药剂学：第21章 药物制剂的设计.ppt

第二十一章　第二十一章　药物制剂的设计药物制剂的设计本章要求本章要求•掌握药物制剂设计的基本程序、原理掌握药物制剂设计的基本程序、原理•熟悉制剂的剂型与药物吸收关系、制剂的评价熟悉制剂的剂型与药物吸收关系、制剂的评价•熟悉药物制剂设计的方法熟悉药物制剂设计的方法•了解药物文献检索常用方法、处方优化的作用了解药物文献检索常用方法、处方优化的作用内内 容容 提提 要要•概述概述•制剂设计的基础制剂设计的基础•处方前的研究处方前的研究•药物制剂的优化药物制剂的优化第一节第一节 概述概述•药物制剂的设计是新药研究和开发的药物制剂的设计是新药研究和开发的起点起点，是决，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的应性的重要环节重要环节•在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据药物在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据药物本身的本身的理化性质理化性质及及临床用药临床用药的要求对制剂进行设的要求对制剂进行设计药物制剂的设计目的药物制剂的设计目的临床用药的需要临床用药的需要药物的理化性质药物的理化性质给药途径给药途径药物剂型药物剂型合适的辅料合适的辅料制备工艺制备工艺最佳处方最佳处方工艺条件工艺条件确定包装确定包装制剂产品制剂产品适合生产适合生产临床应用临床应用•保证药物迅速到达作用部位保证药物迅速到达作用部位•避免或减少药物在体内转运过避免或减少药物在体内转运过程中的破坏程中的破坏•降低或消除药物的刺激性与毒降低或消除药物的刺激性与毒副作用副作用•保证药物的稳定性保证药物的稳定性内内 容容 提提 要要•概述概述•制剂设计的基础制剂设计的基础•处方前的研究处方前的研究•药物制剂的优化药物制剂的优化关键性质和特征关键性质和特征目标产品的应用目标产品的应用治疗的疾病治疗的疾病骨关节炎骨关节炎患者类型患者类型40岁以上的成人，包括老年患者岁以上的成人，包括老年患者给药途径给药途径口服口服药效学药效学镇痛和抗炎药，疗效优于现有标准原则疗法镇痛和抗炎药，疗效优于现有标准原则疗法稳定性稳定性/可耐受性可耐受性无胃肠道副作用无胃肠道副作用与其他药物无相互作用与其他药物无相互作用药物经济学药物经济学预防疾病发展、降低医疗开支预防疾病发展、降低医疗开支剂型（种类和剂量）剂型（种类和剂量）速释片剂，不超过两种剂量速释片剂，不超过两种剂量剂量和给药方案剂量和给药方案每日一次每日一次包装包装带有日期标识和铝箔罩泡防水包装带有日期标识和铝箔罩泡防水包装工艺流程工艺流程采用片剂生产的标准工艺及设备采用片剂生产的标准工艺及设备产品的颜色、香气、口味等产品的颜色、香气、口味等用不同颜色标识药片剂量，加入遮味剂掩盖苦味用不同颜色标识药片剂量，加入遮味剂掩盖苦味成本成本不超过售价的不超过售价的10%售价售价低于或与现有标准原则疗法的药物售价相当低于或与现有标准原则疗法的药物售价相当用于骨关节炎治疗的某目标产品的质量特征用于骨关节炎治疗的某目标产品的质量特征•第一步：确定目标产品特征（第一步：确定目标产品特征（TPP）、目标产品）、目标产品质量特征（质量特征（TPQP）；）；•第二步：关键质量指标（第二步：关键质量指标（CQA））定义目标产品的定义目标产品的关键质量参数关键质量参数系统的处方和系统的处方和工艺研究工艺研究确定关键原料指标确定关键原料指标和关键工艺参数和关键工艺参数对原料和工艺对原料和工艺流程进行质控流程进行质控确定目标确定目标制定方案制定方案实施方案实施方案质量源于设计（质量源于设计（QbD））第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径的选择与剂型的确定一、给药途径的选择与剂型的确定二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则三、制剂的剂型与药物吸收三、制剂的剂型与药物吸收四、制剂的评价四、制剂的评价第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础•疾病的种类和特点疾病的种类和特点•不同的给药途径不同的给药途径•不同的用药部位不同的用药部位•对吸收快慢要求的不同对吸收快慢要求的不同一、给药途径和剂型的确定一、给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定对制剂有不对制剂有不同的要求同的要求氢化可的松、硝酸甘油氢化可的松、硝酸甘油……口服给药口服给药①①在胃肠道内吸收良好。

良好的崩解、分散、溶出性能在胃肠道内吸收良好良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；以及吸收是发挥疗效的重要保证；②②避免胃肠道的刺激作用；避免胃肠道的刺激作用；③③克服首过效应；克服首过效应；④④具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；宜的大小及给药方法；⑤⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型口服剂型设计的一般要求：口服剂型设计的一般要求：第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径和剂型的确定一、给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定•设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等无热原，刺激性小等•需长期给药时，可采用缓释注射剂需长期给药时，可采用缓释注射剂•对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。

制剂和无菌粉末，用时溶解注射给药注射给药第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径和剂型的确定一、给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定•皮肤给药的制剂应与皮肤有皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性良好的亲和性、铺展性或粘着性或粘着性，无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、，无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能•按用药部位和目的选择适宜的剂型适合于腔道给按用药部位和目的选择适宜的剂型适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小皮肤或粘膜部位给药皮肤或粘膜部位给药第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径和剂型的确定一、给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定•药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一•把握药物的理化性质把握药物的理化性质•在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性最重要的是溶解度和稳定性。

找出制剂研发的重点找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径和剂型的确定一、给药途径和剂型的确定第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径的选择与剂型的确定一、给药途径的选择与剂型的确定二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则三、制剂的剂型与药物吸收三、制剂的剂型与药物吸收四、制剂的评价四、制剂的评价二、药物制剂设计的基本原则二、药物制剂设计的基本原则 1.安全性安全性2.有效性有效性3.可控性可控性4.稳定性稳定性5.顺应性顺应性第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径的选择与剂型的确定一、给药途径的选择与剂型的确定二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则三、制剂的剂型与药物吸收三、制剂的剂型与药物吸收四、制剂的评价四、制剂的评价各种常用剂型中药物的吸收过程各种常用剂型中药物的吸收过程三、剂型与药物的吸收三、剂型与药物的吸收 第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础（一）固体制剂与药物吸收（一）固体制剂与药物吸收•固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制；跨膜转运过程的限制；•药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物水溶性、药物的浓度等有关；的浓度等有关；•速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。

药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加药物溶出或释放快药物溶出或释放快跨膜转运限速跨膜转运限速药物溶出或释放慢药物溶出或释放慢溶出或释放限速溶出或释放限速三、剂型与药物的吸收三、剂型与药物的吸收 第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础p液体制剂液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快出过程，相对吸收快p静脉注射剂静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；不存在吸收过程，药物直接进入体循环；p肌肉注射肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；速；p对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂二）液体制剂与吸收（二）液体制剂与吸收三、剂型与药物的吸收三、剂型与药物的吸收 第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础一、给药途径的选择与剂型的确定一、给药途径的选择与剂型的确定二、制剂设计的基本原则二、制剂设计的基本原则三、制剂的剂型与药物吸收三、制剂的剂型与药物吸收四、制剂的评价四、制剂的评价四、制剂的评价与生物利用度四、制剂的评价与生物利用度第二节第二节 制剂设计的基础制剂设计的基础 对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。

对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性1.毒理学评价毒理学评价 2. 药效学评价药效学评价3. 药物动力学与生物利用度药物动力学与生物利用度内内 容容 提提 要要•概述概述•制剂设计的基础制剂设计的基础•处方前的研究处方前的研究•药物制剂的优化药物制剂的优化药物从合成到上市的过程药物从合成到上市的过程 ①①药理活性筛选；药理活性筛选； ② ②初步毒理学及分析方法研究；初步毒理学及分析方法研究； ③ ③处方前工作；处方前工作； ④ ④临床研究；临床研究； ⑤ ⑤处方与制备工艺研究；处方与制备工艺研究； ⑥ ⑥申报工作申报工作第第三三节节 处方前的研究处方前的研究 ① ①获取新药的相关理化常数获取新药的相关理化常数 ② ②测定其动力学特征；测定其动力学特征； ③ ③测定与处方有关的物理性质；测定与处方有关的物理性质； ④ ④测定新药与普通辅料间的相互作用；测定新药与普通辅料间的相互作用； 处方前工作主要任务处方前工作主要任务 处方前工作出发点是：处方前工作出发点是：获得原料药物及其有关性质，获得原料药物及其有关性质，如结构、熔点、光谱性质等情报，同时进行认真的如结构、熔点、光谱性质等情报，同时进行认真的必要的文献检索，然后根据药物特点有重点地工作。

必要的文献检索，然后根据药物特点有重点地工作处方设计前工作流程图处方设计前工作流程图第第三三节节 处方前的研究处方前的研究Ø文献资料的检索文献资料的检索Ø理化性质、理化常数理化性质、理化常数Ø稳定性与辅料的相容性稳定性与辅料的相容性内内 容容 提提 要要•概述概述•制剂设计的基础制剂设计的基础•处方前的研究处方前的研究•药物制剂的优化药物制剂的优化第第四四节节 药物制剂的优化药物制剂的优化 现代数学方法辅助药物制剂优化设计已成为制剂研究的主要领域，使计算工作简化，促进了现代数学方法在药物制剂研究中的应用  药物制剂的处方与制备工艺设计药物制剂的处方与制备工艺设计•首先：首先：确定确定给药途径给药途径与制剂的与制剂的剂型剂型；；•初步初步：：处方因素处方因素、、工艺因素工艺因素；；•其次其次：：数学设计方法数学设计方法（如正交设计、均匀设计、因子分析（如正交设计、均匀设计、因子分析等）等），，测得测得指标数据指标数据（如崩解时间、溶出度、释放度、包（如崩解时间、溶出度、释放度、包封率、粒径大小、稳定性、收率、澄清度等）；封率、粒径大小、稳定性、收率、澄清度等）；•最后最后：：数学方法拟合出评价指标数据与各因素的关系数学方法拟合出评价指标数据与各因素的关系，，得得出最佳处方与最佳工艺。

出最佳处方与最佳工艺 第第四四节节 药物制剂的优化药物制剂的优化THANK YOUTHANK YOU。