规格变更的研究思路.ppt

1规格的变更研究思路2主要内容Ø前言前言Ø药品规格变更的总体思路药品规格变更的总体思路Ø药品规格变更的研究内容药品规格变更的研究内容Ø常见问题举例和分析常见问题举例和分析Ø小结小结3一、前言• 药品规格：单剂量处方中或单一包装容器药品规格：单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）中主药的含量（或效价）J片剂、栓剂、粉针剂：片剂、栓剂、粉针剂：mgmgJ注射液、滴眼（鼻）液、口服溶液：注射液、滴眼（鼻）液、口服溶液：ml:mgml:mgJ软膏、眼膏：软膏、眼膏：g:mgg:mgJ规格的作用：告知、方便按照剂量使用规格的作用：告知、方便按照剂量使用4一、前言（续）•包装规格：药品包装中单剂量药品装量包装规格：药品包装中单剂量药品装量J片剂、胶囊剂等固体制剂：片剂、胶囊剂等固体制剂：3030片片/ /瓶、瓶、1010粒粒/ /盒等J注射剂等液体制剂：注射剂等液体制剂：1010支支/ /盒，盒，1 1瓶瓶/ /盒5一、前言（续）• 包装规格的变更通常为包装规格的变更通常为I I类变更，一般类变更，一般不需进行研究验证工作不需进行研究验证工作J 本讲主要讨论药品规格的变更。

6二、药品规格变更研究的总体思路Ø前提、基础前提、基础——合理性合理性Ø一般研究原则：针对规格变更及由规格一般研究原则：针对规格变更及由规格变更引发的处方、工艺等变化对药品质变更引发的处方、工艺等变化对药品质量的影响进行研究，关注规格变更前后量的影响进行研究，关注规格变更前后药品处方、工艺等的变化情况药品处方、工艺等的变化情况7•规格的合理性规格的合理性-1注册现状：L数量大，短时间内激增L规格混乱，缺乏依据和科学性L引发药品使用中的混乱；患者、国家的负担增加；浪费了有限的药品监管资源；妨碍了我国医药企业的健康发展（创新与质量）8•规格的合理性规格的合理性-2Ø规格的选择应能够尽量方便多数患者的临床应用越多越好？L个体化治疗：局部与整体的矛盾Ø技术审评中对规格合理性的要求，会议纪要等：小针、输液体积的要求，不得大于单次用药的最高剂量、小于成人单次最低剂量等Ø有效改善了规格变更混乱的现象9•规格的合理性规格的合理性-3Ø规格变更应遵循临床用药的基本原则药品规格的变更应在其临床使用的用法、用量范围内，不得改变药品原批准的用法、用量或适用人群Ø规格变更一般应在法定说明书用法用量范围内。

10•规格的合理性规格的合理性-4 需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作：Ø变更后药品规格超出其临床用法用量范围Ø变更后临床使用的适应症、用药人群等发生改变Ø液体制剂变更后规格超出原上市产品浓度范围等情况 11• 规格变更的研究内容应与该变更对药品规格变更的研究内容应与该变更对药品质量可能的影响情况相适应，因此应重点关注质量可能的影响情况相适应，因此应重点关注规格变更前后药品处方、制备工艺等方面的变规格变更前后药品处方、制备工艺等方面的变化情况，评估变更对药品的影响，进而开展相化情况，评估变更对药品的影响，进而开展相应的研究验证工作考察变更前后产品的等同或应的研究验证工作考察变更前后产品的等同或等效性一般研究原则-112Ø处方中辅料组成、主药处方中辅料组成、主药/ /辅料比例一致或非常相近辅料比例一致或非常相近药学研究可选择一些反映药品体内吸收情况的重要指标药学研究可选择一些反映药品体内吸收情况的重要指标（如溶出度等），对规格变更前后药品进行比较研究（如溶出度等），对规格变更前后药品进行比较研究Ø规格变更前后药品差异较大，或完全是新研发的规格变更前后药品差异较大，或完全是新研发的按照有关技术指导原则，从质量、安全性、有效性等方面按照有关技术指导原则，从质量、安全性、有效性等方面进行详细研究，可能需进行生物学研究。

进行详细研究，可能需进行生物学研究一般研究原则-213三、药品规格变更的研究内容•I I类变更：微小变更，对产品品质基本不产类变更：微小变更，对产品品质基本不产生影响生影响 •IIII类变更：中度变更，需要通过相应的研类变更：中度变更，需要通过相应的研究工作（一般是药学研究）证明变更对产究工作（一般是药学研究）证明变更对产品品质不产生影响品品质不产生影响 •IIIIII类变更：较大变更，需要通过系列的研类变更：较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响（可能需要进行生物学研究）面影响（可能需要进行生物学研究） 14Ø普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化及注射液等无菌制剂的规格变化，且变，且变更规更规格应为目前已有的药品规格格应为目前已有的药品规格Ø限定前提条件、限定前提条件、一般通一般通过相相应的的药学研究工学研究工作作证明明变更更对产品品品品质不不产生影响II类变更15II类变更•具体变更情况：具体变更情况：Ø辅料组成及制备工艺一致，主药辅料组成及制备工艺一致，主药/ /辅料比例一致辅料比例一致Ø辅料组成及制备工艺一致，主药辅料组成及制备工艺一致，主药/ /辅料比例不一致辅料比例不一致• ① ① 辅料比例变化幅度在处方辅料比例变化幅度在处方IIII类变更范围内类变更范围内• ② ② 辅料用量不变，主药规格变化幅度以原规格药辅料用量不变，主药规格变化幅度以原规格药品单剂量理论重量计算在品单剂量理论重量计算在±±5%5%（（w/ww/w）范围内。

范围内• 16•eg：某片剂：某片剂• 原规格原规格 变更后变更后 •主成分主成分 2mg 5mg•淀粉淀粉 45mg 45mg•糖粉糖粉 50mg 50mg•羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠 2mg 2mg•硬脂酸镁硬脂酸镁 1mg 1mg •原规格理论片重原规格理论片重 100mg•主药规格变化主药规格变化 3%• 辅料用量不变，主药规格变化幅度在辅料用量不变，主药规格变化幅度在±5%内内→II类类变更。

变更17•eg：：• 原规格原规格 变更后变更后 •主成分主成分 20mg 100mg•淀粉淀粉 45mg 45mg•糖粉糖粉 50mg 50mg•羧甲基淀粉钠羧甲基淀粉钠 2mg 2mg•硬脂酸镁硬脂酸镁 1mg 1mg •原规格理论片重原规格理论片重 118mg•主药规格变化主药规格变化 68%• 主药含量的变化可能对药品的质量产生明显影响，主药含量的变化可能对药品的质量产生明显影响，不属于不属于II类变更！类变更！18II类变更•前提条件前提条件Ø辅料组成、生产工艺和原规格产品相同辅料组成、生产工艺和原规格产品相同 Ø变更规格药物溶出变更规格药物溶出/ /释放行为，或与体内释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标吸收和疗效有关的重要物理参数或指标与原规格一致。

与原规格一致19II类变更•研究验证工作研究验证工作Ø详述原因、规格变更情况，对变更后产品的处详述原因、规格变更情况，对变更后产品的处方进行研究，检验（质量标准参照原规格），方进行研究，检验（质量标准参照原规格），稳定性试验等稳定性试验等Ø对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出更前后药物溶出/ /释放行为，或与体内吸收和释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致疗效有关的重要理化参数或指标保持一致 20II类变更•根据剂型特性和药物性质选择适当的项目根据剂型特性和药物性质选择适当的项目Ø口服固体制剂口服固体制剂Ø 变更前后溶出变更前后溶出/ /释放行为的相似性释放行为的相似性Ø药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂• 变更前后药物粒子大小及分布的变化变更前后药物粒子大小及分布的变化• 晶型是否一致晶型是否一致• 变更前后药物释放行为变更前后药物释放行为( (半固体制剂半固体制剂) ) 21II类变更• 单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变重量或体积发生改变——仅仅装量改变。

仅仅装量改变• 通常不需进行对比性研究通常不需进行对比性研究 22II类变更•稳定性试验稳定性试验Ø主药主药/ /辅料比例一致辅料比例一致•主药稳定性较好：主药稳定性较好：至少一批生产规模产至少一批生产规模产品进行品进行3 3个月的加速和长期留样考察；个月的加速和长期留样考察；•主药稳定性不好：主药稳定性不好：三批生产规模产品三批生产规模产品3 3个个月加速和长期留样考察，并与原规格产品月加速和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较的稳定性情况进行比较23II类变更•稳定性试验稳定性试验Ø主药主药/ /辅料比例不一致辅料比例不一致• 三批生产规模产品三批生产规模产品,3,3个月加速和长期留样个月加速和长期留样考察 • 如已知主药稳定性不好，应与原规格产品如已知主药稳定性不好，应与原规格产品的稳定性情况进行比较在试验期间产品稳定的稳定性情况进行比较在试验期间产品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规格变更前后产品性试验资料进行对比，分析规格变更前后产品的稳定情况是否一致。

的稳定情况是否一致24II类变更Ø中等程度中等程度Ø限定前提条件限定前提条件Ø一般通一般通过相相应的的药学研究工作学研究工作证明明变更更对产品品品品质不不产生影响生影响25III类变更Ø较大的变更，变更前后药品处方、制备较大的变更，变更前后药品处方、制备工艺等方面的相似程度较差，此类变更工艺等方面的相似程度较差，此类变更可能对药品产生显著的影响，需要通过可能对药品产生显著的影响，需要通过详细的研究工作证明变更对产品的品质详细的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响（可能需要进行生物没有产生负面影响（可能需要进行生物学研究）学研究）26III类变更Ø具体变更情况具体变更情况Ø缓释、控释制剂的规格变更缓释、控释制剂的规格变更Ø脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更变更Ø普通制剂新规格处方的辅料比例变化幅度超出普通制剂新规格处方的辅料比例变化幅度超出处方处方IIII类变更允许的范围类变更允许的范围Ø新规格处方辅料种类发生变化等新规格处方辅料种类发生变化等Ø在目前已有药品规格外的规格变更（即新增规在目前已有药品规格外的规格变更（即新增规格）格）Ø除除I I、、IIII类外的其它变更。

类外的其它变更27III类变更•研究验证工作研究验证工作Ø详述原因、规格变更情况，详细的处方筛选资料，质详述原因、规格变更情况，详细的处方筛选资料，质量对比研究，检验，稳定性试验等量对比研究，检验，稳定性试验等Ø根据制剂特点、药物性质，对规格变更前后药品的质根据制剂特点、药物性质，对规格变更前后药品的质量进行比较研究，重点考察药物溶出量进行比较研究，重点考察药物溶出/ /释放行为，或与释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要物理参数、指标体内吸收和疗效有关的重要物理参数、指标Ø稳定性研究：稳定性研究：1 1～～3 3批生产规模样品进行批生产规模样品进行3 3～～6 6个月加速个月加速及长期留样考察，并与原规格产品进行比较及长期留样考察，并与原规格产品进行比较Ø变更前后药品的杂质情况是否一致，如研究发现变更变更前后药品的杂质情况是否一致，如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性28III类变更★ 有些情况下，仅通过药学研究（如与原规有些情况下，仅通过药学研究（如与原规格药品进行质量比较性研究工作）尚无法格药品进行质量比较性研究工作）尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其申请目的的临床验证工作。

其申请目的的临床验证工作• 29III类变更Ø如申请免除生物等效性实验，需根据药物的如申请免除生物等效性实验，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、制备工药代动力学特点及变更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的研究和分析，提供翔实的依据研究和分析，提供翔实的依据Ø具体内容参考具体内容参考《《制剂处方工艺的变更研究思制剂处方工艺的变更研究思路路》》30注 意★ 不能机械套用，特殊品种、特殊问题不能机械套用，特殊品种、特殊问题必须具体分析必须具体分析 31某软胶囊• 原规格原规格 2μg 新规格新规格1μg •主成分主成分 2mg 1mg•无水乙醇无水乙醇 1.42g 1.42g•二丁基羟基甲苯二丁基羟基甲苯 0.016g 0.016g•中链甘油三酯中链甘油三酯 140.56g 140.56g • 变更后辅料的组成、用量均未改变，主药由2mg变为1mg，理论重量的改变为百万分之七，质量研究显示与原规格一致。

• II类变更？类变更？• BE研究显示，两规格不等效！研究显示，两规格不等效！32调整处方• 原规格原规格 2μg 新规格新规格1μg（调整后）（调整后） •主成分主成分 2mg 1mg•无水乙醇无水乙醇 1.42g 0.71g•二丁基羟基甲苯二丁基羟基甲苯 0.016g 0.008g•中链甘油三酯中链甘油三酯 140.56g 70.28g • 将内容物的辅料用量降低一半，将内容物的辅料用量降低一半，BE研究显示两规格研究显示两规格生物等效！生物等效！33关联变更Ø药品规格变更往往不是独立发生的，常伴药品规格变更往往不是独立发生的，常伴随或引发其它的相关变更随或引发其它的相关变更Ø药品规格变更药品规格变更Ø↓Ø处方工艺变更、质量标准变更处方工艺变更、质量标准变更Ø分别参照各项变更进行相应的研究分别参照各项变更进行相应的研究34规格变更规格变更ⅡⅡ类变更类变更具体情况具体情况符合前提条件符合前提条件按按ⅡⅡ类变更进行研究类变更进行研究ⅢⅢ类变更类变更否否否否是是是是变更前后变更前后产品等同产品等同Ⅱ类变更类变更是是否否研究变更对药品的影响评估变更前后产品的等同或等效35四、常见问题举例及分析•（一）规格不合理（一）规格不合理西咪替丁氯化钠注射液原规格：100ml-西咪替丁0.2g与氯化钠0.9g 变更后：100ml-西咪替丁0.6g与氯化钠0.9g 说明书：每次0.2g-0.4g新增规格与法定的用法用量不符，无依据。

36某片剂原规格：0.33g，成人一次1～2粒 变更后：0.165g，成人一次2～4粒 新增规格低于成人单次最低用量37• 申报资料应说明规格变更情况，处方、工艺的变申报资料应说明规格变更情况，处方、工艺的变化情况，以判断规格变更对产品品质的影响、变更化情况，以判断规格变更对产品品质的影响、变更的分类、需开展的研究工作等的分类、需开展的研究工作等•仅有新规格的处方、工艺，未提供原规格产品的仅有新规格的处方、工艺，未提供原规格产品的相应资料，无法进行评价相应资料，无法进行评价•处方发生改变的，未进行处方筛选研究处方发生改变的，未进行处方筛选研究二）无原规格产品的处方、工艺38某肠溶胶囊• 原规格原规格 新规格新规格•主成分主成分 30mg 60mg•空白丸芯空白丸芯 100mg 200mg•PVP 15mg 30mg•HPMC 8mg 16mg•肠溶包衣材料肠溶包衣材料 25mg 50mg 肠溶微丸装填普通胶囊肠溶微丸装填普通胶囊未提供原产品的制备工艺未提供原产品的制备工艺单个微丸的处方等比例增大？还是单个微丸处方保持不变，单个微丸的处方等比例增大？还是单个微丸处方保持不变，只改变了肠溶微丸的装量？只改变了肠溶微丸的装量？ 39（三）质量研究不完善质量比较性研究资料，如溶出、释放比质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研究实验，有关物质比较研究等。

较研究实验，有关物质比较研究等 未提供比较性研究资料或不充分未提供比较性研究资料或不充分 缺乏必要的研究验证资料缺乏必要的研究验证资料40溶出行为≠溶出度““建议对规格变更前后产品的建议对规格变更前后产品的溶出溶出行为行为进行比较，提供相应的研究资进行比较，提供相应的研究资料和图谱料和图谱 41Ø辅料、工艺变更辅料、工艺变更Ø质量标准变更质量标准变更•  缺乏必要的研究验证资料，如新辅料缺乏必要的研究验证资料，如新辅料的来源、新辅料对质量研究方法的干扰、新的来源、新辅料对质量研究方法的干扰、新质量研究方法的验证资料等质量研究方法的验证资料等四）关联变更研究不充分42Ø关联变更：新规格增加了关联变更：新规格增加了““着色剂着色剂A A””，，适用人群适用人群—“三岁以下儿童三岁以下儿童”Ø关注重点：关注重点：““着色剂着色剂A A””的选择依据，在目标人群中的的选择依据，在目标人群中的安全性Ø “建议检索其它已上市儿童用药品中建议检索其它已上市儿童用药品中““着色剂着色剂A A””的应用情况，并提供相应的研究、文献资料以说明本的应用情况，并提供相应的研究、文献资料以说明本品中品中““着色剂着色剂A A””的用量在三岁以下儿童中的安全性。

的用量在三岁以下儿童中的安全性 某儿童用分散片43•（五）稳定研究（五）稳定研究Ø主药不稳定、III类变更，应与原规格产品的稳定性进行比较Ø缺少数据、图谱44Ø规格的合理性是变更的前提、基础规格的合理性是变更的前提、基础Ø关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度工艺等方面的相似程度Ø考察、评估变更对产品的影响，变更前后的产考察、评估变更对产品的影响，变更前后的产品能否保持等同、等效，开展研究验证工作品能否保持等同、等效，开展研究验证工作Ø注意具体问题具体分析注意具体问题具体分析六、总结六、总结45。