Graves眼病的诊断和治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,Graves,眼病的诊断和治疗,中山大学附属第二医院内分泌科,,（孙逸仙纪念医院）,,李焱,,,,,,Graves,眼病（,GO,）的命名,Graves,眼病或眼眶病（,GO,）,,,Graves’,ophthalmopathy,or,orbitopathy,,甲状腺相关性眼病或眼眶病（,TAO,）,,,T,hyroid-associated,ophthalmopathy,or,orbitopathy,,甲状腺眼病,,（,thyroid eye disease,）,,过去称浸润性突眼,,,,,Graves,眼病与甲状腺功能,甲状腺功能正常,,甲状腺功能亢进,,甲状腺功能低下,Graves,眼病在,Graves,病中的发病率,% Gravs,病患者,,3-5%,Graves’ ophthalmopathy and quality of life,Limitations in driving Reduced Social,,or leisure activities self-confidence isolation,Patients (%),Terwee,, 1998,GO,发生发展的危险因素,Graves,眼病,内源性因素,外源性因素,基因,性别,年龄,吸烟,甲亢,/,甲减,放射线碘,,,GO,的发病机制,:,甲状腺和眼的共同抗原学说,Wiersinga, TEM 2002,眶部细胞免疫和体液免疫相互作用,Drexhage,Endocrinology 2006,吸烟能与,IL-1,协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成,Cawood, JCEM 2007,,,,,,,,,眼球运动障碍,角膜外露,软组织炎症,,视神经损伤,突眼,眼睑挛缩,,Courtesy of Dr. Petros Perros,Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009,Graves,眼病的诊断,是不是,,1997,年美国甲状腺学会（,ATA,）的,Graves,眼病分级标准,,是否活动,,,2008,年,GO,欧洲研究组（,EUGOGO,）提出的判断,GO,活动的评分方法（,clinical activity,score,CAS,）,,严重程度,,,2008,年,EUGOGO,提出,GO,病情严重度评估标准,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,表,2,导致眼外肌肥大和,/,或突眼的非,Graves,眼病原因,Cushing,综合征,,肥胖病,,眶假瘤,,特发性肌炎,,眶蜂窝织炎,,眶淋巴瘤,,脑膜瘤,,白血病,,横纹肌肉瘤,,转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）,,血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）,,系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）,,Wegener,氏肉芽肿,,嗜酸性肉芽肿,,囊肿,Bartalena & Tanda, NEJM 2009,分级 定义 英文缩写,0,无体征或症状,N,,no signs or symptoms,,1,仅有体征,O,,only signs,,2,软组织受累,S,,soft-tissue involvement,,3,眼球前突,P,,proptosis,,4,眼外肌受累,E,,extraocular muscle involvement,,5,角膜受累,C,,corneal involvement,,6,视力丧失,S,,sight loss,Graves,眼病分级标准（,ATA,）,NO SPECS,Graves,眼病的体征与症状,,患者,(%),体征,,眼睑挛缩,91,突眼,62,眼外肌功能障碍,43,视神经损伤,6,症状,,眼痛,30,流泪,23,复视,19,畏光,18,视力模糊,8,视力下降,2,Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 284-90,GO,？ Yes or No,需达到,3,级以上可以诊断为,GO,,NO,,,SPECT,不是所有的,GO,病程都是,,由,0,级向,6,级顺序典型发展,X,√,Graves,眼病的活动度评估,Clinical Activity Score,（,CAS,）,,① 自发性球后疼痛,,② 眼球运动时疼痛,,③ 眼睑红斑,,④ 结膜充血,,⑤ 结膜水肿,,⑥ 泪阜肿胀,,⑦ 眼睑水肿,,以上,7,项各为,1,分，,CAS,≥,3,分为,GO,活动,,积分越多，活动度越高,,,,评价,GO,活动性的指标,,CAS,,病程,,超声检查：提示炎症或纤维化,,MRI: T2,信号增强,,奥曲肽扫描,,67,Galliun,镓扫描,,血清,/,尿标志物：,GAGs (glycosaminoglycans),为长链多糖复合物，可作为,GO,活动性的指标,EUGOGO,推荐的,GO,严重度的分级,(IV, C),威胁视力,GO,甲状腺疾病相关的视神经病,(DON),和,/,或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。

中重度,GO,GO,尚未影响视力，但是对,QoL,有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险,轻度,GO,GO,对,QoL,影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性,Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,Graves,眼病的严重程度评估,,,级别,表现,治疗,威胁视力,DON,和,/,或角膜受损,立即治疗,中重度,眼睑挛缩,≥2mm,,,中或重度软组织受累,,眼球突出,≥3mm(,同种族同性别正常人群,),,间断或持续性复视,活动期：免疫抑制治疗,,非活动期：手术治疗,轻 度,轻度眼睑挛缩,<2mm,,轻度软组织受累,,眼球突出,<3mm,,暂时性或无复视,,角膜暴露症状对润眼剂有效,不需免疫抑制剂或手术治疗,注：,DON,：,,dysthyroid optic neuropathy,急性,Graves,眼病的诊断标准,症状,,无法解释的视力减退,,单眼或双眼视物颜色强度或亮度改变,,突发眼球“脱出”（眼球半脱位）病史,,体征,,明显角膜浑浊,,视乳头水肿,Wiersinga 155: 387-9,非急性,Graves,眼病的诊断标准,症状,,近,1-2,月出现畏光,,严重的眼部异物感或沙砾感，经人工泪液治疗无好转,,近,1-2,月感到眼部或眼部后方疼痛,,近,1-2,月眼部或眼睑的外型出现变化,,近,1-2,月出现复视,,体征,,眼睑挛缩,,眼睑,/,结膜异常水肿或充血,,因复视而引起头部,倾斜,Wiersinga 155: 387-9,Graves,眼病的客观与主观临床评估特点,客观特点,,睑裂,,,突眼,,,眼外肌功能,,角膜状况,,眼内压,,视神经功能,主观特点,,软组织变化,,主观复视评分,,患者的自我评价,,甲亢眼征,,Graves,眼病治疗,,,戒烟,,,维持甲状腺功能正常,,眼局部治疗,,糖皮质激素治疗,,,球后放射治疗,,手术治疗,,,,,,Graves,眼病治疗,活动期,Rundle’s Curve,,,在活动的高峰期给予免疫抑制治疗,,可降低疾病严重性和稳定期纤维化程度,,在活动期后治疗，不能降低,GO,严重程度,,1/3,患者自行缓解,GO,患者,改善甲状腺功能,,力劝戒烟,,专科医院就诊,,局部检查,,鼓励患者,,轻度,中至重度,威胁视力,局部检查,,等待,-,观察,康复手术,,,(,必要时,),稳定无活动,有活动,无活动,糖皮质激素治疗,,(+/-,眶放疗,),立即减压手术,疗效欠佳,(1-2,周,),仍有活动,病情进展,稳定无活动,稳定无活动,,康复手术,康复手术,糖皮质激素治疗,糖皮质激素治疗,,(+/-,眶放疗,),,Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008,吸烟和,GO,,,促进,GO,的发生（,IIb,，,B,）,,,恶化已有的,GO,（,IIb,，,B,）,,减弱,GO,治疗效果（,IIb,，,B,）,,,131,I,治疗后,GO,进展（,Ib,，,A,）,,吸烟对,GO,的危害包括：,所有,GD,病人都应该被告知吸烟的危险性,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,吸烟加重,GO,发生发展,,吸烟者 非吸烟者,,,131,I,治疗后,GO,进展：,23.2 % 5.9 %,,,131,I+GC,治疗后,GO,改善：,14.8 % 63.8 %,,,,,,,,,,吸烟（支,/,天,,）,RR,,,过去吸烟,1.9,,目前吸烟,1-10 1.8,,11-20 3.8,,>20 7.0,GO,复视相对危险性,(RR),吸烟能与,IL-1,协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成,Cawood, JCEM 2007,GO,恶化率,,,甲亢治疗方法 例数,%,,甲巯咪唑,4/38 10,,,甲状腺切除术,6/37 16,,,131,I 13/39 33,,,,次全甲状腺切除术,1/30 3.3,,,甲巯咪唑,2/60 3.3,维持甲状腺功能正常,甲亢治疗方法 例数 改善,%,无变化,%,恶化,%,,,甲巯咪唑,148 2 95 3,,,131,I 150 0 85 15,,,131,I +,泼尼松,145 35 65 0,,,GO,病人用,131,I,治疗甲亢，建议治疗后口服泼尼松,3,个月,,131,I,治疗后,GO,恶化因素：,①,吸烟；,,②,治疗前,T,3,>5,nmol,/L,；,,,③,治疗前活动性,GO,；,④,治疗后,TSH,升高,Bartalena et al N Engl J Med 1989, 321:1349,GO,恶化率,,（,%,）,维持甲状腺功能正常,EUGOGO,关于甲状腺功能和,GO,的推荐,,,所有,GO,患者应当尽快恢复正常的甲状腺功能,(,III, B),,与快速、有效地恢复正常甲状腺功能和维持正常甲状腺功能相比，甲亢治疗方法不那么重要,(IV, C),,在治疗的起始阶段，甲状腺功能状态会发生改变，因此进行频繁的甲状腺功能监测（每,4-6,周）是非常重要的,(IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,,如果要对活动期,GO,患者进行放射碘治疗，应当预防性应用类固醇（放射碘治疗后,1-3,天口服泼尼松,0.3-0.5 mg/kg/d,，逐渐减量，,2,个月后停药）,(,Ib, A),,对非活动期,GO,患者而言，只要能避免甲减，放射碘治疗就是安全的,(,IIb,,,B),，尤其在没有其它,GO,进展的危险因素（如吸烟等）的情况下,(,IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,EUGOGO,关于甲状腺功能和,GO,的推荐,治疗时机,病情的轻重和疾病的活动性,是决定患者是否需要治疗的两项重要指标,,,Bartley,观察,120,名患者，,89%,的患者病情轻微、稳定，不需要任何治疗或仅需支持疗法,,,轻度,GO,的治疗,“观察”策略是否适当？,,GO,是一种自限性疾病,,眼局部治疗通常有效,,轻度,GO,使用糖皮质激素弊大于利,,缺乏副作用轻微而有效的治疗方法,,大多数轻微,GO,患者对自身生活质量满意,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,威胁视力,GO,,(DON),的治疗,,,,糖皮质激素,(GCs),治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗,DON,有效的,,方法,(III, B),,静脉糖皮质激素,(,iv GCs),是治疗,DON,的一线用药,(III, B),,如果糖皮质激素治疗,1-2,周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术,(IV, C),,糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行,(IV, C),Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008,中重度,GO,的治疗,已确立的治疗方法,,糖皮质激素,,眶部放射线治疗,,糖皮质激素联合眶部放射线治疗,,非公认的治疗方法,,环孢菌素,,免疫球蛋白静点,,生长抑素类似物,,抗氧化剂,,细胞抑制因子,,利妥昔单抗,糖皮质激素治疗,,,,原 理,免疫抑制作用,非特异抗炎作用,抑制成纤维细胞分泌,GAG,，抑制,GAG,合成,干扰,T/B,细胞作用,减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集,抑制免疫活性细胞、细胞介质释放,不同,GC,给药方法的疗效,方法（时间）,,病例数 有效病例数（率）,,口服用药 （,1958~96,）,212 133,（,63%,）,,甲强龙冲击（,1987~98,）,157 121,（,77%,）,,球后注射,,（,1966~87,）,,（,25%,）,,有效率,:,球后注射低于全身用药；口服低于静脉用药,糖皮质激素治疗,静脉用,GC,能得到满意效果的比例较高,口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较,N. of patients,Marcocci, JCEM 2001,口服与静点糖皮质激素治疗的比较,,%,Kahaly, JCEM 2005,糖皮质激素的治疗剂量,,口服,：泼尼松,40,～,80mg/d,，分次口服，持续,2,～,4,周。

然后每,2,～,4,周减量,2.5,～,10mg,如果减量后症状加重，要减慢减量速度糖皮质激素治疗需要持续,3,～,12,个月,,,静脉,：甲泼尼龙,500,～,1000mg,加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日,1,次，连用,3,次总剂量不超过,4.5,～,6.0g,,中国甲状腺疾病诊治指南,2006,静脉糖皮质激素治疗,,广泛应用,,不同研究中,GC,累积剂量为,1-21g,,醋酸甲强龙大剂量冲击疗法（,0.5-1g/,日）,,炎性症状和视神经受累能得到满意疗效,,眼外肌受累和突眼没有取得理想疗效,,重度,GO,的疗效好于轻度,GO,，尤治疗前,TRAb,（,+,）者,在长期治疗的患者中，出现,Cushing,面容，,,糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高,,血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，,,胃溃疡，多毛，白内障等严重者发生股,,骨头坏死、严重肝细胞坏死,糖皮质激素治疗副作用,使用前签署知情同意书！！！,糖皮质激素治疗小结,,GC,适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运动功能，但并不能明显改善眼球突出的症状，早期治疗效果明显提示疾病预后良好,,,GC,静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药,,,GC,应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的,GO,的复发,眶部放射治疗,,GO,病变程度,,有效性,,软组织炎性受累,++,,眼外肌受累：初发,,++,,,病程长,+/-,,视神经受累,++,,突眼,,+/-,眶部放疗：,10~30Gy,，有效率：,371/624,（,59%,）,近期,5,例关于眶放射治疗评价的研究,Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel,,2000 2000 2001 2001 2004,Responders (%),眶放射治疗,GO,的长期安全数据资料,作者,患者数,随访,,(,年,),白内障,癌症,视网膜病变,Marcocci,204,11,,(5-25),无增加,No,DM+AH: 1/7,,AH: 1/31,,DM: 0/11,Wakelkamp,157,11 (,+,3),无增加,No,确切病变,: 5 (3 with DM),Robertson,42,3,NA,NA,3 (2 with AH +,边缘,DM),AH:,高血压,; DM:,糖尿病,眶部放射治疗并发症,并发症 危险性,,治疗后软组织炎性加重 暂时性，与放疗剂量相关,,白内障 少见,,视网膜病变 与大剂量放疗有关,,合并糖尿病者危险性增加,,放疗导致的肿瘤 尚无病例报道,开放性试验显示眶部放射治疗的反应率为,~60%,,,剂量推荐：累积剂量每个眼眶,20,Gy,,分成,10,次剂量在,2,周期间完成，该方法是最常使用的方法。

也可以每天,2,Gy,在,20,周内完成，有效且易于耐受,,,口服糖皮质激素和眶部放射治疗联合应用比单独使用任一疗法都更有效但尚缺乏,RCT,证明,,,联合应用静脉,GC,和眶部放疗，在改善 软组织肿胀，眼球活动度，视敏度方面，联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好,眶部放射治疗剂量,Bartalena L,，,et al. JCEM 1983,,Marcocci C, et al. J Endocrinol Invest 1991,口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方法更有效,眼病指数,Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991,GC,组iv,甲强龙,500mg 3d,；,,口服泼尼松,0.7mg/kg 4w,，每周减,5mg,至,5mg/d,，,,2.5mg/d >1,周停药，疗程,3,月,,若,CAS>4,，减量时复发，恢复到起始剂量，,,每,2,周减,5mg,,联合治疗组GC,加放疗：,20Gy,，疗程,2,周,,,结论：,治疗中重度,GO,，联合治疗比单用激素有效在改善 软组织肿胀，眼球活动度，视敏度方面，,,联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好,,,Ng CM et al. Hong Kong Med J 2005,GO,和眶部放射联合治疗,中到重度,GO,的治疗（活动期）,甲泼尼龙一个疗程累积剂量不超过,8,克,,,大剂量,GC,静脉注射治疗的患者，首先应排除肝功障碍，消化性溃疡史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并监测副作用,,,长期（,>3,月）口服,GC,（每日用量,>5mg,泼尼松或等当量其他,GC,）的患者或静脉使用,GC,的患者，建议服用双磷酸盐类,,,活动期患者如伴有复视或眼动障碍可考虑眶部放射治疗。

低累计剂量,10Gy,与,20Gy,相比同样有效，但耐受性更好不推荐累积剂量,>20Gy,的眶部放疗,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,手术治疗,GO,的时机和顺序,,先后顺序：眶减压术、斜视手术、眼睑延长术、眼袋,/,去皱术,,眼部美容手术应在,GO,稳定至少,6,个月进行,,前面手术的副作用可能影响后续手术的效果,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,DON,的治疗,GC,和眼眶减压术被证明是对,DON,有效的方法,,,大剂量的,GC,可作为,DON,的一线治疗方案,,,经,GC1~2,周治疗后，如果无效果或效果低微，或出现类固醇显著副作用，可以施行眼眶减压术,,,如果有,DON,或者角膜损伤的患者不能耐受,GC,治疗，应尽快施行眼眶减压术,,糖尿病或高血压合并,GO,糖尿病或高血压不是使用,GC,或包括眼眶减压术在内的外科手术治疗,GO,的禁忌证,],,,糖尿病视网膜病变或严重高血压是眶部放射治疗的绝对禁忌证,,,无视网膜病变的糖尿病是眶部放射治疗的相对禁忌症，但证据尚不充分,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,儿童,GO,治疗,和成年人一样，应迅速恢复并维持甲功正常,,视力未受到威胁，儿童,GO,应保守治疗,,考虑对生长的影响，应避免使用,GC,，除非出现,DON,,眶部放射治疗禁忌使用,,应避免主动或被动吸烟,,生长抑素类似物已在个别病例中使用，但其有效性和安全性尚缺乏,RCT,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,,Graves,眼病的治疗,,轻 度,中重度,威胁视力,局部治疗,,观察,稳定,,非活动期,需要时,,美容手术,所有,GO,病人,戒烟,,甲功维持正常,,眼局部治疗,活动期,非活动期,iv GCs,,+/-OR,手术,稳定,,非活动期,iv GCs,2,周后无效,尽快减压,仍活动,稳定不活动,iv GCs,,+/-OR,手术,Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347,治疗,GO,的新疗法,靶目标,药物,T-,淋巴细胞,CD3 MAb, CD52 Mab (,阿仑珠单抗,),CTLA-4,抗原,CTLA-4 Ig (,阿巴他塞,),Blockade of adipogenesis,PPARg,拮抗剂,细胞白介素,-6,anti-IL-6 Ab (MRA),细胞白介素,-1,IL-1,受体拮抗剂,(,阿那白滞素,),肿瘤细胞坏死因子,-a,英夫利昔单抗,,,阿达木单抗,,,依那西普,B-,淋巴细胞,CD20 Mab (,利妥昔单抗,),生长抑素受体,生长抑素类似物,IGF-1,受体,, TSH,受体,?,生长抑素类似物,? ?,甲状腺全切,?,氧化损伤,抗氧化剂,TNF-,α,, IL-1,与,anti-cytokines,,对眶成纤维细胞的影响,Cawood, EJE 2006,,TNF-,α,, IL-1,与,anti-cytokines,对脂肪生成的影响,Cawoood, EJE 2006,,,依那西普,(TNF-,α,拮抗剂,),治疗,GO,的初步研究,Paridaens, EYE 2005,10,例轻中度,GO,患者,,依那西普,25 mg,每周两次，疗程,12,周,,随访,: 18,个月,,-2.4 (60%),-1.4 (24%),平均突眼程度无差异,,60%,中度受试患者症状有显著改善,,3,例患者,GO,加重,利妥昔单抗,嵌合体单克隆抗体,抗,CD20,抗原,(,主要在,B,细胞表面表达,),,影响,: CD20+ B,细胞减少,,可能的机制,:,补体依赖的细胞毒性,;,抗体依赖的细胞毒性,;,诱导凋亡,,应用,: B-cell CD20+,非霍奇金淋巴瘤,,,自身免疫性血细胞减少症,,,系统性红斑狼疮,, Wegener’s,肉芽肿病,,,特发性膜性肾小球肾炎,,,风湿性关节炎,,,天疱疮,,,多发性硬化,利妥昔单抗治疗,GO,:,一例开放的非随机试验,,突眼,,用药前,,用药后,CAS,,用药前,,用药后,TRAb,,用药前,,用药后,复发,,利妥昔单抗,,(n=7),22.4,,20.9*,4.7,,1.8**,19.3,,11.5*,,0/7,糖皮质激素,,(n=20),22.6,,22.1*,4.1,,2.0**,16.3,,9.3*,,2/20,P,(ANOVA),利妥昔单抗,vs,,糖皮质激素,: *NS, **<0.05,Salvi, EJE 2007,生长抑素受体表达于,GO,的,,眶成纤维细胞与淋巴细胞,淋巴细胞,成纤维细胞,Pasquali, 2000 & 2002,奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分,(,CAS),及其它眼部参数,Dickinson, JCEM 2004,最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗,GO,,能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物,(,例如,, SOM230),疗效可能会更好,Bartalena, JCEM 2004,评论：生长抑素类似物治疗,Graves,眼病：会像橡胶子弹一样反弹吗？,,,生长抑素类似物,SOM230,或奥曲肽,,对眶前细胞增生的影响,Cozma, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007,甲状腺全切,原理,:,,去除自身反应,T,淋巴细胞与相关抗原对,GO,治疗有益,,缺点,:,,虽然甲状腺切除,GO,还可能会继续进展,,目前研究状态,:,目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究,疗法,原理,应用,早期干预,任何疗法在治疗早期,GO,上均更有效,于起病,12,个月内治疗,GO,不同专业间联合疗法,甲状腺疾病与,GO,需要联合治疗,甲状腺,-,眼科,去除环境危险因素,吸烟、甲状腺功能低下、放射碘治疗对,GO,均有不良影响,-,力劝戒烟,,-,改善甲状腺功能,,-,慎用放射碘治疗,甲状腺全切,去除甲状腺抗原与,T-,淋巴细胞对治疗,GO,有益,多中心随机临床试验,(RCT),免疫调节剂,抑制眶内免疫反应,-,多中心随机临床试验,,-,安全性与费用的考虑,突眼是什么？,。