《精编》风险管理指南.doc

目录1. 目的 32. 范围 33. 相关文件 34. 定义及缩略语 35. 职责 36. 指南 37. 安全事项 38. 变更历史 49. 回顾历史 410. 附录 41. 目的 本指南的目的是实施应用ISPE的Risk-MaPP (Risk-Based manufacture of Pharmaceutical Products) Baseline指南，该指南描述了一个管理评估交叉污染风险的科学方法适用于下述情况，l 新的设施和设备的筹建l 已存在的设施和设备的整改l 产品转移到其他设施或设备上l 生产外包其目标是识别产品交叉污染的风险等级并采取恰当措施保证产品质量和人员安全要完成上述目标，必须按照下述主要步骤操作：1． 遵循逻辑图表（图2和图4）制定适用决策和控制点2． 评估并记录交叉污染的风险点和制定相应措施3． 测试并/或监测控制点本指南会详细描述具体操作步骤2. 范围 本指南适用于产品的整个生命周期，从原料药（包括中间体）到制粒压片以及成品在这整个过程中都应确保产品（商业产品、临床产品和研发产品）没有交叉污染本文件着重于GMP要求的落实此外，也明确了GMP和职业卫生（IH）方面的区别，以及对于生产过程中直接接触人员的控制措施。

本指南所遵循的原则也适用于承包商和供应商的选择及日常评估3. 相关文件3-G34-X-M Risk-Based Approach to managing Cross-Contamination in Multi-Product Facilities4. 定义及缩略语 本文件中所使用的术语均出自于术语表下述所列为理解本文件关键的术语条目4.1 全球定义（术语表）下述所列的条目均可在全球术语表中查询得到：4.1.1 API（活性成分）4.1.2 Acceptable Daily Exposure (ADE) 日允许暴露量4.1.3 Beta-Lactams β-内酰胺4.1.4 Cleaning Validation清洁验证4.1.5 Closed Process 密闭式加工4.1.6 Containment 防护4.1.7 Equipment 设备4.1.8 Facility 设施4.1.9 GMP 药品生产质量管理规范4.1.10 Harm 伤害4.1.11 Hazard 危害4.1.12 Local Exhaust/Extract System 局部排风/排风系统4.1.13 Occupational Exposure Limit (OEL) 职业暴露极限4.1.14 Occupational (Industrial) Hygiene职业（行业）卫生4.1.15 Risk Assessment 风险评估4.1.16 Sensitiser 致敏物4.1.17 Toxicity 毒性4.2 本文特定术语4.2.1 Risk 风险由危害（或者多种危害结合）所引发的严重潜在后果的总和，以及这些后果能被识别的可能性。

5. 职责 5.1 生产和药物研发工厂，包括QA本地管理的职责是识别产品交叉污染的风险能并制定相应的本地流程进行处理5.2 全球外部资源开发部（GES）GES的职责是确保外部供应商能恰当完成本指南的指导原则5.3 工程部工程部的职责是识别在设施设备供应、设计和正常维护过程中的风险并采取措施减少损失5.4 研发部/药品安全部/毒理鉴定部/职业卫生部这些专业部门中的专家应在风险评估过程中给予指导意见，提供专业建议，如确立产品交叉污染的极限值和人员的暴露时间譬如，由全球安全评估部门（GSA）提供清洁验证的专业知识；职业毒理学家（Occ Tox.）应负责设定OEL值6. 指南 6.1 背景随着产品系列的增长，需要更大范围的活性原料物质，其中一些可能为高危害物质这要求清晰的识别和理解危害，关注如何处理相关的交叉污染风险，并有效控制对病人以及暴露的工作人员的潜在危险影响工厂（现存或新工厂）决定的关键因素有：l 产品组合（危害和风险）l 生产工艺l 设施约束l 设备性能（防护/清洁度/维护）本指南描述了如何识别多种产品是否能在同一设施上生产的评估手段该指导原则适用于现有设施的翻新或新设施的开发，同时也适用于新产品的引进和现有产品转移至另一个工厂或设备上。

目前设施的设计和管理策略是倾向于使用灵活的，多产品适用的设施来完成产品的开发和生产因此，决策并须考虑和平衡GMP/法规和职业卫生的要求，提出符合成本效益的解决方案本指南中由ISPE药品生产风险基本指导意见提出的原则应按现有的GMP风险管理系统方法完成，具体描述可参见全球指南1-G35-(current version)-X，质量和法规领域中的风险管理风险管理流程（ICH Q9） 风险管理框架的类似项 风险管理工具风险控制风险回顾风险下降风险可接受度回顾事宜风险管理流程的产出/结果风险评估风险识别风险分析风险评估风险管理流程初始风险交流不可接受的理解识别评估管理回顾图1. 质量风险管理流成的基本框架6.2 方法学从GMP和职业卫生两方面评估风险时，需要一种清晰有效的方法该方法也在科学定义基本标准，制定恰当的管理风险决策中起着重要作用平衡GMP和职业卫生两者间的需求也是十分重要的，可以确保充分管理对产品和工作人员的所有风险。

本指南提供一个逻辑图表（相关文件请查阅附录8），该图表描述了控制方法和制定决策的途径图表左侧关注GMP需求（见图2），图表右侧则关注职业卫生（见图4）逻辑图表中的问题/决策点会在下述章节中详细阐述否否否否能否通过使用专用设备或单元在多产品设施上生产选择只能在单产品工厂生产能在多产品工厂生产，无限制某阶段使用一次性设备某阶段使用专用设备专用单元（多产品工厂）能否引入或修改流程/控制或设计因素以在某些阶段防止混药？能否通过修改或流程将机械转移在某些阶段控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移在某些阶段控制到安全的预定水平？能否隔离受污染设备以防止工厂其他部分受到交叉污染？是是是是否否否否能否达到某些阶段的清洁标准？能否引入或修改流程/控制或设计因素以防止混药？能否通过修改或流程将机械转移控制到安全的预定水平？能否通过修改或流程将空气转移控制到安全的预定水平？是是是是否否否否获得接受标准（ADE，清洁等）普通毒理/临床数据能否进行清洁以达到要求标准？是否有流程、控制和工厂设计以防止混药？是否将机械转移控制到了安全的预定水平？是否将空气转移控制到安全的预定水平？有需要专用设施处理产品的特殊要求吗？是否是是是是图2. GMP关注点的逻辑图为了能在投资项目和评定/验证时间线上更好的应用该图表，尤其是在遵从国际流程（3-P7-(现版本)-MO 生产基地，工厂、设备和系统的评定）的相关工厂，可以以图3为例。

在项目的初期 — 调整阶段，收集产品和工艺信息后，可采用逻辑图进行第一次的高水平评估在概念设计阶段，产品范围、清洁制约、设计、厂房布局和设备选择均需考虑交叉污染，识别出需进一步研究的问题之后，需要完成更多细节化的质量风险评估，在验证之前必须要建立最终的设计和控制方法交叉污染风险的可接受范围会在清洁验证和其他引入控制（针对混药、机械转移和空气转移）的测试中确认完成与质量风险评估平行的还有SHE(包括IH)的风险评估和文件化初始执行计划关闭调整项目管理框架控制点验证测试依据设计的质量风险评估工具进行风险评估内容呈列问题识别Risk-MaPP逻辑图Risk-MaPP交叉污染开展SHE计划回顾/更新SHE的风险评估开展SHE风险评估确定SHE措施SHE基准SHE危害分析SHE验证/ 资格验证计划VMP验证策略清洁验证PVPQOQIPDQCIA供应商审计PIAPURS项目记录数据如：建筑建设细节设计基础设计概念设计流程程序信息项目产品文件TOR初级TOR图3. PMF/工程项目模型和交叉污染GMP风险评估活动的关系 一旦GMP和IH风险评估结束(如果实际上它们并没有使用相同工具同步进行)，推荐对这两个风险评估进行对比和回顾，确保已处理任何冲突和/或制定额外的风险预防、降低措施。

例如，在空气流动方向上，GMP和IH可能会有冲突典型的例子是，从GMP角度，为了防止污染进入生产区域，此区域需为正压；从IH角度，为了保持产品外溢，此区域需为负压最终的设计和控制途径需要逐步达成一致，并平衡GMP和IH的要求6.2.1 普通毒理和临床数据GMP和IH的标准均来源于普通毒理和临床数据需用科学的方法管理风险，清晰的策略评估潜在暴露风险尽管两者的标准均来源于普通毒理和临床数据，但利用这些数据设定接受极限和控制策略的方法却不一致理解这些不同之处是十分必要的，同时也应了解混淆两者的可能后果关于目标群体(产品/工人)与暴露途径的关键区别见表1表1. GMP和IH不同侧重点的概述观点质量(cGMP)职业卫生(IH)谁/什么被暴露产品工人进入途径产品交叉污染(通过沉降的粉尘或残留的产品X进入/接触产品Y)；患者摄取，IV(通过预期的给药途径)呼吸道；皮肤；粘膜；食道主要暴露机制残留(清洁不到位)；混药(错误的原料)；机械转移(残留从一个物体转移到另一个)；空气转移(空气中的粉尘、产品或设备接触)吸入(沉降的粉尘可再次扬起并被吸入)；皮肤吸收(接触，通过伤口)；粘膜(被污染的工人接触粘膜)；食道摄取风险评估的基本标准清洁极限；日允许暴露量(ADE)职业暴露极限(OEL)6.2.2有需要专用设施处理产品的特殊要求吗？这是逻辑图中GMP章节的第一个问题，见图2。

GMP法规可强制要求一个独立的厂房来处理一种特殊的化合物β-内酰胺类的抗生素便是其中的典例，全球多个GMPs[EU 5.19(a)章节，EU GMP II部分 4.4章节，US211.42(d)章节]均要求有独立的厂房进行这类化合物的生产、处理和包装国际指南 3-G21-(现版)-M，β-内酰胺类的抗生素控制，亦有相同描述可以自定义不可接受的风险的等级，归入需使用专用设施的额外范畴包括GMP法规内不强行规定要在独立的厂房进行处理的物质，而对于这些物质的认知确认其潜在的交叉污染的风险远远超过其在多产品厂房进行处理所获得的利益其他商业因素也可以促成使用单一厂房生产某种特殊产品GMP侧重点不是选择。