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LOGO 脑出血治疗指南与进展脑出血治疗指南与进展1 1 我国每我国每年新发年新发病约病约200万万人人脑血管病脑血管病我国城乡居民的第二大死亡原因我国城乡居民的第二大死亡原因[1]存活患存活患病人数病人数约约600－－700万万我国死我国死亡约亡约150万万/年年约约3/4患者不患者不同程度同程度丧失劳丧失劳动能力动能力出血性出血性脑血管脑血管病约占病约占30％％1.1.陈灏珠陈灏珠, ,主编主编. .实用内科学实用内科学[M].[M].北京北京: :人民卫生出版社人民卫生出版社,2005,2665.,2005,2665.2 23 34 4缺血性、出血缺血性、出血性卒中性卒中/TIA冠心病冠心病周围动脉疾病周围动脉疾病高血压、动脉粥样硬化－全身、系统性疾病高血压、动脉粥样硬化－全身、系统性疾病5 5指指 南南v2005年，年，《《中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南》》出版v2010年年2月，月，《《中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》》，，《《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南作二级预防指南2010》》出版。

出版vJuly 22,2010, “Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage”, AHA/ASA, Guideline, USA.v2011年内，年内，《《中国出血性卒中治疗指南中国出血性卒中治疗指南》》拟修订拟修订出版6 6 脑出血脑出血（（ Intracerebral Hemorrhage））v脑出血是指非外伤性脑实质内的出血脑出血是指非外伤性脑实质内的出血v发病率为发病率为60～～80/10万人口万人口/年v在我国占急性脑血管病的在我国占急性脑血管病的30%左右v急性期病死率约为急性期病死率约为30%～～40%，是急性脑血管病，是急性脑血管病中最高的中最高的v在脑出血中，大脑半球出血约占在脑出血中，大脑半球出血约占80%，脑干和小，脑干和小脑出血约占脑出血约占20% 7 7脑出血（脑出血（ ICH））vApart from management in a specialised stroke or neurological intensive care unite,until very recently no Specific therapies improved outcome after ICH.v破坏力最大的卒中亚型，（致死、致残率高）破坏力最大的卒中亚型，（致死、致残率高）v治疗手段近治疗手段近20年没有明显突破年没有明显突破§ 卒中单元（卒中单元（stroke unite））§ 康复治疗（康复治疗（rehabilitation））v内科保守治疗（脱水、对症治疗）内科保守治疗（脱水、对症治疗）v外科血肿清除试验未显示远期效果，手术病人入选指征缺外科血肿清除试验未显示远期效果，手术病人入选指征缺乏一致观点。

乏一致观点8 8一一.血肿早期扩大血肿早期扩大▲在一项具有里程碑意义的在一项具有里程碑意义的 研究中，研究中，Brott和他的同事和他的同事 们指出，在脑出血发生的们指出，在脑出血发生的3 小时内，约小时内，约38%的病人发的病人发生了血肿增大生了血肿增大▲在这些病人中，起病在这些病人中，起病1小小时内扫描时内扫描CT的占的占2/3▲如果如果在在6小时后行小时后行CT扫描，仅扫描，仅5%的患者出现了出的患者出现了出血增大▲出血的位置似乎对出血扩大没有影响出血的位置似乎对出血扩大没有影响9 9脑出血结局影响因素脑出血结局影响因素v血肿扩大机械压迫血肿扩大机械压迫 神经元坏死神经元坏死v凝血酶级联反应凝血酶级联反应 灰质损害灰质损害v血红蛋白理解产物血红蛋白理解产物 血管损伤血管损伤v铁诱导毒性反应铁诱导毒性反应 血脑屏障破坏血脑屏障破坏v炎症反应炎症反应 脑水肿脑水肿v尽管许多人认为膨胀及脑水肿在尽管许多人认为膨胀及脑水肿在ICH后后3天天达到达到高峰，但是临床研究表明神经系统的损害在高峰，但是临床研究表明神经系统的损害在出血出血的当天的当天达到顶点。

达到顶点1010二二.止血药物研究进展止血药物研究进展v抗纤溶药（抗纤溶药（6-氨基己酸，氨甲环酸）氨基己酸，氨甲环酸） 2004年的一项领航试验证实此类药物年的一项领航试验证实此类药物无益无益，并显著，并显著增加增加脑梗塞及深静脉血栓风险脑梗塞及深静脉血栓风险 Piriyawat P ML,et al.Neurocrit Care 2004;1:47-52. v ★★rFⅦⅦa在脑出血治疗中的研究进展在脑出血治疗中的研究进展1111★★rFⅦⅦa在脑出血治疗中的研究进展在脑出血治疗中的研究进展ⅡBⅢ期（期（FAST)时间时间2002-20042005-2007病例数病例数399580分组（分组（ug/kg））0、、40、、80、、1600、、20、、80结局结局 血肿扩大血肿扩大有效减少有效减少有效减少有效减少 90天死亡率天死亡率显著降低显著降低无显著差异无显著差异 MRS评分评分显著改善显著改善无显著差异无显著差异v如何合理分析、解释如何合理分析、解释FAST试验的阴性结果？试验的阴性结果？1212FAST试验的阴性结果原因：试验的阴性结果原因：v存在潜在而重要的随机化不平衡（混杂因素对安存在潜在而重要的随机化不平衡（混杂因素对安慰剂组有利）慰剂组有利）vrFⅦarFⅦa潜在益处被血栓并发症的风险所抵消（急性潜在益处被血栓并发症的风险所抵消（急性冠脉综合症和缺血性卒中）冠脉综合症和缺血性卒中）v迟发性的并发症（如院内感染，肾衰，心律失常）迟发性的并发症（如院内感染，肾衰，心律失常）可能使研究的目标信号被弱化可能使研究的目标信号被弱化1313FAST试验结果不能完全否定试验结果不能完全否定v对于特定的脑出血亚组目标人群，对于特定的脑出血亚组目标人群， rFⅦa仍可能将生物学效益转化为临床益处：仍可能将生物学效益转化为临床益处：v 发病年龄发病年龄<75岁岁v 出血时间出血时间<2小时小时v 血肿体积血肿体积<60mlv 脑室内出血脑室内出血<5ml1414rFⅦa使用使用建议建议v利用利用CTA技术（斑点征）能够在脑出血早期使一技术（斑点征）能够在脑出血早期使一部分人群最大程度受益于部分人群最大程度受益于rFⅦav在高龄病人以及既往有冠心病的病人中，在高龄病人以及既往有冠心病的病人中，应避免使用应避免使用rFⅦav避免大剂量使用避免大剂量使用rFⅦa1515三三.华法令、凝血功能异常所致脑出血研究进展华法令、凝血功能异常所致脑出血研究进展v华法令的使用：房颤、瓣膜置换术后、预防华法令的使用：房颤、瓣膜置换术后、预防DVTv华法令抗凝增加了华法令抗凝增加了5-10倍的倍的ICH风险风险[69]。

v15%的的ICH与华法令的使用有关与华法令的使用有关v在在ICH病人中，华法令可以将死亡率增加一倍，病人中，华法令可以将死亡率增加一倍，同时增加了进行性出血和临床恶化的风险同时增加了进行性出血和临床恶化的风险v如果没有将如果没有将INR迅速降到迅速降到1.4以下，以上风险将增以下，以上风险将增大大[71] 1616华法令相关华法令相关ICH进展进展v目前常规治疗方法：目前常规治疗方法：v维生素维生素K和新鲜冷的血浆和新鲜冷的血浆(freshfrozen plasma,FFP)v逆转国际化标准比值逆转国际化标准比值INRv缺点：所需时间长缺点：所需时间长 疗效不缺定疗效不缺定1717华法令相关华法令相关ICH进展进展v浓缩凝血酶原复合物（浓缩凝血酶原复合物（PCC)来源于血浆的凝血因来源于血浆的凝血因子浓缩物，含有（子浓缩物，含有（Ⅸ、、Ⅱ、、Ⅶ、、Ⅹ）v配制和给药迅速、容量小而凝血因子浓度高，已配制和给药迅速、容量小而凝血因子浓度高，已经灭活感染源经灭活感染源v多项研究表明，多项研究表明，PCC能迅速使接受华法令治疗的能迅速使接受华法令治疗的患者患者INR恢复正常（数分钟内）。

恢复正常（数分钟内）1818何时重新使用华法令？何时重新使用华法令？v一项大型单中心的非随机对照的追踪调查研究发一项大型单中心的非随机对照的追踪调查研究发现：现： 那些脑出血后重新服用华法令的病人再发脑出血的频那些脑出血后重新服用华法令的病人再发脑出血的频率比那些没有再服用华法令的患者再发血栓时间的风险要率比那些没有再服用华法令的患者再发血栓时间的风险要低得多v在大多数有很强抗凝适应症的在大多数有很强抗凝适应症的ICH患者中，如心患者中，如心脏瓣膜置换者，在脏瓣膜置换者，在ICH之后之后10-14天天重新进行足量重新进行足量的抗凝治疗是安全的的抗凝治疗是安全的[78] 1919推荐意见推荐意见v由于由于OAC（（Oral anticoagulant)引起引起INR延长的延长的ICH患者应停止服用华法林，接受维生素患者应停止服用华法林，接受维生素K依赖性依赖性凝血因子替代治疗和纠正凝血因子替代治疗和纠正INR，同时静脉应用维，同时静脉应用维生素生素K(I级推荐，级推荐，c级证据级证据)v没有证据表明没有证据表明PCC较较FFP更能改善临床转归，但更能改善临床转归，但其并发症较其并发症较FFP少，因此可考虑将其作为少，因此可考虑将其作为FFP的一的一种替代选择种替代选择(Ⅱ级推荐，级推荐，B级证据级证据)。

2020推荐意见推荐意见v rFⅦa不能代替所有凝血因子，虽然可缩短不能代替所有凝血因子，虽然可缩短INR，但体内的凝血功能并未恢复；因此，不推荐，但体内的凝血功能并未恢复；因此，不推荐rFⅦa常规用作常规用作ICH患者逆转患者逆转OAC抗凝效果的唯抗凝效果的唯一药物一药物(Ⅲ级推荐，级推荐，C级证据级证据)修订自前版指南修订自前版指南)v严重凝血因子缺乏症或严重血小板减少症患严重凝血因子缺乏症或严重血小板减少症患 者，应分别接受适当的凝血因子替代治疗或血者，应分别接受适当的凝血因子替代治疗或血 小板替代治疗小板替代治疗(I级推荐，级推荐，C级证据级证据)新的推荐新的推荐)2121四四.脑出血后的降压治疗进展脑出血后的降压治疗进展vICH早期血压升高早期血压升高 相比于缺血性卒中更常见相比于缺血性卒中更常见 增加死亡和致残风险增加死亡和致残风险 与血肿增大、神经功能恶化密切相关与血肿增大、神经功能恶化密切相关v2008年以前，脑出血急性期降压治疗相关实验年以前，脑出血急性期降压治疗相关实验数据参考价值有限数据参考价值有限2222中国指南中国指南v血压血压≥200/110mmHg时，在降颅压的同时可慎重平稳降血时，在降颅压的同时可慎重平稳降血压治疗，使血压维持在略高于发病前水平或压治疗，使血压维持在略高于发病前水平或180/105mmHg左右；左右；v收缩压在收缩压在170～～200mmHg或舒张压或舒张压100～～110mmHg，暂时，暂时尚可不必使用降压药，先脱水降颅压，并严密观察血压情尚可不必使用降压药，先脱水降颅压，并严密观察血压情况，必要时再用降压药。

况，必要时再用降压药v血压降低幅度不宜过大，否则可能造成脑低灌注血压降低幅度不宜过大，否则可能造成脑低灌注v收缩压收缩压<165mmHg或舒张压或舒张压<95mmHg，不需降血压治疗不需降血压治疗2323INTERACT Trialv对象：中国、韩国、澳大利亚对象：中国、韩国、澳大利亚44家医院家医院v入选标准：发病入选标准：发病6h内，内，SBP150-220mmHgv入选病例入选病例 404例例 203例强化降压，目标例强化降压，目标140mmHg 201例标准治疗，目标例标准治疗，目标180mmHgv 观察指标：观察指标： 24h后血肿扩大比例后血肿扩大比例 90天时死亡率，致残率天时死亡率，致残率2424INTERACT Trial 结果结果v 强化降压组强化降压组 标准治疗组标准治疗组v24hSBP（（mmHg）） 146 157v24h血肿扩大血肿扩大 平均比例平均比例 13.7% 36.3% 相对危险性相对危险性 >33% >36% 绝对增加值绝对增加值 0.9ml 2.7mlv90d死亡率死亡率 10% 13%2525INTERACT Trial结论结论v脑出血后早期强化降压治疗可行脑出血后早期强化降压治疗可行v耐受性好耐受性好v似能减少血肿扩大似能减少血肿扩大v没有增加神经功能的恶化和副作用没有增加神经功能的恶化和副作用v 但是，证据仍不充分，不能盲目乐观。

但是，证据仍不充分，不能盲目乐观 需要更大规模主题试验验证评估需要更大规模主题试验验证评估2626INTERACT2 主体试验主体试验v时间：时间：2008-2011.12v入选病例数：入选病例数：2800v加入对静脉降压部分的数据加入对静脉降压部分的数据 静脉降压更直接，完全，费用更低，静脉降压更直接，完全，费用更低， 更能直接转化为绝对临床益处更能直接转化为绝对临床益处 在新的一级推荐证据出来以前，我们只能按照在新的一级推荐证据出来以前，我们只能按照现有脑血管病指南进行临床操作现有脑血管病指南进行临床操作2727五五.血肿清除血肿清除v5.1关于是否以及何时进行血肿清除术仍存在争议关于是否以及何时进行血肿清除术仍存在争议v5.2根据根据ICH部位决定部位决定开颅术开颅术 小脑：小脑：血肿直径超过血肿直径超过3CM、脑干受压或伴有脑积水，、脑干受压或伴有脑积水， 推荐手术（推荐手术（I级推荐，级推荐，B级证据）级证据） STICH试验：试验：1.血肿扩展至皮层血肿扩展至皮层1cm范围内的患者在发病范围内的患者在发病 96h 内进行手术内进行手术治疗有转归良好的趋势，尽管没有达到统计学意义。

尚需更多临床试验治疗有转归良好的趋势，尽管没有达到统计学意义尚需更多临床试验 2.血肿至皮层血肿至皮层 >1cm或或GCS评分评分≤8分，手术效果不及内科治疗分，手术效果不及内科治疗 另一项研究另一项研究 [158] ,发病发病8h内，血肿量内，血肿量>30ml，幕上出血，外科治疗组临床转，幕上出血，外科治疗组临床转归显著较好，但总体存活率无显著差异归显著较好，但总体存活率无显著差异 丘脑和脑桥出血不提倡血肿清除术丘脑和脑桥出血不提倡血肿清除术[154,162-163] 28285.3微创血肿清除术微创血肿清除术v国内微创临床试验（首都医科大学国内微创临床试验（首都医科大学 王文志教授，王文志教授，Int J Stroke,2009;4:11-16)v时间：时间：2003.1-2004.6v对象：国内对象：国内42家医院家医院v病例：病例：465例基底节区脑出血患者例基底节区脑出血患者v入选标准：基底节区脑出血（入选标准：基底节区脑出血（25-40ml））v分组：微创治疗组（分组：微创治疗组（195例）例） 常规内科治疗组（常规内科治疗组（182例）例）v评价指标：评价指标：14d后神经损伤的程度后神经损伤的程度 3个月末时的日常生活活动个月末时的日常生活活动 3个月内的死亡率个月内的死亡率2929结果结果v第第14d微创治疗组的神经功能改善明显优于常规治微创治疗组的神经功能改善明显优于常规治疗疗v3月末，两组间的日常生活活动评分有显著差异月末，两组间的日常生活活动评分有显著差异vMRS评分在微创治疗组明显低于常规治疗组评分在微创治疗组明显低于常规治疗组v3个月内的累计死亡率两组间无显著差异个月内的累计死亡率两组间无显著差异3030国外微创手术临床试验国外微创手术临床试验vMorgan针对脑室内出血将微创手术针对脑室内出血将微创手术+rtPA与常与常规内科治疗比较：规内科治疗比较： 血肿体积平均减少血肿体积平均减少46% 不良反应轻微不良反应轻微 血肿吸收率与导管位置，出血部位相关血肿吸收率与导管位置，出血部位相关3131美国指南美国指南v对于大多数对于大多数ICH患者，手术的有效性尚不确定患者，手术的有效性尚不确定(Ⅱb级推荐，级推荐，C级证据级证据)。

新的推荐，以下为该推荐意新的推荐，以下为该推荐意见的特殊例外情况见的特殊例外情况)v出现神经功能恶化或脑干受压和出现神经功能恶化或脑干受压和(或或)因脑室梗阻造因脑室梗阻造成脑积水的小脑出血患者应尽快手术清除血肿成脑积水的小脑出血患者应尽快手术清除血肿(I级推荐，级推荐，B级证据级证据)修订自前版指南修订自前版指南)不推荐单纯不推荐单纯脑室引流而不进行血肿清除脑室引流而不进行血肿清除(Ⅲ级推荐，级推荐，C级证据级证据)新推荐新推荐)3232美国指南美国指南v对于脑叶血肿量对于脑叶血肿量>30 ml并且在皮质表面并且在皮质表面1 cm范围范围内的患者，可考虑常规开颅术清除幕上血肿内的患者，可考虑常规开颅术清除幕上血肿(II b级推荐，级推荐，B级证据级证据)修订自前版指南修订自前版指南)v立体定向或内镜抽吸立体定向或内镜抽吸(联合或不联合溶栓药联合或不联合溶栓药)微创血微创血肿清除术的有效性尚不确定，应被作为试验性治肿清除术的有效性尚不确定，应被作为试验性治疗疗(II b级推荐，级推荐，B级证据级证据)新的推荐新的推荐)3333 脑出血脑出血（（ICH））将来需要思考的问题将来需要思考的问题 ？？？？3434。