临床试验用药物生产质量管理实施的相关问题探讨.docx

          临床试验用药物生产质量管理实施的相关问题探讨                    摘要：临床试验用药物，是指在临床试验中供试验的或作为对照的活性成分或安慰剂的药物制剂，规范临床试验用药物制备过程，提升临床试验用药物生产管理能力，是保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠和保护受试者的权益的重要前提国内目前还未正式发布专门针对临床试验用药物的生产质量管理规范，本文根据临床试验用药物生产质量管理的特点，对照目前国内外相关法规及指南文件的具体要求，对临床试验用药物实施生产质量管理过程中，在质量管理、人员、厂房与设备、原辅料及包装材料、文件、生产管理、质量控制、批放行等方面面临的问题进行分析和探讨，为临床试验申办方、临床试验用药物生产单位实施生产质量管理提供依据和参考建议关键词：临床试验用药物 生产质量管理 GMP符合性临床试验，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验[1]临床试验用药物，是指在临床试验中供试验的或作为对照的活性成分或安慰剂的药物制剂[2]。

临床试验用药物是药物临床试验质量的基石，其质量不但影响药品有效性和安全性的评价，更直接关系到用药者的安全临床试验用药生产质量管理的实施，旨在保证受试者不暴露于风险中，并且使临床试验的结果不受因不良的生产条件引起的质量和有效性问题的影响[3]本文将根据临床试验用药物生产质量管理的特点，对照目前国内外相关法规及指南文件的具体要求，对临床试验用药物实施生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices, GMP）面临的问题进行分析和探讨，为临床试验申办方、临床试验用药物生产单位提供依据和参考建议1临床试验用药物生产质量管理相关法规我国《药品注册管理办法》中规定，药物临床试验用药品的管理应符合药物临床试验质量管理规范的有关要求[4]；《药物临床试验质量管理规范》中要求，试验药物制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求[1]美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药物评审委员会(EMEA)除要求临床试验药物的生产质量管理符合其GMP的一般原则外，均另行制订了专门的附录或指南文件，规定了重要或特殊产品以及具体操作必须达到的管理标准[3，5，6，7]我国2010年新修订的GMP自2011年3月至2017年3月，陆续发布了无菌药品等十二个附录，但还未有专门针对临床试验用药物的附录[8]；国家药品监督管理局在2018年7月发布了《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”）[9]；迄今为止也尚未正式公布实施。

2 临床试验用药物生产质量管理的特点临床试验用药物制备的方式及流程与上市药品并无差异，但上市药品的典型特征为大规模、重复性高的商业化批量生产，而临床试验用药物的制备通常批量较小，新药早期临床试验用药物的生产缺少固定的生产程序；不同的临床试验设计需要不同的包装和需求用量，随机盲法的设计增加了不同产品交叉污染的风险；因此，其相对于已上市的药品生产过程更加的复杂此外，由于存在对产品潜在作用及毒性认识不足，出于设盲的需要对阳性对照药的重新包装检验等风险因素；临床试验用药物的生产除应遵循巳上市药品GMP的通用原则外，还应当增加一些特殊的考虑3 临床试验用药物实施生产质量管理面临的问题及建议3.1质量管理在某种程度上，药物质量是通过生产过程控制而实现的，临床试验用药物制备过程的GMP符合性是药物质量的有效保证FDA指南和EMEA GMP附录13要求临床试验用药物在GMP的条件下生产；我国发布的征求意见稿要求参照GMP建立有效的质量管理体系，并强调了完整的文件体系和变更研究的完整记录我国征求意见稿和EMEA都特别提出在临床试验阶段，就应引入变更控制体系，变更研究应具有可追溯性3.2人员临床试验用药物应当配备放行责任人，放行责任人的资质要求除应符合GMP相关要求外，我国征求意见稿对于特殊类别如血液制品/疫苗、放射性药品等，要求还应具有相关专业领域的实践经验；EMEA GMP附录13要求放行人应具备药品开发及临床试验的知识；FDA指南要求Ⅰ期临床试验用药物的放行人应具有配制Ⅰ期样品的经验，还要熟悉质量控制法则和分析方法。

建议申办方/生产单位根据不同药物的特点，制定放行责任人的资质条件和能力水平要求3.3厂房与设备由于临床试验药物的毒性、致敏性可能未被充分研究，生产临床试验用药物的厂房和设施在设计时应强化控制交叉污染风险，应尽可能使用专用或独立的生产设施和设备我国征求意见稿提出，在进行全面的风险评估前提下，可采用阶段式生产方式与上市产品共线生产；FDA指南建议可采用一次性设备、密闭加工设备、商业化已包装材料（可避免使用附加设备）、合同生产机构 (Contract Manufacture Organization，CMO)等技术和资源国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布的《药品注册核查要点与判定原则（药物II、III期临床试验）（征求意见稿）》[10]；要求药物临床试验机构应保留试验用药品在GMP条件下生产的证明文件在具体实施过程中，对尚未通过GMP符合性检查的生产场地如何提供证明性文件较难认定，建议生产单位可参照GMP条款进行自我评估3.4原辅料及包装材料FDA指南认为应制定每种原辅料及包装材料质量属性的验收标准，在提出临床试验申请时就应提交试验药物所用原辅料和包装材料的质量属性和验收标准的综述评估。

我国征求意见稿则更关注物料的来源和管理，要求建立相关的供应商档案，及物料购入、贮存、发放、使用的管理规程3.5文件文件是质量保证系统的基本要素EMEA GMP附录13要求建立和保存质量标准和操作指南、生产指令、产品质量文件、生产处方和操作指令、包装指令、生产检验和包装批记录等文件，建立随机编码的规程；FDA指南认为还应建立设备灭菌、校准和仪器维护、使用的书面规程；保存违规和调查、投诉记录等我国征求意见稿要求建立并持续更新产品档案，以作为放行责任人评估和放行的依据国内外的规范和指南均对文件保存时间进行了明确，我国征求意见稿要求涉及生产和质量控制的文件及记录应当永久保存建议临床试验申办方按最长时限进行计划3.6生产管理3.6.1生产新药工艺开发期间，在研发的不同阶段可逐步确认生产工艺我国征求意见稿要求对关键生产工艺进行验证；EMEA GMP附录13建议还应对厂房和设备进行确认；FDA指南应确定关键参数和过程控制指标，以高频次过程监控和检测证明产品符合预定的质量标准和品质特征不同研究阶段和不同批次间的临床试验药物在物质基础和质量特性上应保持一致我国征求意见稿要求灭菌或无菌生产工艺验证应当与上市药品的验证要求一致。

EMEA GMP附录13认为涉及无菌生产工艺的药物，应强化操作人员的培训并验证其无菌操作技术；生物技术来源的产品，其病毒灭活/去除及其他生物来源的杂质的去除应当按照本领域规定的科学原理和技术规程进行验证3.6.2对照药品因设盲需要改变对照药品包装时，应当考虑该药品的性质、包装容器的特性以及将要暴露的保存条件，重新评估验证新的有效期，且不能长于原包装的效期我国征求意见稿要求试验药物和对照药品的有效期应匹配，EMEA GMP附录13提出，对照品效期与临床试验周期间还应匹配3.6.3包装、贴签临床试验用药，尤其是具有相似外包装的设盲产品，其包装和贴签可能比一般市售产品更复杂，更容易出错；应相应强化防止误贴标签的预防措施，如标签平衡，清场，由经过培训的人员进行中间控制检查；任何开启或更换包装的行为应当能被识别各国规范均详细列举了标签应包含的具体内容，建议申办方根据拟开展临床试验所在国家或地区的相关要求进行设计3.7质量控制临床试验用药物由于生产工艺尚未标准化或全面验证，质量检验更显重要FDA指南建议应使用适当的验收标准检测规定的药物属性，标准未明确的，应进行综述和评价；我国征求意见稿要求每个批次的临床试验用药物均须检验，留样，应制定稳定性考察方案，确定合适的贮存条件。

我国征求意见稿中对留样时间的要求较为严格，规定应保存至相关的临床试验完成或终止后五年，或者相关的药品注册申请批准或终止后两年，取较长时间；申报方在临床试验方案设计时，应当考虑长期留样所需要的场所及保存条件3.8批放行我国征求意见稿和EMEA GMP附录13均明确规定了放行责任人在批准前需确认的项目，包括批记录、生产条件、设施、工艺与方法的验证状态、成品/对照药品/安慰剂的检验结果、稳定性考察报告、贮存与运输条件的检查与确认、生产单位质量体系的审计报告等国内对于疫苗类制品、血液制品及国家药品监督管理局规定的其他生物制品，还应当按要求获得指定的药品检验所质量检测报告3.9其他由于发运、投诉与召回、退回与销毁等主要在临床试验机构内（间）进行，且在已发布的《药物临床试验质量管理规范》[1]和《药物临床试验数据现场核查要点》[11]中已有明确的条款，故本文不再进行讨论4 结语临床试验用药物实施生产质量规范的最重要目的是为保证受试者的不暴露于风险中，良好的质量管理能确保临床试验用药批次间的一致性，使临床试验的结果不受药物安全性不足及不良的生产条件所引起的质量和有效性的影响本文针对临床试验药物区别于已批准上市药品的特殊情况，梳理了目前国内外针对临床试验用药物生产质量管理的相关规范和指南文件及未正式发布的征求意见稿，从质量管理、人员、厂房与设备、原辅料及包装材料、文件、生产管理、质量控制、批放行等方面，归纳了临床试验用药物实施GMP过程中可能忽视的问题，对目前国内相关要求不明确的问题提出了实施建议。

临床试验申办方、临床试验用药物生产单位可以此为参考，制订不同研发阶段的生产质量管理策略参考文献：1.2. 国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会.药物临床试验质量管理规范[S].2020.3. ICH.Integrated addendum to ICH E 6（R1）：guideline forgood clinical practice E6（R2）[EB/OL].（2016-12-15）[2021-06-25].www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6.4. Good manufacturing practices Annex 13 Manufacture of investigational medicinal products.[S].European Commission, 2010,7.5. 国家市场监督管理总局. 药品注册管理办法[S].2020.6. Guideline on the preparation of investigational new drug products[S]. FDA，1991,3.7. Guidance for Industry cGMP for Phase 1 Investigational Drugs[S]. FDA,2008,78. 李玲,颜建周,邵蓉.我国2010年新修订GMP与国外典型GMP的体系结构比较[J].中国新药杂志,2014，23(5):505-5099. 中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范[S].2010.10. 国家药品监督管理局办公室.国家药品监督管理局办公室公开征求《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》意见.[EB/OL](2018-07-12) [2021-06-25].https: //www.nm。