国际多中心临床试验桑国卫.doc

国际多中心临床试验桑国卫目录：1、药临床评价的概述2、多中心临床试验的设计与实施3、中国的国际多中心临床试验4、多中心临床试验的数据管理与工厂技术5、中国进行新药临床试验的论理学原则和 GCP6、国家 SFDA 关于国际多中心临床试验的政策7、基因治疗药物的安全性问题8、生物制品及疫苗的临床试验9、种族差异和药物的“桥接”试验10、WHO GCP 与 ICH GCP 的比较一、21 世纪新药临床评价面临的挑战1、新技术2、新药的安全性3、论理学问题4、创新药物的途径5、药品管理标准的协调6、全球的竞争与合作基因治疗有许多安全性问题需考虑，中药高效、低毒，也要注意有效性与安全性评价，还有安慰剂能用不能用、需不需用评价控制条例、流通、检查系统二、药品监督质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监督、稽查、记录、分析总结和报告多中心随机临床试验：新药发展计划 试验方案 试验的监查与监督 收集与复合数据 研究报告 申请上市三、多中心临床试验的特点与组织管理：多中心临床试验是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。

我国Ⅱ—Ⅲ期新药临床试验均为多中心临床试验多中心临床试验的优点：1、在较短的时间内收集较多的受试者2、多中心试验可以避免单一研究机构可能存在的局限性，因此所得的结论可有较广泛地意义，可信度较大3、多中心试验可提高临床试验设计、执行和解释结果的水平，众多的差别都能影响临床试验的均一性，增加了试验的复杂性四、多中心临床试验是一项需要多个专业工作人员一起完成的工作，实施多中心研究的负责单位需要有一个配合默契的团队：1、临床研究人员;2、统计专业人员；3、计算机程序分析人员（编程人员） ；4、数据输入录码人员；5、数据管理助理五、临床试验中各类人员职责：（一）课题负责人/主要临床研究者的职责：1、准备研究方案；2、确定 CRF（病例报告表）和需要记录问题的设计；3、提出统计分析要求；4、定期访问各参加试验的分中心、监督研究进展；5、对研究中遇到的问题作出决断；6、对治疗过程中出现的严重的不良反应作出评价和处理；7、负责撰写研究总结二）统计专业人员的职责：1、完成研究方案中的统计设计：试验的类型；对象例数计算；随机化方法2、参与准确研究方案3、负责/参与设计 CRF 和问题表、准备填表说明，参与讨论判断数据有效性的说明和定义。

4、撰写统计分析计划5、写出统计分析报告6、参与撰写临床总结和论文三）程序分析人员的职责：1、参与 CRF 的设计2、设计数据管理计算机系统3、编制 e-CRF 以及数据管理、数据检查有关的计算机程序4、根据统计人员要求编制数据分析的计算机程序5、试验结束后将上述管理系统整理归档四）数据管理助理的职责：1、负责与各分中心的联系2、参与 CRF 设计3、数据的收集和目视检查4、设计并填写对象登记表5、准备数据批供录入员输入计算机6、准备研究进展报告7、数据检查和清理8、为研究人员会议准备材料五）数据录码员的职责：1、将 CFR 上的数据输入计算机2、核对数据输入无误：第二次输入3、及时将输入过程中发现的问题通报数据管理助理和程序分析员六、临床试验中的质量管理环节：1、中央实验室/外质控系统2、临床数据管理七、中国药品临床研究基地的建设与认定：由卫生部主管八、病例记录表（CFR）的组成：封页，主要研究人员对数据认可签字表、筛选表、接纳表、随访表、伴随用药记录表、不良事件记录表、终止表、研究后表（安全性评价） CRF 作为原始资料资料，不得更改如更改，将错误的记录用单线划掉，写上更正的数据，并签上自己的姓名及日期。

九、跨国公司在中国进行国际多中心临床试验的主要动力：1、中国由充裕的受试者或患者人群，使得人们能够很快完成患者的招募，同时可供挑选的候选人的数目也比较多2、研究者非常希望参加国际多中心临床试验，并为保证高质量完成试验付出必要地时间和努力3、总的来讲，患者脱落比例较低4、在那些合格的试验中心，根据药品临床试验管理规范以及标准操作规程（SOP）进行稽查时记录良好十、在中国进行国际多中心试验的不足之处：1、从国家药品监督管理局获得 GTP（临床试验许可）时间长可能使计划失败2、在申请新化学物质的国际多中心试验时，需进行长时间申报3、合格研究单位数目不够十一、中国进行临床试验的伦理原则：1、保证受试者的权利、安全以及福利等受到保护2、遵循进行临床试验的国际间普遍接受的原则－伦理以及科学原则3、各种药品的临床试验，包括生物制品以及传统医药等，开展任何一期临床试验，都必须遵守中国的药品临床试验管理规范GCP）4、伦理委员会以及知情同意书是保证受试者受到保护的主要措施十二、中国 GCP 的现状：有很大进展，不可同日而言，SOP（标准操作规程）不够完全，医院大部分建立伦理委员会，研究人员水平提高得到外国认可。

十三、基因治疗产品的主要安全性考虑：1、病毒载体插入突变、瘤苗灭活不全带来的致瘤性问题2、缺陷性病毒发生重组导致病毒性疾病问题3、免疫反应性问题4、基因整合入细胞后是否可能导致新的遗传疾病的问题5、基因的靶向安全性6、外源性基因在体内表达的可控性十四、研究者手册：由申办者提供包括产品成分及分子结构、动物及人体毒理学药代动力学及药效学综述十五、安全性评价：1、在各期临床试验中均必须对安全性进行监查2、临床化验、图像分析及辅助诊断3、免疫原性4、停止试验的规定5、独立的观察员十六、预防性疫苗的安全性与有效性评价：（一）减毒活疫苗：1、源自野毒株或型；2、必须复制才会有效；3、模仿自然感染；4、循环抗体可能干扰反应；5、可能回复为烈性毒株二）灭活疫苗：1、不能复制；2、极少受循环抗体干扰；3、需要佐制；4、主要引发体液免疫（抗体） ；5、可能需要定期加强免疫十七、疫苗安全性评价的特殊考虑：1、排毒体外；2、灭活水平；3、回复毒力；4、神经毒性十八、疫苗的有效性的评价－早期资料：1、在开始有效性试验前得自拟用人群得流行病学数据；2、在不同群体之间可能存在免疫原性得差异－遗传、营养状况、感染的背景资料。

十九、有效性资料：1、临床Ⅱ 期试验的免疫原性数据；2、所订有效性观察终点的早期评价；3、与预防作用相关的免疫学指标二十、评价有效性的条件：（一）试验产品已经获得确认：（二）已完成产品的最终剂型：（三）所用各种检验方法已经确认可靠：（四）试验设计的合理性：1、随机化、良好对照；2、定义明确的病人选择标准；3、试验周期；4、试验评价终点的选择；5、对照组的选择五）必须已从拟进行有效性试验的特定人群获得所试疫苗的安全性与免疫原性数据二十一、疫苗临床试验的特殊性：1、疫苗采用于健康个体，大部分用于儿童；2、疫苗用于预防疾病，因此限制了对于不良反应的承受力；3、疫苗是来源于活的生命体的高度复杂的物质，有时会包括活的生物体，因此要求建立特殊的检测和试验以保证其批间质量和安全性二十二、预防性疫苗的Ⅲ期多中心临床试验：药物在不同种族人群可能表现不同的 PK/PD 特征当今人类的主要种族：白种人、黑种人、黄种人、布希曼人（南非土著） 、澳大利亚土著人种族差异原因：1、内在性（遗传、性别、年龄等） ；2、外源性（环境、气候等） 二十三、疫苗进行桥接临床试验的不同情况：1、用于生产工艺改变的桥接研究；2、用于新免疫程序的桥接研究；3、新人群的桥接研究；4、安全性桥接研究（对目标群体有特别的安全性考虑） 。

二十四、在 2003 年 12 月 1 日生效的《药品注册管理办法 》中与国际多中心临床试验有关的条款：第四十七条二十五、WHO GCP 与 ICH GCP 的应用与发展比较：1、 WHO（世界卫生组织） GCP 主要是帮助没有确立 GCP 的国家2、ICH GCP 可在制药业和新药临床试验广泛应用多国的多中心临床试验3、许多非 ICH 国家已采纳或正采纳 ICHWHO 可与 ICH 协调统一， WHO 应承担全责，发展中国家应采纳 WHO总结：只有良好的 monitor 才能做好一个多中心临床试验，monitor 应是一个全才Monitor 药物临床试验监查员。