药理学 第2版43[人工合成抗菌药].ppt

第四十三章第四十三章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药 第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物 掌握掌握: 共同作用共同作用,机制机制,应用应用,不良反应不良反应熟悉熟悉:各药特点各药特点第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物喹诺酮类（喹诺酮类（quinolones) 是含有是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药喹诺酮母核的人工合成抗菌药发展简史Ø第一代：萘啶酸，已淘汰（第一代：萘啶酸，已淘汰（19621962）） Ø第二代：吡哌酸（第二代：吡哌酸（19731973）） Ø第三代：诺氟沙星（第三代：诺氟沙星（19791979））Ø第四代：莫西沙星（第四代：莫西沙星（19971997）） l 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类氟喹诺酮类诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin) (norfloxacin) 氟哌酸氟哌酸环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin)(ciprofloxacin) 环丙氟哌酸环丙氟哌酸氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin) (ofloxacin) 氟嗪酸氟嗪酸左氧氟沙星左氧氟沙星 (levofloxacin) (levofloxacin) 可乐必妥、来立信可乐必妥、来立信洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)(lomefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxacin)(fleroxacin) 多氟哌酸多氟哌酸司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)(sparfloxacin)发展简史第三代氟喹诺酮类第三代氟喹诺酮类第四代第四代氟喹诺酮类氟喹诺酮类莫西沙星莫西沙星 (moxifloxacin)(moxifloxacin)吉米沙星吉米沙星 (gemifloxacin)(gemifloxacin)加替沙星加替沙星 (gatifloxacin)(gatifloxacin)发展简史氟喹诺酮类的共同抗菌特点氟喹诺酮类的共同抗菌特点1.1.抗菌谱广：抗菌谱广：G G+ +、、G G- -、绿脓杆菌、厌氧菌、、绿脓杆菌、厌氧菌、 军团菌、衣原体、支原体军团菌、衣原体、支原体2.2.与其他抗菌药无交叉耐药与其他抗菌药无交叉耐药3.3.口服易吸收口服易吸收4.4.不良反应少不良反应少 广谱杀菌药广谱杀菌药 G G- -、、 G G+ +、绿脓、结核、支原体、衣原体、、绿脓、结核、支原体、衣原体、 军团菌、厌氧菌等军团菌、厌氧菌等[抗菌谱抗菌谱]抗菌机制抗菌机制1.1.抑制抑制G G- -菌菌DNADNA回旋酶，阻碍回旋酶，阻碍DNADNA的复制的复制氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性2.2.抑制抑制G G+ +菌拓扑异构酶菌拓扑异构酶IV IV ，阻碍，阻碍DNADNA的复制的复制形形 成成正超螺旋正超螺旋（（+））（（-））DNADNA断裂断裂（（-））ABCD封闭封闭负超螺旋负超螺旋（-）（（-））1.1.与与DNADNA回旋酶回旋酶A A亚基结合亚基结合 G G- -抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶，阻碍阻碍DNADNA复制，导致细菌死亡复制，导致细菌死亡作用机制作用机制2.2.抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV－－G G+ +解环连解环连1.1.基因突变基因突变—A A亚基与药亲和力亚基与药亲和力↓↓与其他抗菌药间与其他抗菌药间无无交叉交叉耐药性耐药性[耐药性耐药性]本类间交叉耐药，本类间交叉耐药，原因2.2.外膜膜孔蛋白外膜膜孔蛋白OmpFOmpF基因失活基因失活—膜通道关闭膜通道关闭3.3.形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出体内过程体内过程1.1.吸收：吸收：popo好，可螯合二价、三价阳离子；好，可螯合二价、三价阳离子；2.2.分布：广，分布：广，VdVd大大; ;可入可入骨骨、、关节、前列腺关节、前列腺3.3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）代谢与排泄：原形肾排泄（多）氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性 环丙环丙~ ~ 、加替、加替~ ~、氧氟、氧氟~ ~和和   内酰胺类内酰胺类单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎（单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎（非特异性无效非特异性无效））铜绿假单孢菌尿道炎铜绿假单孢菌尿道炎 环丙沙星环丙沙星首选首选尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果[临床应用临床应用]1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染: : 首选首选氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性 左氧氟左氧氟~ ~、莫西、莫西~ ~、、加替加替~ ~+ +万古霉素万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌耐青霉素的肺炎链球菌 氟喹诺酮类氟喹诺酮类替代替代大环内酯大环内酯 支原体、衣原体肺炎、军团菌病支原体、衣原体肺炎、军团菌病[临床应用临床应用]2.2.呼吸道感染呼吸道感染志贺菌引起的急志贺菌引起的急, ,慢性菌痢慢性菌痢—首选首选沙门菌引起的胃肠炎沙门菌引起的胃肠炎( (食物中毒食物中毒) )伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒----氟喹诺酮、头孢曲松氟喹诺酮、头孢曲松- -首选首选[临床应用临床应用]3. 3. 肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒n脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗鼻咽部带菌者根除治疗氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性2.CNS2.CNS兴奋兴奋(↓GABA(↓GABA与与R R的结合的结合) ) 兴奋、焦虑、烦躁、惊厥兴奋、焦虑、烦躁、惊厥 剂量大、剂量大、+ +茶碱茶碱/NSAID/NSAID时发生时发生[不良反应不良反应]1.1.胃肠反应胃肠反应3.3.皮肤反应及光敏反应皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星）（司氟、氟罗、洛美沙星） 氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性4. 4. 软骨损害软骨损害 关节痛、关节水肿关节痛、关节水肿[不良反应不良反应]5.5.肝肝, ,肾功异常肾功异常, ,跟腱炎跟腱炎, ,心脏心脏, ,眼毒眼毒 —可逆可逆氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性[禁忌与相互作用]n儿童儿童, ,孕乳妇孕乳妇, ,精神精神, ,癫痫病史者癫痫病史者不用不用n不与不与抗酸药抗酸药, ,含金属离子药同服含金属离子药同服n慎与慎与茶碱茶碱,NSAID,NSAID合用合用n避免日光避免日光氟喹诺酮类的共同特性氟喹诺酮类的共同特性诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）n敏感菌的肠道、泌尿生殖系敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染感染n外用治疗皮肤和眼部感染外用治疗皮肤和眼部感染常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物厌氧菌差厌氧菌差诱发跟腱炎诱发跟腱炎, ,跟腱撕裂－跟腱撕裂－老年人、运动员甚用老年人、运动员甚用环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)(ciprofloxacin)Po,ivgtt Po,ivgtt 应用广、应用广、体外抗菌活性最强体外抗菌活性最强对氨基苷类对氨基苷类, ,三代头孢耐药者仍敏感－三代头孢耐药者仍敏感－用于用于 对其他抗菌药耐药的对其他抗菌药耐药的G G- -杆菌感染杆菌感染环丙沙星的抗菌谱环丙沙星的抗菌谱结核结核, ,沙眼衣原体沙眼衣原体, ,部分厌氧菌部分厌氧菌 痰液、脑脊液、尿液、胆汁浓度高痰液、脑脊液、尿液、胆汁浓度高 用于全身感染用于全身感染氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)(ofloxacin)二线抗结核二线抗结核 偶偶CNSCNS兴奋兴奋, ,转氨酶转氨酶↑↑诱发跟腱炎诱发跟腱炎, ,跟腱撕裂跟腱撕裂常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物抗菌活性是抗菌活性是氧氟沙星氧氟沙星的的2 2倍倍对对MRSA,MRSA,表葡球表葡球, ,链球菌链球菌强强于环丙于环丙常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物左氧氟沙星左氧氟沙星（（levofloxacinlevofloxacin））各种急慢性各种急慢性, ,难治感染均有良效难治感染均有良效不良反应发生率不良反应发生率最低最低洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin) (lomefloxacin) po F98%,tpo F98%,t1/2 1/2 7h 7h 体内抗菌活性强体内抗菌活性强 氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)(fleroxacin)小鼠皮肤有光致癌作用－小鼠皮肤有光致癌作用－避免日光避免日光po F100%,tpo F100%,t1/21/210h10h广谱广谱, ,高效高效体内抗菌体内抗菌最强最强与布洛芬合用偶诱发痉挛与布洛芬合用偶诱发痉挛常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin) (sparfloxacin) 对厌氧菌、支原体、衣原体对厌氧菌、支原体、衣原体优于环丙优于环丙 用于呼吸、泌尿、皮肤软组织感染用于呼吸、泌尿、皮肤软组织感染 骨髓炎、关节炎骨髓炎、关节炎与布洛芬合用偶诱发痉挛与布洛芬合用偶诱发痉挛常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物莫西沙星莫西沙星( (moxifloxacinmoxifloxacin) )F90%,VdF90%,Vd大大, ,抗菌谱广、抗菌活性强抗菌谱广、抗菌活性强 不良反应少不良反应少, ,几无光敏几无光敏常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物抗菌谱广抗菌谱广, ,抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶—杀菌杀菌广泛用于泌尿生殖系、呼吸道、肠道、广泛用于泌尿生殖系、呼吸道、肠道、皮肤软组织感染皮肤软组织感染可口服可口服, ,分布广分布广. .与他药无交叉耐药与他药无交叉耐药不良反应不良反应? ?氟喹诺酮类氟喹诺酮类特点特点???第二节　磺胺类药抗菌药第二节　磺胺类药抗菌药HR2NHR1NSO2对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药•独特优点：独特优点：1.1.对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫）对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫）2.2.使用方便、性质稳定、价格低廉使用方便、性质稳定、价格低廉3.3.磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场用于肠道感染用于肠道感染 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASPSASP））分类：分类：局部外用磺胺药局部外用磺胺药　　popo难吸收难吸收磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-AgSD-Ag））磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML））磺胺醋酰（磺胺醋酰（SASA））PoPo易吸收用于全身性感染的磺胺药易吸收用于全身性感染的磺胺药   ①①短效类短效类(t(t1/21/2 ＜＜1010小时小时): ): 磺胺异噁唑磺胺异噁唑( (SIZSIZ) ) ②②中效类中效类(t(t1/2 1/2 1010～～2424小时小时) ) 磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)(SD)、、磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑（（SMZSMZ）） ③③长效类长效类(t(t1/21/2＞＞2424小时小时):):磺胺多辛（磺胺多辛（SDMSDM）） 抗菌作用抗菌作用对多种对多种G G+ +和和G G- -菌均有抑制作用菌均有抑制作用但对病毒但对病毒、立克次体、、立克次体、支原体、螺旋体无效支原体、螺旋体无效抗菌机制抗菌机制抑制二氢叶酸抑制二氢叶酸合成酶合成酶，影响细菌叶酸代谢，影响细菌叶酸代谢PABAPABA二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶+ +二氢喋啶二氢喋啶对磺胺类敏对磺胺类敏感的细菌感的细菌人及动物人及动物磺胺类磺胺类××叶叶酸酸还还原原酶酶叶酸叶酸一一碳碳基基团团嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶磺胺类抗菌原理示意图磺胺类抗菌原理示意图二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶对氨苯对氨苯甲酸甲酸1.1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响2.PABA2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用万倍，需采用首剂加倍首剂加倍3.3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABAPABA对抗抑菌作用，必须对抗抑菌作用，必须清创排毒清创排毒方可应用，忌方可应用，忌与与普鲁卡因配伍普鲁卡因配伍使用使用4. 4. 但用易产生耐药，且为永久的，但用易产生耐药，且为永久的，不可逆的不可逆的通过抗菌机制，提示以下问题：通过抗菌机制，提示以下问题：耐药性耐药性 机制：通过基因突变或质粒介导机制：通过基因突变或质粒介导 1.1.降低细菌对磺胺药物的通透性降低细菌对磺胺药物的通透性 2.2.细菌合成过量的细菌合成过量的PABAPABA 3. 3.产生低亲和性的二氢碟酸合成酶产生低亲和性的二氢碟酸合成酶 4.4.改变代谢途径、直接利用外源性叶酸改变代谢途径、直接利用外源性叶酸 同类有交叉耐药同类有交叉耐药体内过程体内过程易吸收，血浆易吸收，血浆 prpr结合率结合率25%25%～～95%95%代谢代谢: :肝脏乙酰化肝脏乙酰化 排泄排泄: :肾以肾以原形原形, ,乙酰化物乙酰化物, ,结合物结合物三种形式排泄三种形式排泄乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶1.1.泌尿系统损害泌尿系统损害 机理机理：尿中浓度高：尿中浓度高, ,溶解度低，易结晶；溶解度低，易结晶；表现表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭不良反应不良反应 ① ① 服等量服等量NaHCONaHCO3 3，以增加溶解度，以增加溶解度 ② ② 多饮水，加速排泄多饮水，加速排泄 ③ ③定期进行尿常规检查定期进行尿常规检查防治措防治措 施施??????3.3.血液系统反应血液系统反应 G-6-PDG-6-PD缺乏易致溶血性贫血缺乏易致溶血性贫血2.2.过敏反应过敏反应: :本类交叉过敏本类交叉过敏4.4.CNSCNS反应反应: :头晕、失眠，不应从事高空作业和头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶驾驶5.5.其他：其他：消化道反应消化道反应; ;肝损肝损, ,急性坏死急性坏死注意注意: :早产儿早产儿, ,新生儿新生儿, ,孕乳妇不应使用孕乳妇不应使用磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)(SD)•口服易吸收口服易吸收•蛋白结合率蛋白结合率45%45%，分布广，分布广•易入胎盘及易入胎盘及脑脊液脑脊液中中首选首选: : 用于流行行脑脊髓膜炎预防和治疗用于流行行脑脊髓膜炎预防和治疗 诺卡菌属诺卡菌属------肺炎肺炎, ,脑炎脑炎, ,脑脓肿脑脓肿 与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病二、常用的磺胺类药物二、常用的磺胺类药物磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZSMZ，新诺明），新诺明）特点：特点： 1.pr1.pr结合率高，不治脑膜炎结合率高，不治脑膜炎, ,可预防可预防 2.2.复方制剂：复方制剂：SMZ+TMPSMZ+TMP（（复方新诺明复方新诺明）） 3.3.用于用于①①敏感菌所致的尿路感染敏感菌所致的尿路感染 ② ②肺炎球菌所致感染肺炎球菌所致感染 ③ ③细菌性痢疾细菌性痢疾 柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASPSASP））。

特点：特点： po→po→小肠远端和结肠小肠远端和结肠 分解分解: :磺胺吡啶磺胺吡啶+5-+5-氨基水杨酸盐氨基水杨酸盐 抗抗 菌菌 抗炎免疫抑制抗炎免疫抑制治疗治疗: :急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎易恶心，呕吐易恶心，呕吐, ,皮疹皮疹, ,药热药热,Wbc↓,Wbc↓精子活力精子活力↓↓外用磺胺药外用磺胺药 磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML）） 抗菌活性不受脓液和坏死组织中抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABAPABA影响影响 适用于烧伤和创伤后大面积的创面感染适用于烧伤和创伤后大面积的创面感染 局部刺激性强，有疼痛和烧灼感局部刺激性强，有疼痛和烧灼感 磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag SD-Ag ）） 对绿脓杆菌作用强，用于预防和治疗对绿脓杆菌作用强，用于预防和治疗二度或三度烧伤或烫伤的创面感染二度或三度烧伤或烫伤的创面感染磺胺醋酰（磺胺醋酰（SASA）） 几乎无刺激性，穿透力强几乎无刺激性，穿透力强 用于沙眼，结膜炎和角膜炎等用于沙眼，结膜炎和角膜炎等第三节 其他类合成抗菌药甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMP)TMP)•抗菌谱同抗菌谱同SMZSMZ－抑菌药－抑菌药•抗菌活性较抗菌活性较SMZSMZ强强•与磺胺类抗生素合用有增效作用与磺胺类抗生素合用有增效作用 ××TMPTMP二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶对磺胺类敏对磺胺类敏感的药物感的药物对氨苯甲酸对氨苯甲酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸+ +二氢喋啶二氢喋啶人及动物人及动物叶叶酸酸还还原原酶酶叶酸叶酸一一碳碳基基团团活化型活化型四氢叶酸四氢叶酸前体前体嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶一碳转移酶一碳转移酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶甲氧苄啶甲氧苄啶抗菌作用抗菌作用 磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？①↑①↑抗菌活性抗菌活性 ②↑ ②↑抗菌谱抗菌谱 ③ ③ 延缓耐药性延缓耐药性PABAPABA二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶+ +二氢喋啶二氢喋啶磺胺类磺胺类××一一碳碳基基团团嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 ××TMPTMP 硝基呋喃类和硝基咪唑类硝基呋喃类和硝基咪唑类呋喃妥因呋喃妥因( (呋喃坦啶呋喃坦啶 ）） 对对G G+ +、、G G- -作用强，作用强，绿脓杆菌无效绿脓杆菌无效 用于治疗泌尿道感染用于治疗泌尿道感染不良反应不良反应：周围神经炎、肺损伤：周围神经炎、肺损伤 溶血性贫血溶血性贫血. .肾衰者禁用肾衰者禁用呋喃唑酮呋喃唑酮( (痢特灵）痢特灵） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾、胃溃疡口服不吸收，治疗肠炎和痢疾、胃溃疡 用于用于: :口腔、腹腔、女性生殖器、口腔、腹腔、女性生殖器、 下呼吸道、骨和关节等部位感染下呼吸道、骨和关节等部位感染 甲硝唑（灭滴灵）甲硝唑（灭滴灵） 1.1.抗厌氧菌抗厌氧菌: :尤对脆弱类杆菌敏感尤对脆弱类杆菌敏感 Hp, Hp,伪膜性肠炎伪膜性肠炎2.2.抗阿米巴抗阿米巴：： 直接杀灭直接杀灭阿米巴大滋养体阿米巴大滋养体 治疗治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴最好最好甲硝唑甲硝唑3.3.抗滴虫抗滴虫4.4.抗贾第鞭毛虫抗贾第鞭毛虫目前最有效药物目前最有效药物. .成人成人250 mg,250 mg,儿童儿童10~15mg,tid10~15mg,tid1.1.胃肠反应胃肠反应, ,口腔金属气味口腔金属气味2.2.干扰乙醇代谢－用药期间和停药一周内禁用干扰乙醇代谢－用药期间和停药一周内禁用不良反应不良反应3.3.啮齿动物致癌、致突变－孕早期禁用啮齿动物致癌、致突变－孕早期禁用4.4.头晕、肢体麻木－应停药头晕、肢体麻木－应停药甲硝唑甲硝唑Thanks。