，慎重选择手术。

衡利弊，慎重选择手术n n对于有假两性畸形的女性患者，可考虑通过手术对于有假两性畸形的女性患者，可考虑通过手术矫正外生殖器畸形，目前公认最正确手术时间为矫正外生殖器畸形，目前公认最正确手术时间为2~6 2~6 个月，手术方法较复杂，但对于改善患者的个月，手术方法较复杂，但对于改善患者的心理状况并提高生活质量至关重要心理状况并提高生活质量至关重要抗雄激素 〔一〕抑肾上腺抑肾上腺抑肾上腺抑肾上腺T T T T合成合成合成合成 酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑 抑制抑制抑制抑制T, DHEAT, DHEAT, DHEAT, DHEA合成合成合成合成 抑制抑制抑制抑制20202020，，，，22222222 侧裂链酶，侧裂链酶，侧裂链酶，侧裂链酶，17OH,17,2017OH,17,2017OH,17,2017OH,17,20裂链酶裂链酶裂链酶裂链酶 肝损，干扰肝损，干扰肝损，干扰肝损，干扰P450P450P450P450依赖代谢药物的依赖代谢药物的依赖代谢药物的依赖代谢药物的 作用，作用，作用，作用，F↓F↓F↓F↓ 醋酸醋酸醋酸醋酸Abiraterone Abiraterone Abiraterone Abiraterone 较酮康唑抑酶活性高较酮康唑抑酶活性高较酮康唑抑酶活性高较酮康唑抑酶活性高 6-7 6-7 6-7 6-7倍倍倍倍 BP↑, BP↑, BP↑, BP↑,血血血血K↓,K↓,K↓,K↓,浮肿〔因前体激素浮肿〔因前体激素浮肿〔因前体激素浮肿〔因前体激素↑↑↑↑〕〕〕〕Int J Ped Endo 2021, May,670960Int J Ped Endo 2021, May,670960抗雄激素 〔二〕雄激素受体拮抗剂雄激素受体拮抗剂 Flutamide Flutamide 与与AIAI及小剂量及小剂量HCHC联合治疗联合治疗CAHCAH GV↑,BA GV↑,BA成熟延缓，成熟延缓，GCGC用量用量↓↓ 肝损肝损 Bicalutamide( Flutamide Bicalutamide( Flutamide衍生物衍生物 〕〕 与与AnRAnR亲和较亲和较 Flutamide Flutamide 大大2 2倍倍 半衰期长〔半衰期长〔1 1周〕，毒性大减周〕，毒性大减 已用于治前列腺癌已用于治前列腺癌 用于治用于治CAH CAH 有前景有前景第一代第一代第一代第一代TestolactoneTestolactoneTestolactoneTestolactone 用于治性早熟，用于治性早熟，用于治性早熟，用于治性早熟，CAH(CAH(CAH(CAH(联合联合联合联合Flutamide+Flutamide+Flutamide+Flutamide+小剂量小剂量小剂量小剂量 GC) GC) GC) GC)治治治治2 2 2 2年虽年虽年虽年虽An↑,An↑,An↑,An↑,但但但但GV↑,BAGV↑,BAGV↑,BAGV↑,BA成熟减缓，无长成熟减缓，无长成熟减缓，无长成熟减缓，无长 期副作用期副作用期副作用期副作用第三代第三代第三代第三代Letrozole,AnastrozoleLetrozole,AnastrozoleLetrozole,AnastrozoleLetrozole,Anastrozole 治疗某些矮身材有效治疗某些矮身材有效治疗某些矮身材有效治疗某些矮身材有效( ( ( (抑抑抑抑BA,Gn↑,BA,Gn↑,BA,Gn↑,BA,Gn↑,睾睾睾睾↑↑↑↑ 雄大鼠用后雄大鼠用后雄大鼠用后雄大鼠用后T↑T↑T↑T↑，，，，E2↓E2↓E2↓E2↓，，，， FSH↑( FSH↑( FSH↑( FSH↑(因因因因 E2↓ E2↓ E2↓ E2↓〕〕〕〕 InhB InhB InhB InhB无显著变化无显著变化无显著变化无显著变化 精子生成大致正常精子生成大致正常精子生成大致正常精子生成大致正常 现有报道尚少现有报道尚少现有报道尚少现有报道尚少Int J Ped Endo 2021, May,670960Int J Ped Endo 2021, May,670960芳香化酶抑制剂n nTamoxifenTamoxifen，，RaloxifenRaloxifenn n 对乳腺癌有效，对骨系统及其他系统有对乳腺癌有效，对骨系统及其他系统有激激n n 动效应，抑制动效应，抑制 BA BA 成熟似无效成熟似无效n n Fulvestrant Fulvestrant n n 对对ERER高亲和，无高亲和，无 E E 冲动剂效应，小鼠实冲动剂效应，小鼠实验验n n 可封闭可封闭 E2 E2 诱导的骨成熟加速，诱导的骨成熟加速，n n 〔〔ER-ER-雌激素受体〕雌激素受体〕ER封闭剂〔选择性ER调节剂SERMs〕CAH用GH或联合GnRHa治疗促进身高预预预预测测测测成成成成人人人人身身身身高高高高cmcm治疗前治疗前治疗前治疗前 1 1年年年年 2 2年年年年治疗组治疗组治疗组治疗组对照组对照组对照组对照组GHGH治疗治疗治疗治疗1212例例例例GH+GnRHa GH+GnRHa 治疗治疗治疗治疗8 8例例例例疗程疗程疗程疗程2 2年年年年J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1511-1517 性功能性功能/ /性心理防治性心理防治 CAH CAH 〔〔4646，，XX)XX)外生殖器畸形外生殖器畸形 46XX CAH 46XX CAH 不管男性化程度，不管男性化程度，95%95%性别确认为女性性别确认为女性 外科手术目的：外科手术目的： 修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化 解决尿失禁，尿路感染解决尿失禁，尿路感染 维护成人期性功能，生殖功能维护成人期性功能，生殖功能 现存问题：现存问题： 成人期随访成人期随访2/32/3病例因早期手术成果欠佳，影响日后病例因早期手术成果欠佳，影响日后性功能，同性恋多性功能，同性恋多 手术适宜的时期〔？〕操作改进〔保存阴蒂手术适宜的时期〔？〕操作改进〔保存阴蒂 敏感部位神经血管束〕敏感部位神经血管束〕 严格限制外阴暴露重复检查或摄像〔心理损严格限制外阴暴露重复检查或摄像〔心理损伤〕伤〕Int J Ped Endo 2021,692439Int J Ped Endo 2021,692439 基 因 治 疗•CAH CAH 为单基因遗传，理论上可行为单基因遗传，理论上可行•需有动物模型以验证，需有特异有效平安的载体需有动物模型以验证，需有特异有效平安的载体供基因供基因•平安性，靶向性，特异性是基因治疗关键平安性，靶向性，特异性是基因治疗关键Gene Ther 1999Gene Ther 1999，，6 6，，1898-9031898-903 干 细 胞 治 疗注入注入SF1SF1的的 MSCs MSCs〔〔BMCsBMCs〕〕 SF1 SF1为唯一类固醇合成基因的为唯一类固醇合成基因的TF(TF(结合到类固结合到类固 醇合成基因启动子区反响原件促转录〕醇合成基因启动子区反响原件促转录〕 人人BMCsBMCs以腺病毒含牛以腺病毒含牛SF1 cDNASF1 cDNA转录转录 → →多种类固醇激素多种类固醇激素↑↑ → →多种类固醇代谢酶基因表达多种类固醇代谢酶基因表达↑↑ BMCs BMCs含多能前体细胞含多能前体细胞→→分化成多种细胞株分化成多种细胞株 腺病毒介导的腺病毒介导的SF1SF1表达表达→→转化鼠转化鼠BMCsBMCs成能产成能产 生类固醇的细胞生类固醇的细胞 肾上腺亚群未分化睡眠〔肾上腺亚群未分化睡眠〔dormant )细胞细胞 在一定生理在一定生理/病理条件下进展刺激病理条件下进展刺激→分化分化 为成熟肾上腺细胞为成熟肾上腺细胞干细胞应用干细胞应用→提供功能的肾上腺皮质组织提供功能的肾上腺皮质组织 →对正负调节正常应答对正负调节正常应答→到达到达 CAH 根治根治 目的目的总 结n nCAH为常见单基因遗传病，目前治疗难以 n n 防止矮小，高雄激素血症，医源性肥胖，n n PCOS,性功能，生殖功能缺陷等影响生存 n n 质量的后果n n理想治疗策略制定存在挑战，需多领域 n n 合作包括对开发的新药，新技术积极开 n n 展临床试用研究以便总结后推广应用类类类类￿ ￿ ￿ ￿固固固固￿ ￿ ￿ ￿醇醇醇醇抑抑抑抑￿ ￿ ￿ ￿生生生生￿ ￿ ￿ ￿长长长长￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿效效效效￿ ￿ ￿ ￿应应应应￿ ￿储储储储￿ ￿ ￿ ￿钠钠钠钠￿ ￿ ￿ ￿效效效效￿ ￿ ￿ ￿应应应应浆血半浆血半浆血半浆血半￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿ ￿ ￿ ￿衰衰衰衰￿ ￿ ￿ ￿期期期期（分（分（分（分）））） 皮质醇皮质醇皮质醇皮质醇 ( ( ( (氢化可的松氢化可的松氢化可的松氢化可的松) ) ) )￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿1.01.01.01.01.01.080-12080-1208 8￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿醋酸可的松醋酸可的松醋酸可的松醋酸可的松￿ ￿ ￿ ￿0.80.80.80.80.80.880-12080-1208 8￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿强的松龙强的松龙强的松龙强的松龙4 4   0.80.8120-300120-30016-3616-36￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿甲基甲基甲基甲基强的松龙强的松龙强的松龙强的松龙5 57.57.50.50.5      ￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿地沙米松地沙米松地沙米松地沙米松303080800 0150-300150-30036-5436-54￿￿￿￿￿￿9￿￿￿￿￿￿9a-a-氟氢考的氟氢考的氟氢考的氟氢考的松松松松1515   200200               同 类 制 剂 与 糖 皮 质 激 素 效 应 比 较抗炎效应抗炎效应抗炎效应抗炎效应血生物血生物血生物血生物半衰期半衰期半衰期半衰期〔时〕〔时〕〔时〕〔时〕谢　谢！知识回忆知识回忆Knowledge Knowledge ReviewReview祝您成功！。