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美国仿制药注册相关法律法规及流程美国仿制药注册相关法律法规及流程 美国仿制药处方比例逐年升高，2013 年已达到总处方量的 86%在这种大环境下，各大仿制药企争相竞逐本文主要介绍 FDA 的原料药药用原辅材料登记备案（DMF）制度和新药简略申请（ANDA）管理制度，并对仿制药进入美国市场后的定价情况进行了简要说明，以便让大家更好地了解美国仿制药相关法律法规及流程 美国是全球最大的医药市场，全球医药市场的 1/3 来自美国根据 IMS health 的药物消费数据，2004～2013 年的十年间，美国处方药销售额增长放缓，2013 年达到 3292 亿美元，同比增长 3.2%（图 1） 美国是非专利药竞争的主战场受品牌药物专利到期影响，近年来仿制药处方量增势明显：2013 年美国仿制药的处方量已占总处方量的 86%，而十年前美国仿制药的处方量仅占总处方量的 57% （图 2） ； 对于有仿制药销售的品种， 仿制药处方量占该类品种处方量的 95% 2013年非专利药销售额较 2012 年增加 58 亿美元， 其支出占总药品支出的 29%——品牌仿制药销售额同期增长 3.1%，占药品支出的 12%；一般仿制药销售额同期增长 9.0%，占药品支出的17%。

美国作为最大的仿制药消费国，引来各大仿制药企争相竞逐美国 FDA 每年批准的ANDA 数量从 2001 财年的 234 项增至 2013 财年的 440 项2013 财年 FDA 收到的 ANDA 申请为 968 份，2014 财年前 9 月 FDA 已接受 ANDA 申请就已达 1440 份，其中 5 月 14 日～6 月14 日之间就接受了 635 份 ANDA 申请——因为 2012 年 9 月发布的一份指南《ANDAs：原料药和制药产品的稳定性试验》于今年 6 月 20 日正式生效，稳定性试验要求提高 仿制药若要进入美国，必须提交 Abbrevitive New Drug Application（ANDA 申请，简略新药申请）根据美国《食品、药品和化妆品法》（FDCA）及美国联邦管理法第 21 章第 21 款（21 CFR Part 21），专利期过后的通用名药均按此程序申请上市但是，《药品价格竞争和专利期恢复法（Waxman-Hatch Act）》并不适用于生物制品，即生物制品不能按 ANDA 批准上市 美国的 ANDA 注册相当于中国的仿制药注册，相对新药注册要简单根据中国实际情况，在美国进行仿制药注册，即 ANDA 申请，适合中国的大中型药厂。

与 ANDA 申请相关联的，还有原料药申请，即 DMF 申请 原料药原料药 DMFDMF 管理制度管理制度 DMF（Drug Master Files），通常译为“药品主文件”或“药物档案” 美国的 DMF 分为五种类型，其中 II 型适用于原料药的管理FDA 规定，持有人以 DMF的形式提交有关原料药的生产、加工、包装及储存过程中采用的设备设施、工艺方法及物品等详细信息，用于支持调研性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）、其他 DMF、出口申请或任何此类文件的修订及补充 DMF 为上述申请的审查提供信息支持，不单独审查，也不存在批准与否的问题，因而属于备案管理美 FDA 通过 DMF 备案掌握原料药的生产及质量管理信息，并通过制剂上市许可申请过程中对 DMF 进行技术审查和现场检查，核实文件的真实性和现场 GMP 管理水平，因而美国的原料药管理制度通常称为 DMF 制度 文件的提交和审查文件的提交和审查 DMF 的提交不是美国法律或 FDA 法规所强制要求的，而是持有人出于保护自身技术机密的考虑而决定如果持有人不考虑技术保密问题（如原料药生产企业和药品制剂上市申请人为同一人），DMF 中的有关内容可以通过药品上市许可申请进行提交而不必采用 DMF，FDA 同样可以根据这些信息对原料药进行技术评价和现场审核。

通常情况下，DMF 持有人确认目标客户后即可向 FDA 提交 DMF（国外 DMF 持有人需指定美国代理人）对初次提交的 DMF，FDA 人员会进行初步的形式审查，以确认基本格式和内容符合要求DMF 被接收后，FDA 会以信函方式通知 DMF 持有人并指定 DMF 编号 DMF 被接收后不能自动启动审查程序，FDA 工作人员只是将其存档，只有当 IND、NDA、ANDA、出口申请或其他 DMF 引用到该 DMF 的有关内容时，FDA 审查人员才会根据申请中提交的授权参考信及 DMF 中的授权参考人列表，调阅有关 DMF 进行技术审查如果 FDA认为 DMF 中提交的信息不充分，会向持有人出具一封缺陷信要求持有人修正或补充信息，同时告知参考该 DMF 的 NDA/ANDA 的申请人只有 FDA 认为 DMF 持有人所提交的信息足够充分后，对该 DMF 的审查结束，NDA、ANDA 等才有可能获得批准 变更管理变更管理 对于 DMF 的任何变更或补充，包括指定客户授权的变更，FDA 都要求 DMF 持有人提交一式两份变更申请文件，变更申请文件应当能够与之前提交的文件进行充分的交叉参考在执行变更前，DMF 持有人必须通知每一个受到影响的药品制剂上市申请人，以确保他们及时对受到影响的上市申请进行补充或修订。

因为在药品上市申请的审查过程中，一旦审查人员发现上市申请所用原料药信息与备案信息不符，药品上市申请的审查进度就会受到严重影响 除不定期的变更外，FDA 还要求 DMF 持有人每年定期（DMF 提交的周年日）对所备案的 DMF 进行更新，如果从上一年度报告后，没有涉及 DMF 有关内容的变更，DMF 持有人也需要向 FDA 提交一封信声明 DMF 中的内容处于有效状态如果持有人未按要求进行年度更新，将导致 FDA 对 NDA、ANDA 等审批的延迟，FDA 也可因此启动关闭该 DMF 程序一般 DMF申请 FDA 检查的基本流程见图 3 相关人士表示，原料药 FDA 认证原来可能需要两年；目前需要三年；这个是在有工艺、设备、人员、资金的前提下原来 FDA 对 API 不一定需要中国 GMP 证书；现在对关键中间体不需要；对原料药需要 GMP 证书；所以二合一做中国 GMP 和 FDA 的 CGMP 至少需要三年 ANDAANDA 管理制度管理制度 ANDA 是“拷贝型”仿制药的主要上市途径 根据《Hatch-Waxman 法案》，NCE 的新药申请（New Drug Applicarion，简称 NDA）获批上市 4 年后的第一天，仿制药厂商可提交附带 PIV 声明的 ANDA 申请，第 1 家申请并成功获得首仿药资格的，可获得 180 天的市场独占保护。

在这一天提交申请的仿制药厂可以共享这 180 天的独占期，而在这一天以前提交的 ANDA 申请都不会被受理不挑战专利的PI、PII 和 PIII 声明则还要多等一年，到 NCE 的 5 年数据独占期满才能够提交 ANDAANDA 申请人资格申请人资格 ANDA 的申请人可以是“任何人”，即原则上不必是公司（法人），也不区分国别，而且，ANDA 的申请人和有关的《公民请愿书》请愿人均可是非美国公民但在实际操作上，ANDA 应该有足以处理问题的美国代理人，与 FDA 保持联络，处理注册事宜 拟注册药品的资格拟注册药品的资格 拟向 FDA 申请 ANDA 的药品，应为已被 FDA 批准上市的，在《经治疗等同性评价批准的药品（橙皮书）》中收载并指定参比制剂（Reference Listed Drug）的药品 如申请人拟仿制在《橙皮书》中收载但并未制定参比制剂的药品，须先提交《公民请愿书》请求 FDA 将该药品指定为参比制剂 拟申请 ANDA 的药品，其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须与参比制剂相同，若拟申请 ANDA 的药品的上述条件与参比制剂不同，则需先递交有关《公民请愿书》，获得 FDA 批准之后，方能提出 ANDA 申请。

拟申请 ANDA 的药品，必须与参比制剂具有生物等效性科学家论证生物等效性的一种方法就是测定仿制药到达 24～36 位健康志愿者血流中的时间这个试验给出仿制药的吸收率或者生物利用度，因此仿制药可以频次与原创药进行比较仿制药必须和原创药在同样的时间内将同样量的活性成分传输到患者的血流 拟申请 ANDA 的药品，必须按照美国联邦管理法 21 CFR 遵行药品生产管理规范控制生产过程 一般 ANDA 申请的审批基本流程如图 4 所示： ANDA 申请一旦提交，FDA 一般需在 180 天内“review”，并给出“approved”、“approvable”（tentative approval）或“not approvable“的通知 仿制药的竞仿制药的竞争和药品价格争和药品价格 仿制药的竞争与药品价格降低相关，第二个仿制药竞争者进入后药品降价幅度最大这一结论主要基于 IMS 对美国 1999～2004 年单一成分品牌药和仿制药的销售数据的分析 平均而言，第一个仿制药竞争对手的产品定价仅略低于品牌药然而，第二个仿制药生产厂家的出现使仿制药的平均价格降到仅为品牌药的一半随着更多的仿制药生产商进入市场，价格继续下跌，但是速度比较慢。

对于吸引了大量仿制药生产商的产品，平均价格可下降到品牌药价格的 20％或更低 ——米内网 。