缓释制剂.ppt

缓释制剂,现代药物新剂型新技术,第一节 概述,缓释制剂定义: 也称为长效制剂或延效制剂，指通过适当的方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄的过程，从而达到延长药物作用的一类制剂 《中国药典》2005版缓释制剂的定义：系指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较给药频率比普通制剂至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂第二节 缓释制剂的分类,一、按给药途径分类： （一）经胃肠道给药的缓释制剂 （二）不经胃肠道给药的缓释制剂 二、按制备工艺分类 （一）骨架缓释制剂 （二）薄膜包衣缓释制剂 （三）缓释乳剂:水溶性药物,W/O （四）缓释微囊剂 （五）注射用缓释制剂:油溶液型和混悬液型注射液 （六）缓释膜剂:药物包裹或分散在多聚物膜片中 （七）其他缓释制剂:植入剂、凝胶剂、透皮给药系统,,（一）骨架缓释制剂 定义：指根据药物的溶出、扩散、离子交换等原理，将药物和一种或多种惰性固体骨架材料经过压制或融合技术制成的片状、小丸或其他形式的制剂 特点： （1）药物从骨架中缓慢释放，减少给药次数, 减少药物对胃肠道的刺激； （2）通过对骨架材料的选择和组合或采用不同的制剂工艺，可以控制药物的释药速率，提高生物利用度。

骨架型制剂的分类： 1、按制剂类型分类：片剂（包括骨架片、胃内滞留片和生物黏附片）、小丸剂、颗粒剂、混悬剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、植入剂 2、按用药途径分类：口服、植入、腔道、口腔用、眼用、透皮吸收 3、按骨架材料性质分类；生物溶蚀型、亲水凝胶、不溶蚀性、离子交换树脂骨架制剂等第三节 缓释制剂的原理,一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合原理 四、渗透压原理 五、离子交换原理,,一、溶出原理 药物的释放受药物溶出速度的限制，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可达缓释目的 利用溶出原理制备缓释制剂方法：将药物制成溶解度较小的盐或衍生物，增加难溶性药物颗粒的粒径，将药物包裹或包藏于缓释材料中二、扩散原理 利用扩散原理制备缓释制剂方法：增加黏度以减小扩散系数、包衣、制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、药树脂、乳剂等三、溶蚀与扩散、溶出结合原理 利用此原理制备缓释制剂的方法： １、将药物与生物溶蚀性材料制成骨架制剂通过化学键将药物与聚合物结合，药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来； ２、将药物与膨胀型聚合物制成膨胀型控释骨架，药物溶解后，从吸水膨胀后的骨架中扩散出来四、渗透压原理,,水溶性药物,高渗透压的水溶性 聚合物,其他辅料,,,,片心,,水不溶性聚合物 半渗透控释包衣膜,,激光钻孔,,五、离子交换原理 其交换及扩散过程如下： 阳离子交换树脂： 树脂-——药物++X+=树脂-——X++药物+ 阴离子交换树脂： 树脂+——药物-+Y-=树脂+——Y-+药物-,第四节 缓释制剂的特点,一、剂型特点 1、减少给药次数 2、保持平稳而有效的血药浓度 3、降低药物对胃肠道的不良反应 4、可减少用药的总剂量，即用最小剂量达到最大药效。

二、临床应用特点,第五节 缓释制剂的设计,一、药物的选择 适宜于制备缓释制剂：在胃肠道整段或较长部位都能吸收、水溶性较大、生物半衰期适中的药物 不适宜制备缓释制剂： 1、生物半衰期很短或很长的药品； 2、一次剂量很大的药品 3、溶解度小、口服吸收不完全、吸收无规律或吸收易受影响的药品 4、药效剧烈、剧毒，易成瘾，易蓄积的药物以及剂量要求特别精确的药物 5、在肠中具有“特定部位”主动吸收的药物二、设计的基本要求 （一）生物利用度的要求 相对生物利用度一般应在普通制剂80%-120% 若药物的吸收部位主要在胃与小肠，宜设计成每12小时服一次，若药物在大肠也有一定的吸收，则考虑24小时服一次 （二）峰浓度与谷浓度之比 稳态时峰浓度（Cmm）与谷浓度（Cmi）之比应等于或小于普通制剂半衰期短或治疗指数窄的药物，可设计为每12小时服一次，半衰期长或治疗指数宽的药物则可设计为每24小时服一次三、常用的缓释材料 阻滞剂：疏水性强的脂肪、蜡类材料，如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等主要用作溶蚀性骨架材料及缓释包衣材料 肠溶材料：醋酸纤维酞酸酯（CAP），丙烯酸树脂L、S型，羟丙甲基纤维素酞酸酯（HPMCP），醋酸羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCAS）等。

主要用作包衣阻滞剂 亲水胶体骨架材料：甲基纤维素（MC），羧甲基纤维素钠，羟丙甲基纤维素（HPMC），聚维酮（PVP），海藻酸盐，脱乙酰壳多糖等 不溶性骨架材料：乙基纤维素（EC），聚甲基丙烯酸酯，无毒聚氯乙烯，聚乙烯，乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等 增稠剂：一类水溶性高分子材料，如明胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、右旋糖酐等，主要用于延长液体药剂的药效四、影响缓释制剂设计的因素 （一）药物理化因素 1、剂量大小 2、pKa、解离度和水溶性 3、油-水分配系数 4、体内稳定性,,（二）生理因素 1、生物半衰期：半衰期短或长 2、药物的吸收：特殊转运机制、吸收速度慢 3、药物的组织分布：蛋白结合率高 4、药物代谢：诱导或抑制酶合成、肠壁代谢、首过效应 5、药效学与药动学参数的差异性：药效－时间曲线、血药浓度－时间曲线 6、临床安全性：局部刺激、有效剂量、治疗指数、半数致死量等 （三）制剂因素：选择合适的剂型，生产工艺简单化、质控指标定量化,,五、中药缓释制剂设计应注意的主要问题 1、从研究基础、临床应用等方面考虑项目的立题意义 2、应考虑参照有关技术要求进行研究 3、选择适宜的指标成分进行质控 4、应结合现代医药理论和技术 5、确定中药缓释制剂质量监控指标及建立质量评价体系,第六节 缓释制剂的处方和制备工艺,一、骨架缓释片 定义：指将药物和一种或多种骨架材料以及其他辅料，通过制片工艺而成型的片状固体制剂。

分类： 1、不溶性骨架片 2、生物溶蚀骨架片又称蜡质类骨架片 3、亲水凝胶骨架片,,骨架呈多孔或无孔型 多孔型骨架片：扩散是释药的主要途径，适用于水溶性大的药物，对于难溶性药物：应用固体分散技术，将药物分散于水溶性载体中，再与其他骨架材料混合制成骨架片 无孔型骨架片：释药是外层表面的溶蚀-分散-溶出过程，扩散不是释药的主要途径，药物溶出度与pH值关系密切改变骨架材料的用量、多种骨架材料混合使用、增加包衣工艺均可调节释药速率药物的吸收部位对骨架片的释药特性影响 在胃肠道的整段或较长部分都能吸收的药物宜于制备骨架片 只在胃肠道某一特定小段吸收的药物，不宜制备骨架片 药物半衰期很短的不宜制成骨架片骨架片的制备方法： 1、直接压片法：将一定粒度大小的药物粉末或颗粒与辅料混合压制而成 2、融合-压片法：将药物趁热溶于或混悬于熔融的骨架材料中，冷却后磨成颗粒压成片剂 3、融合模制法：将药物与骨架材料加热熔融混合，浇于片模中，冷却后取出而成制备举例： 对乙酰氨基酚缓释片的制法：取对乙酰氨其酚82kg，在搅拌下加入12.4kg硬脂酸，加热至50-60℃熔融，加入10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg，搅拌１０－１５分钟使成团块，制粒，干燥，整粒，压片。

二、包衣缓释制剂 定义：指将一种或多种包衣材料对颗粒、小丸或片剂的表面进行包衣处理，控制药物的溶出和扩散，而制成延缓药物释放速率的缓释制剂一）包衣材料溶液 1、包衣成膜材料 2、溶剂或分散介质 3、增塑剂 4、致孔剂 5、抗黏剂 6、其他辅料,,1、包衣成膜材料 材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体、交联海藻酸盐等 聚合物的性质如化学结构、分子链的柔性、结晶性和交联度等影响衣膜渗透性 聚合物的选择与片基有关2、溶剂或分散介质 同一聚合物，不同的溶剂系统，衣膜的渗透性不相同； 不同溶剂配制的同一聚合物溶液对相同基底产生不同的黏着力； 溶剂对衣膜的机械性有直接的影响 适合溶剂的选择：溶剂与聚合物形成溶液的能力，即溶解度参数相近3、增塑剂 具有增进聚合物成膜性、可塑性、改善衣膜对基底的黏附状态和机械性质等作用 增塑剂能扩大聚合物分子链的运动性，导致膜孔数及孔径的变化，用不同类型的增塑剂配制同一聚合物包衣溶液，能分别制成具有不同释药速率的包衣制剂 水溶性增塑剂：甘油、丙二醇、聚乙二醇 脂溶性增塑剂：有机酸酯类，如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯等4、致孔剂 醋酸纤维素、乙基纤维素和无渗透性的材料硅酮弹性体等形成的膜，药物难以渗透，可在这些包衣材料中加入一些致孔剂 水溶性致孔剂：PEG、PVP、蔗糖、盐类、HPMC、HPC等。

不溶性致孔剂：滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛5、抗黏剂 以有机溶剂制成的包衣液包制小丸、颗粒时，粒子之间易于粘连结块，使包衣操作难以进行，为克服粘连，常需加入抗黏剂 常用抗黏剂：滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等用量一般为包衣液体积的1%-5%二）包衣操作工艺 1、片剂包衣 （1）常规片心+缓释衣膜+含药糖衣层 （2）骨架片心+缓释衣膜+含药糖衣层 2、颗粒包衣 （1）颗粒心的制备 （2）颗粒包衣,,3、微丸的制备 微丸定义:指将药物与阻滞剂等混合或先制成普通丸芯后包控释膜衣而制备的口服小球状小丸，通常直径小于2.5mm 属于分散剂型制剂，较单剂量剂型具较多优点： 1、能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物接收完全，提高生物利用度； 2、通过几种不同释药速率的微丸组合，可获得理想的释药速率，获得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃黏膜刺激等不良影响； 3、其释药行为是组成一个剂量的多个微丸释药行为的总和，个别微丸制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，释药规律具重现性； 4、药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好重现性； 5、可由不同药物分别制成微丸组成复方制剂，可增加药物的稳定性； ６、易制成缓、控释或定位制剂 ] ；、=、、,,释药机理 1、亲水性聚合物形成的包衣膜：水化，形成凝胶屏障控制药物溶出。

2、不溶性衣膜：通过衣膜上的孔隙扩散 3、加入致孔剂的缓释衣膜 4、增塑剂孔道释药 5、骨架微丸的释药,,三、胃内滞留片 概念：指一类能滞留于胃液中，延长药释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度的片剂 （一）胃内滞留片的组成与特性 组成：药物+一种或多种亲水性胶体+其他辅料 特性：片剂接触胃液后能形成胶体屏障或缓慢溶蚀于胃液中；能保持制剂的密度小于1；应缓慢溶解足以起到贮库作用二）、胃内滞留片的药物特性 药物的效能高，剂量范围小，在片剂中的比例一般为全片的5%-50%； 药物在酸性条件下稳定，且易于在酸性条件下溶解吸收； 胃分泌抑制剂，即某些药物通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸分泌有关的腺苷酸环化酶活性 胃部治疗药物； 在小肠上部特定部位最佳吸收的药物； 半衰期短，一般缓释口服制剂还不能满足缓释时间要求的药物三）、胃内滞留片的骨架材料和辅料 骨架材料： 羟丙甲基纤维素（HPMC），利用其高、低黏度的适当调节，可控制水化作用的快慢及保持凝胶时间的长短 乙基纤维素（MC）：需与脂肪醇、脂肪或蜡类配合应用，一般用于水溶性药物胃内滞留片的制备 聚维酮（PVP）和聚乙烯醇（PVA），常联合运用，有较好的滞留性能，处方中PVP的配比增加，可使片剂的溶解时间和滞留时均延长。

辅料： 种类：酯类、脂肪醇类、脂肪酸类、蜡类等加入目的：提高滞留时间 特性：疏水性，密度小 种类：乳糖、甘露醇等加入目的：加快释药速率 种类：聚丙烯酸树脂等，加入目的：减缓释药速率四）胃内滞留片的制备技术 制备工艺基本同一般压制片 注意事项： 在选择亲水性胶体及辅料时，在黏合性和流动性方面能尽量适应地直接粉末压片或干法制粒压片，若采用湿法制粒压片时，不利于片剂应用时的水化滞留； 在压制片剂时，压力大小对片剂或成型后的滞。