08第8章致癌作用.ppt

第第8 8章章 外源化学物的致癌作用外源化学物的致癌作用v1 1 化学化学致癌物质致癌物质v2 2 化学化学致癌过程致癌过程v3 3 化学毒物化学毒物致癌性的判别致癌性的判别1 1 化学化学致癌物质致癌物质v1.1 1.1 人类化学人类化学致癌物致癌物v1.2 1.2 化学化学致癌物的活化与灭活致癌物的活化与灭活 v1.3 1.3 化学化学致癌物的作用靶致癌物的作用靶1.1 1.1 人类化学人类化学致癌物致癌物v1.1.1 1.1.1 概念与危险性分级概念与危险性分级v1.1.2 1.1.2 确定对人类有致癌作用的物质确定对人类有致癌作用的物质（（P170-P170-171171表表8-28-2））v1.1.3 1.1.3 致癌物的致癌机制分类致癌物的致癌机制分类 ：：v遗传毒性遗传毒性致癌物致癌物v非遗传毒性非遗传毒性致癌物致癌物1.1.1 1.1.1 概念与危险性分级概念与危险性分级v化学致癌物化学致癌物是能引起动物和人类肿瘤、增加其发病是能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物率或死亡率的化合物v国际癌症研究中心国际癌症研究中心20022002年根据年根据878878种化学物质的种化学物质的致癌致癌证据强度分四级：证据强度分四级：vⅠ Ⅰ 对人及动物确有对人及动物确有致癌致癌作用；作用；vⅡA ⅡA 对人很可能有、对动物确有对人很可能有、对动物确有致癌致癌作用；作用； vⅡB ⅡB 对人及动物可能有对人及动物可能有致癌致癌作用；作用； vⅢ Ⅲ 不能判别是否有不能判别是否有致癌致癌作用；作用； vⅣ Ⅳ 对人类可能无对人类可能无致癌致癌作用。

作用遗传毒性遗传毒性致癌物致癌物v遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物指作用于指作用于DNADNA而引起基因突变而引起基因突变或染色体结构和数量改变而或染色体结构和数量改变而致癌的化学物或致癌的化学物或其代谢产物其代谢产物包括：包括：v直接直接致癌致癌物物：如烷化剂、亲电子物质；：如烷化剂、亲电子物质；v间接通过代谢产物间接通过代谢产物致癌致癌物物：如芳烃、芳胺类；：如芳烃、芳胺类；v无机致癌物无机致癌物：如镍、铬如镍、铬非遗传毒性非遗传毒性致癌物致癌物v非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物是作用于遗传物质以外的大分子是作用于遗传物质以外的大分子而引发肿瘤的物质包括：而引发肿瘤的物质包括：v促长剂促长剂：可增强遗传毒性致癌物的致癌作用可增强遗传毒性致癌物的致癌作用v内分泌调节剂内分泌调节剂：改变内分泌平衡及细胞正常分化改变内分泌平衡及细胞正常分化v免疫抑制剂免疫抑制剂：主要增强病毒诱导的恶化主要增强病毒诱导的恶化v细胞毒剂细胞毒剂：引起细胞死亡、增殖活跃及癌发展引起细胞死亡、增殖活跃及癌发展v过氧化物酶体增殖剂过氧化物酶体增殖剂：促进自由基生成促进自由基生成v固形物固形物：细胞毒？免疫？：细胞毒？免疫？1.2 1.2 化学化学致癌物的活化与灭活致癌物的活化与灭活v许多外源化学物需在体内经许多外源化学物需在体内经ⅠⅠ相反应活化后相反应活化后才具有致癌作用。

常见物质有：才具有致癌作用常见物质有：v多环芳烃多环芳烃（（PAH PAH ））vN-N-取代芳香族化合物取代芳香族化合物（（N-SACN-SAC））v黄曲霉素黄曲霉素（（AFBAFB1 1））vN-N-亚硝胺类亚硝胺类（（NOCNOC））多环芳烃多环芳烃v多环芳烃多环芳烃有十余种，其中以有十余种，其中以3,4-3,4-苯并苯并(a)(a)芘芘[B (a) [B (a) P]P]vB (a) PB (a) P经芳烃羟化酶生成环氧化物经芳烃羟化酶生成环氧化物vB (a) PB (a) P环氧化物经谷胱甘肽转移酶（环氧化物经谷胱甘肽转移酶（GSTGST））作用生作用生成成GSH-SGSH-S结合物，使极性增强而促进排泄；结合物，使极性增强而促进排泄；vB (a) PB (a) P环氧化物经环氧水化酶（环氧化物经环氧水化酶（EHEH））作用生成相应作用生成相应的醇，再经的醇，再经P-450P-450作用形成具有致癌作用的醇环氧化作用形成具有致癌作用的醇环氧化物（尤其是物（尤其是7,8- 7,8- 二醇二醇- 9,10- - 9,10- 环氧化物）环氧化物）N-N-取代芳香族化合物取代芳香族化合物vN-SACN-SAC其是其是芳香族化合物芳香族化合物环上的环上的C C连接上连接上N N原子后形成原子后形成的化合物。

的化合物vN-SACN-SAC可通过可通过P-450P-450、、乙酰转移酶及硫转移酶作用而乙酰转移酶及硫转移酶作用而活化如二乙酰胺基芴二乙酰胺基芴(2-AAF)(2-AAF) ：v2-AAF2-AAF可被可被P-450P-450或黄素单加氧酶催化生成或黄素单加氧酶催化生成N-N-羟基羟基- -AAFAAF，，或先经酰胺酶作用生成或先经酰胺酶作用生成2-AF2-AF，，再进行再进行N-N-氧化生氧化生成成N-N-羟基羟基-AF-AF其后，其后，N-N-羟基基团在硫转移酶或乙酰羟基基团在硫转移酶或乙酰转移酶作用下生成转移酶作用下生成N-O-N-O-硫酸酯或硫酸酯或N-O-N-O-醋酸酯，后者醋酸酯，后者不稳定而水解成具有致癌作用的亲电子氮宾离子不稳定而水解成具有致癌作用的亲电子氮宾离子黄曲霉素黄曲霉素vAFBAFB1 1在多种在多种P-450P-450作用下活化成作用下活化成AFBAFB1 1 -8,9- -8,9-环环氧化物，后者可与氧化物，后者可与DNADNA形成加合物而致癌形成加合物而致癌vP-450P-450也参与也参与AFBAFB1 1的灭活代谢，即通过羟化与的灭活代谢，即通过羟化与O-O-去甲基化形成羟化物去甲基化形成羟化物AFMAFM1 1 、、 AFPAFP1 1与与AFQAFQ1 1 ，，使致癌活性降低。

但使致癌活性降低但AFBAFB1 1的灭活代谢主要的灭活代谢主要通过通过ⅡⅡ相酶催化相酶催化N-N-亚硝胺类亚硝胺类vNOCNOC是一类含有不同结构的化合物，它们经代是一类含有不同结构的化合物，它们经代谢活化后都生成对谢活化后都生成对DNADNA产生甲基或乙基化的产产生甲基或乙基化的产物如二甲基亚硝胺（物如二甲基亚硝胺（DMNDMN）vDMNDMN在在P-450E1P-450E1参与下，使参与下，使α-α-碳出现氧化，生碳出现氧化，生成一个不稳定的成一个不稳定的α-α-羟化羟化NOCNOC，，该产物可自行该产物可自行分解生成具有很强的分解生成具有很强的SN-1SN-1型烷化作用的甲醛型烷化作用的甲醛与甲基重氮氢氧化物与甲基重氮氢氧化物1.3 1.3 化学化学致癌物的作用靶致癌物的作用靶v化学致癌物作用的靶化学致癌物作用的靶有有DNADNA和非和非DNADNAvDNADNA靶靶：：致癌物致癌物可产生可产生DNADNA碱基损伤、链断裂和链交联等损伤，碱基损伤、链断裂和链交联等损伤，结果引起细胞坏死、基因突变（错误修复和抑制癌基因损伤）结果引起细胞坏死、基因突变（错误修复和抑制癌基因损伤）。

v非非DNADNA靶靶：：致癌物致癌物可引起纺锤丝功能丧失而出现染色体内复可引起纺锤丝功能丧失而出现染色体内复制或功能异常而使染色体不能正常分离出现非整倍体制或功能异常而使染色体不能正常分离出现非整倍体致癌致癌物物也可作用于与也可作用于与DNADNA链复制或基因表达调控有关的酶系统而链复制或基因表达调控有关的酶系统而引起引起DNADNA结构与功能异常结构与功能异常2 2 化学化学致癌过程致癌过程v2.1 2.1 化学物致癌因素化学物致癌因素v2.2 2.2 细胞增殖与致癌作用细胞增殖与致癌作用v2.3 2.3 细胞程序性死亡与致癌过程细胞程序性死亡与致癌过程v2.4 DNA2.4 DNA修复与致癌过程修复与致癌过程v2.5 2.5 非遗传机制与致癌过程非遗传机制与致癌过程2.1 2.1 化学物致癌因素化学物致癌因素v化学物致癌是多因素参与共同作用的结果：化学物致癌是多因素参与共同作用的结果：v2.1.1 2.1.1 多基因参与多基因参与致癌过程致癌过程v2.1.2 2.1.2 组织类型、器官来源、临床阶段与地组织类型、器官来源、临床阶段与地区因素区因素v2.1.3 2.1.3 致癌因子与条件协同作用致癌因子与条件协同作用v2.1.4 2.1.4 遗传因素遗传因素2.1.1 2.1.1 多基因参与多基因参与致癌过程致癌过程v前癌基因：生长与增殖基因、转录与信号传前癌基因：生长与增殖基因、转录与信号传递功能基因。

其突变后过度表达递功能基因其突变后过度表达v抑癌基因：灭活后失去控制癌基因的表达抑癌基因：灭活后失去控制癌基因的表达v细胞程序性死亡基因：其损伤而失去清除突细胞程序性死亡基因：其损伤而失去清除突变细胞作用变细胞作用v肿瘤易感基因：过多表达使前癌基因易于受肿瘤易感基因：过多表达使前癌基因易于受攻击2.1.2 2.1.2 组织类型、器官来源、组织类型、器官来源、临床阶段与地区因素临床阶段与地区因素v不同组织类型、器官来源、临床阶段与不同地区不同组织类型、器官来源、临床阶段与不同地区的的遗传变化不同如：遗传变化不同如：vK-K-rasras基因扩增见于硬化型胃腺癌和图章戒指型胃癌；基因扩增见于硬化型胃腺癌和图章戒指型胃癌；vK-K-rasras基因突变见于胰腺癌和结肠癌；基因突变见于胰腺癌和结肠癌；vc-erbB-2c-erbB-2扩增见于肠型胃腺癌；扩增见于肠型胃腺癌；vHST1HST1与与INT2INT2扩增见于食管癌与乳腺癌扩增见于食管癌与乳腺癌2.1.3 2.1.3 致癌因子与条件协同作用致癌因子与条件协同作用v化学物引起癌变是多种环境致癌物质、致癌化学物引起癌变是多种环境致癌物质、致癌因子及相应的条件共同参与的结果。

如：因子及相应的条件共同参与的结果如：v内外致癌因素的共同存在；内外致癌因素的共同存在；v致癌因素的增加和抗癌功能的减弱；致癌因素的增加和抗癌功能的减弱；v外源性致癌因子引起细胞不完全损伤和细胞外源性致癌因子引起细胞不完全损伤和细胞代偿性修复而过度分裂（尤其是丙肝病毒引代偿性修复而过度分裂（尤其是丙肝病毒引起肝细胞过度增殖）起肝细胞过度增殖）2.1.4 2.1.4 遗传因素遗传因素v个体的不同遗传背景对肿瘤发生发展有重要个体的不同遗传背景对肿瘤发生发展有重要影响DNADNA正确修复能力与突变发生有直接关正确修复能力与突变发生有直接关系，系，DNADNA修复能力缺陷是易感肿瘤的重要因素修复能力缺陷是易感肿瘤的重要因素如：如：v着色性干皮病、家族性多发性肠息肉、着色性干皮病、家族性多发性肠息肉、WilmWilm瘤及视网膜母细胞瘤等具有明显的家族性瘤及视网膜母细胞瘤等具有明显的家族性2.2 2.2 细胞增殖与致癌作用细胞增殖与致癌作用v细胞增殖参与致癌细胞增殖参与致癌过程的启动、促癌、发展及转移过程的启动、促癌、发展及转移的各阶段，是影响致癌及癌恶化过程的重要因素的各阶段，是影响致癌及癌恶化过程的重要因素。

v在增殖期细胞中，在增殖期细胞中，G1G1和和G2G2期是细胞生长控制点，其期是细胞生长控制点，其调节细胞大小、数目及监控细胞对细胞外环境的营调节细胞大小、数目及监控细胞对细胞外环境的营养供给及生长信号的传递其保证了细胞内的一些养供给及生长信号的传递其保证了细胞内的一些活动正常完成以后再进入另一个细胞周期其紊乱活动正常完成以后再进入另一个细胞周期其紊乱则细胞增殖异常则细胞增殖异常2.3 2.3 细胞程序性死亡与致癌过程细胞程序性死亡与致癌过程v细胞程序性死亡细胞程序性死亡（凋亡，（凋亡，PCDPCD））是一个系列基因表达是一个系列基因表达的结果，它广泛存在于正常组织的不同形态发生、的结果，它广泛存在于正常组织的不同形态发生、生长与发育阶段生长与发育阶段vPCDPCD所诱发的细胞凋亡与坏死性细胞死亡在形态、生所诱发的细胞凋亡与坏死性细胞死亡在形态、生长上有明显差别，是一特殊的主动形式长上有明显差别，是一特殊的主动形式v体内细胞的突变频率非常高，之所以不发生肿瘤，体内细胞的突变频率非常高，之所以不发生肿瘤，是因为触发了是因为触发了PCDPCD机制而被清除机制而被清除v肿瘤的发生是因为突变细胞改变了自身对肿瘤的发生是因为突变细胞改变了自身对PCDPCD的反应，的反应，从而存活下来并进行遗传增殖。

从而存活下来并进行遗传增殖2.4 DNA2.4 DNA修复与致癌过程修复与致癌过程vDNADNA损伤和修复的方式是多样的损伤和修复的方式是多样的vDNADNA损伤修复损伤修复过程有正确修复与错误修复过程有正确修复与错误修复v正确修复是修复的正确修复是修复的DNADNA完整无缺或功能完全相完整无缺或功能完全相同v错误修复是修复的错误修复是修复的DNADNA部分结构和功能上存在部分结构和功能上存在缺陷，与损伤前缺陷，与损伤前DNADNA不完全相同是肿瘤发生不完全相同是肿瘤发生的原因2.5 2.5 非遗传机制与致癌过程非遗传机制与致癌过程v非遗传机制致癌非遗传机制致癌是对非是对非DNADNA为靶的致癌作用为靶的致癌作用其主要涉及：其主要涉及：v细胞间隙连接通讯异常；细胞间隙连接通讯异常；v信号传导系统特别是蛋白激酶信号传导系统特别是蛋白激酶C C异常；异常；v激素作用异常激素作用异常3 3 化学毒物化学毒物致癌性的判别致癌性的判别v3.1 3.1 短期试验短期试验v3.2 3.2 动物诱癌试验动物诱癌试验v3.3 3.3 人群流行病学观察人群流行病学观察3.1 3.1 短期试验短期试验v短期试验近百种，包括试验、姐妹染色体交换与小短期试验近百种，包括试验、姐妹染色体交换与小鼠淋巴瘤试验等。

鼠淋巴瘤试验等v短期试验只能检出大部分具有诱变作用物质的致癌短期试验只能检出大部分具有诱变作用物质的致癌性，而不能准确判定无诱变性的致癌物性，而不能准确判定无诱变性的致癌物v无诱变性的致癌物可通过影响细胞的自稳状态或代无诱变性的致癌物可通过影响细胞的自稳状态或代谢，通过引起炎症或抑制修复过程，或影响细胞增谢，通过引起炎症或抑制修复过程，或影响细胞增殖周期、细胞分化、基因表达程度等方面作用于致殖周期、细胞分化、基因表达程度等方面作用于致癌过程3.2 3.2 动物诱癌试验动物诱癌试验v动物诱癌试验动物诱癌试验结果对判定化学物质致癌性具结果对判定化学物质致癌性具有很高的价值，是鉴定致癌性的重要条件有很高的价值，是鉴定致癌性的重要条件v动物诱癌模型对阐明化学物的致癌原理、研动物诱癌模型对阐明化学物的致癌原理、研究有关作用因素具有不可替代的作用究有关作用因素具有不可替代的作用3.3 3.3 人群流行病学观察人群流行病学观察v人群流行病学观察人群流行病学观察结果对判定人类致癌物具结果对判定人类致癌物具有决定意义有决定意义v采用生物标记检测技术可用于病因学研究、采用生物标记检测技术可用于病因学研究、危险度评价及干预试验中临床流行病学观察，危险度评价及干预试验中临床流行病学观察，也可用于肿瘤早期发现和阻断：也可用于肿瘤早期发现和阻断：v接触标记接触标记v生物效应标记生物效应标记v敏感性标记敏感性标记接触标记接触标记v可直接检查在细胞、组织或体液内某些致癌可直接检查在细胞、组织或体液内某些致癌物的含量，用以衡量接触该物质的水平。

物的含量，用以衡量接触该物质的水平v也可检查生物有效剂量检测方法是通过检也可检查生物有效剂量检测方法是通过检查各种致癌物查各种致癌物-DNA-DNA加合物或致癌物加合物或致癌物- -蛋白质加蛋白质加合物的含量变化合物的含量变化生物效应标记生物效应标记v该方法反映致癌物对靶或类似部位所造成可能与肿该方法反映致癌物对靶或类似部位所造成可能与肿瘤有关的损害其标记物常用的有：瘤有关的损害其标记物常用的有：v姐妹染色体交换姐妹染色体交换：接触多种工业毒物、电离辐射；：接触多种工业毒物、电离辐射；v微核形成微核形成：有机溶剂、重金属、吸烟、嚼食槟榔；：有机溶剂、重金属、吸烟、嚼食槟榔；v染色体畸变染色体畸变：工业毒物、电离辐射、大气污染；：工业毒物、电离辐射、大气污染；v次黄嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤磷酸核糖转移酶：化疗药物、电离辐射；：化疗药物、电离辐射；vMNMN血型糖蛋白突变血型糖蛋白突变：化疗药物、电离辐射；：化疗药物、电离辐射；v肿瘤抑制基因突变肿瘤抑制基因突变：黄曲霉素；：黄曲霉素；v癌基因活化癌基因活化：多环芳烃、吸烟多环芳烃、吸烟敏感性标记敏感性标记v它是衡量致癌物反应性个体差异的标记。

用于检出它是衡量致癌物反应性个体差异的标记用于检出肿瘤高危个体肿瘤高危个体v目前主要是检测参与致癌物活化与灭活代谢的酶系目前主要是检测参与致癌物活化与灭活代谢的酶系多态性：多态性：vⅠⅠ相酶中主要是相酶中主要是P-450P-450（（活化与灭活）；活化与灭活）；vⅡⅡ相酶（灭活）中主要是参与相酶（灭活）中主要是参与GSHGSH代谢的代谢的GSTGST（（与肺、与肺、胃、结肠癌敏感性有关），其次是乙酰转移酶（与胃、结肠癌敏感性有关），其次是乙酰转移酶（与芳胺引起膀胱及大肠癌敏感性有关）芳胺引起膀胱及大肠癌敏感性有关）思考题思考题v1 1 简述国际癌症研究中心简述国际癌症研究中心(IARC)(IARC)根据化学物根据化学物质的质的致癌致癌证据强度分级证据强度分级v2 2 举例说明举例说明遗传和非遗传毒性致癌物遗传和非遗传毒性致癌物各有哪各有哪些类别？些类别？v3 3 化学物致癌性的判别化学物致癌性的判别方法有哪些类型？方法有哪些类型？v4 4 常用的常用的生物效应标记生物效应标记物有哪些？物有哪些？。