胆红素代谢及诊疗.pptx

胆红素代谢及诊疗,,十二、胆红素,2、病机：任何原因能引起游离血红蛋白增多，肝细胞对胆红素摄取转运发生障碍都引起游离胆红素增高任何原因能造成肝细胞转化胆红素的能力下降分泌胆红素 障碍，胆管排泄胆红素障碍都会引起结合胆红素升高肝实质细胞损害，两者都升高 临床意义 1 、溶血，脾亢→结合胆红素高 2、肝内外胆道阻塞→结合胆红素 3、肝炎，肿瘤→两者皆增高,,,衰老红细胞破坏 血红蛋白 200~250mg,“旁路性”胆红素 非衰老红细胞来源 15-30 mg,非酯型胆红素,,与血浆白 蛋白结合,肝窦与白蛋白分离,,,小胆管,总胆管,肠道 粪胆元,,小部分尿胆原（约10~20%）,体循环,尿胆素,粪胆素,,,,Z蛋白,Y蛋白,,,高尔基氏体,,微粒体内多种酶,UDGT,,,毛细胆管,,,,,,酯化胆红素,肾脏 尿胆元,,,,,,,,,,,尿胆元,光面内质网,正常胆红素代谢,,,,肝细胞,胆红素 1 衰老红细胞 → 单核吞噬细胞 → 血红素＋珠蛋白→ 胆绿素 → 胆红素 → 释放入血 （游离胆红素）→肝细胞摄取→ YZ蛋白转运→光面内质网→结合胆红素→高尔基体 →分泌到→胆管→胆汁一部分→肠道→细菌还原尿胆原 →重吸收入血→一部分被肝 细胞再摄 取氧化为结合胆红素→再分泌到肠道，一部分入血循环，随尿液排出。

少 量直接从肠道排出 2 病机：任何原因能引起游离血红蛋白增多，肝细胞对胆红素摄取转运发生障碍都引 起游离胆红素增高 任何原因能造成肝细胞转化胆红素的能力下降分泌胆红素 障碍，胆管排泄胆 红素障碍都会引起结合胆红素升高 肝实质细胞损害，两者都升高 临床意义 1 溶血，脾亢→结合胆红素高 2 肝内外胆道阻塞→结合胆红素 3 肝炎，肿瘤→两者皆增高,胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤,胆红素↑,肝损伤,肝脏供血不足,细胞缺血、缺氧,产能障碍,线粒体氧化磷酸化↓,ATP↓,申耀宗 梗阻性黄疸对肝脏的影响 《医师进修杂志》1997年9月第20卷第9期,高胆红素血症对机体其它器官系统的影响,梗阻性黄疸围手术期处理《临床外科杂志》1996年第4卷第1期,,,,,,,,,,,,,,胆汁淤积,肝硬化,肝炎,,肝内胆 管病变,休克、 全身性感染,药物、激素,外科手术,全肠外营养,新生儿 胆汁淤积,妊娠,良性复发性 肝内胆汁淤积,多种原因导致胆汁淤积,陈贻胜.中华消化杂志 2000；20（5）：335－336,高胆红素血症加重肝细胞损伤,,,,,细胞超微结构受损,胆汁酸毒性,,,高胆红素血症对线粒体的损害,ATP,Mohammad G.J Biological Chemistry .1969.244(23):6403-6414.,胆汁淤积对肝细胞损害的分子机制,Trauner M,et al.Molecular pathogenesis of cholesasis.Mechanisms of Disease.1998;339:1217-1227.,早期、快速、持久降低胆红素并减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节！,,+,+,Na+-K+-ATP酶活性 膜流动性 肝细胞膜结构改变 肝细胞骨架功能和完整性受损 微粒体功能下降,,,终末期(死亡/移植),,ALT,TBil,,,治疗的最佳时机？,动物实验结果,酒精性肝病早期腺苷蛋氨酸缺乏,SD大鼠ALD模型制作研究表明： 早期酒精性脂肪肝SD大鼠腺苷蛋氨酸已经显著减 少，主要由于氧自由基反应和GSH合成导致其消耗 增加所致; 2个月后腺苷蛋氨酸浓度显著减少50%; 提示：应该早期补充外源性腺苷蛋氨酸（思美泰）。

腺苷蛋氨酸,,GSH,,氧自由基反应,P0.05,P0.01,Charles S. Lieber. Alcohol. 2002;27:173-177,思美泰®对酒精性肝损伤的预防作用,SD大鼠分为三组 对 照 组：每天下午白酒灌胃6ml/kg,25天； SAMe高剂量组：每天上午肌注SAMe 32mg/kg,下午白酒灌胃6ml/kg,26天； SAMe低剂量组：每天上午肌注SAMe 16mg/kg,下午白酒灌胃6ml/kg，26天；,*P＜0.05 **P ＜0.01,李涛等.腺苷蛋氨酸对大鼠乙醇肝损伤的预防作用.第四军医大学学报.2005;26(23):2136-7.,,思美泰®预防APAP诱导的肝损伤,试验1 ：54只C57BL/6小鼠，随机分为对照组、APAP组、SAMe+APAP组，SAMe+APAP组小鼠， 腹腔注射SAMe1g/kg,4h后600mg/kg腹腔注射APAP 6,12,24h后取肝组织试验2 ：18只C57BL/6小鼠，随机分为对照组、 APAP组、SAMe+APAP组，SAMe+APAP组小鼠， 腹腔注射SAMe1g/kg,1h后600mg/kg腹腔注射APAP 24h后取肝组织。

即使提前1h注射SAMe也能显著改善肝功能,Zhenyuan Song et al. Pharmacology.2004;71:199-208.,aP＜0.05 vs 对照组；bP＜0.05 vs APAP.,APAP:对乙酰氨基酚,方法： CCl4诱导肝纤维化的小鼠共分为3组： 第一组：未治疗组 第二组：CCl4 ＋SAMe10mg/kg,肌注/天,从第3周－第9周 第三组：CCl4 ＋SAMe10mg/kg,肌注/天,从第6周－第9周 结果： 未治疗组的GSH水平显著低于SAMe治疗组，SAMe治疗组GSH水平恢复正常； CCl4 ＋SAMe10mg/kg,3周开始治疗，疗程6周的SAMe活性明显高于6周开始治疗，疗程3周 提示：尽早使用SAMe,疗程足够,可以恢复GSH水平，防止肝纤维化的进程,SAMe在脱氧过氧化和CCl4所致的肝纤维化疾病中的有效性,Reference:Effects of S-adenosylmethionine on lipid peroxidation and liver fibrogenesis in carbon tetrachloride-induce cirrhosis,Journal of Hepatology 1996;25;200-205,临床数据,0,43,慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率,Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;,IHC发生率％,,,,,,,,,,,,20,40,60,80,54,肝硬化,67,17,32,53,35,55,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,药物相关性肝炎,自身免疫性肝炎,酒精性肝炎,慢活肝,慢迁肝,N＝2520,,,慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50％,Cabrero et al. 1988; Martin Duce et al. 1988 Hepatology,,肝硬化 n=26,酒精性肝硬化 n=12,肝炎后肝硬化 n=14,腺苷蛋氨酸合成酶 Pmoles/min./mg,,,,思美泰®预防环孢霉素对肝脏的毒性,*肝酶：转氨酶，碱性磷酸酶，-谷氨酰转肽酶,72例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应用思美泰400mg/天治疗。

治疗二个月，随访一个月，应用思美泰组无一例发生肝脏毒性及胆汁淤积Neri Sergio ; Signorelli S. S. ; Ierna D,et al.Clin Drug Invest 2002; 22 (3): 191-5.,早期使用思美泰® 对移植肝的保护作用,治疗组及对照组各10例，比较两组术后1、3、7天的胆汁引流量、TBiL、ALT、AST、GGT 思美泰可以促进肝移植术后胆汁分泌，缩短高胆红素血症时间，保护移植肝脏的功能曹经琳等，思美泰在原位肝移植术后早期对移植肝的保护作用.中国现代医学杂志.2006；16（24）：3755,,一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服腺苷蛋氨酸，1200mg/天),长期使用腺苷蛋氨酸 (腺苷蛋氨酸) 的生存率显著高于安慰剂组,Jose M.Mato et al Journal of Hepatology 1999; 30;1081-1089,排除Child C级病人后的病人数,腺苷蛋氨酸长期使用对酒精性肝硬化生存率影响,60,,腺苷蛋氨酸组,安慰剂组,* p=0.017,88%,* 71%,12%,* 29%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,生存率,死亡或肝移植,,,,* p=0.025,腺苷蛋氨酸 治疗组两年累积生存率显著优于安慰剂,P=0.046,Kaplan & Meier 生存率分析,腺苷蛋氨酸长期使用对酒精性硬化生存率影响(续),Jose M.Mato et al Journal of Hepatology 1999; 30;1081-1089,,,终末期(死亡/移植),,ALT,TBil,,,胆红素升高是一个动态的过程，深浅的转换有时只在短短几天。

临床上要前瞻的预测病情发展，避免拘泥于的胆红素水平等具体数据来选择药物的思维，以保证患者在最佳治疗时机得到及时的治疗各种肝病要早期、及时补充腺苷蛋氨酸 保护肝细胞 延缓疾病进展,总 结,各种肝病要早期及时补充腺苷蛋氨酸保护肝细胞，延缓疾病进展 思美泰早期使用，有效预防酒精肝、药物肝、肝纤维化的发生和进程预防优于治疗，治疗应尽早！,腺苷蛋氨酸,各种病毒性肝炎 抗纤维化 酒精性肝炎 药物性肝炎 ICP 肝癌,Lu SC, Mato JM. J Gastroenterol Hepatol. 2008 Mar;23 Suppl1:S73-7. Division of Gastroenterology and Liver Diseases, USC Research Center for Liver Diseases, Keck School of Medicine USC, Los Angeles, California 90033, USA. shellylu@hsc.usc.edu,S-Adenosylmethionine in cell growth, apoptosis and liver cancer,SAMe deficiency,Mat1a knock-out mouse model Consequences increased susceptibility to steatosis and oxidative liver injury spontaneous development of steatohepatitis spontaneous development of HCC.,SAMe control liver growth,SAMe inhibits the mutagenic effect of growth factors such as HGF and, following partial hepatectomy a fall in SAMe level is required for the liver regeneration but is transient. If the fall were to persist, it would favor a proliferative phenotype and, ultimately, development of HCC.,regulates apoptosis HCC,SAMe is anti-apoptotic in normal hepatocytes pro-apoptotic in liver cancer cells. SAMe can selectively induce Bcl-x(S) in liver cancer cells SAMe as an attractive agent for both chemoprevention trea。