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未来的药物制剂 智能制剂侯惠民药物制剂国家工程研究中心2015 1 药物制剂国家工程研究中心座落于上海浦东张江高科技园区 夜幕中的工程中心 药物制剂的重要性 研发新制剂对治疗疾病的意义 提高治疗效果 减少副作用提高生物利用度 减少药物用量减少给药次数 提高患者的顺应性降低整体治疗费用增加给药方式 从注射到口服 透皮 吸入等 开发新制剂在制药工业上的意义 提高新化合物的成药性 难溶性 难透过BBB 毒性太大 生物半衰期太短及不稳定的化合物 新制剂研发投入少 研发周期短 新化合物 10 15年 10 15亿美元 新制剂 2 5年 1 5千万美元 新剂型能延长老药的专利保护期 如 尼非地平片年售10亿美元 1991年专利到期后快速下降 缓释片投入市场后90 98年产值达81亿美元 新制剂亦可成为医药行业的重磅炸弹 2011年版 前瞻 研发新制剂对国家的重要意义 药物是战略物资 战争 传染病 防疫 中国是一个有13亿人口的大国 药物是保证国民健康的重要物资新制剂是国家从制药大国走向制药强国的重要措施之一 我国的新剂型研发方兴未艾 各国新制剂的使用比例及市场规模 2011年版 前瞻 2011年版 前瞻 美国市场普通制剂与新型制剂使用比例 美国新剂型使用比例为23 2 推出新剂型1年后普通制剂约50 被取代 2年后比例可达70 80 美国FDA批准上市的三种新药 2008 1 2010 3 乔治 斯穆特 2006年诺贝尔物理学奖得主 创新不只是发明或者发现 实际上也包括把研究的成果转化为产品 用到产业当中 如果我们不能走这么远 不能转化为成果 所谓的创新没有意义 也难以保证这个创新的文化能够持续下去 大学知识 研究机构的知识 不仅仅包括发明和创造 也包括转化的能力 所以我们也提醒学生和研究人员这一点 国内已上市的各种新制剂 生物粘附技术 口贴片制造设备 透皮贴片硝酸甘油 已上市 酮基布洛芬 已上市 睾酮 已上市 妥洛特罗 即将上市 右美沙芬缓释混悬液 已上市 加兰他敏缓释混悬剂 已批临床 缓释混悬剂 Deisym的微粒断面扫描电子显微镜照片 缓 控 释微粒技术 挤出 滚圆 流化床包衣 已上市的微粒制剂 头孢氨苄缓释胶囊 上海现代 头孢克洛缓释胶囊 上海现代 红霉素延释胶囊 浙江 复方伪麻缓释颗粒剂 浙江康恩贝 挤压制粒机 颗粒滚圆机 注射用紫杉醇脂质体 脂质体 二性霉素脂质体 上海 已生产紫杉醇脂质体已生产 渗透泵控释技术 半透膜渗透压发生剂药物 硝苯地平渗透泵控释片 凝胶控 缓 释片药时曲线比较图 硝苯地平渗透泵型控释片 硝苯地平凝胶控 缓 释片 已上市品种 硝苯地平沙丁胺醇格列吡嗪 研发中的智能剂型 未来的控释制剂 使用生物传感器检测药物浓度和疗效根据采集到的数据 设定药物的输出模式根据输出模式 精确地释放药物 人工脏器 未来的给药技术 克服吸收屏障增加吸收 方便使用的无痛注射 高选择性吸收促进剂 酶抑制剂的开发多功能的前体药物用修饰基的开发利用糖 氨基酸等生理输送载体来输送药物新的给药技术开发 离子渗透 高压喷射最终实现 无痛注射 未来的靶向给药技术 从器官靶向向分子靶向 细胞靶向的探索能主动寻找靶位的设计可自动测定靶位的药物量及药效传感器由传感器的数据来控制给药速度有精密的释药装置 未来的剂型 适用于个体化治疗的药物剂型和药物输送体系PharmTech2014 1 2ByPatriciaVanArnum 制药工业正面临着基因导向的个体化用药的新纪元 FDA指出个体化治疗不仅是四个R 合适的病人 合适的药物 合适的剂量 合适的时间 更广泛意义的个体化用药是基因导向的 根据患者的代谢基因 性别 年龄 体重 生理 病理 正在服用的药物以及可能的预防 预后等 制定安全 有效 合理 经济的用药治疗方法 FDA的作用是为个体化治疗铺路搭桥 个体化治疗必须有诊断装置 诊治芯片 个体特性 使用环境 如病房 居家 等各种生理检测器 个体化治疗必须有相应的药物制剂 3D打印制药 智能制剂 未来的制剂 的作者认为 创新制剂必须由科学家 企业和风险投资三者相结合 生物电子医药 神经植入装置 1 GSK科学家认为 大脑的电活动影响身体健康 在神经与器官的界面植入电子装置改变 或纠正 电活动讯号 治疗诸多疾病 如帕金森疾病 重度抑郁症 中风等 2 可口服的智能药片 胶囊FDA2012年批准了可消化的口服传感器 其发出的信号由贴在皮肤上的显示器接收显示 Proteus公司进行了12名双相情感障碍者和16名精神分裂者使用了含该传感器的药片 由贴在身上的接收器接收服药后不同时间的心跳活动等 3 植入体内的药物芯片MIT开发可长期留在体内微处理器按设计程序遥控药物 甲状旁前激素 释放8个绝经期骨质疏松的妇女 每天口服控释药物 共20天 一共4个月 4 3D打印制剂 未来 作者认为 3D打印是制造业的最大创新 制药工业也不例外 3D打印尤其适合制造个体化用药 3D打印将会减少成本 减少浪费 未来药剂的现状 我们在研究 未来制剂 的道路上努力着 大分子药物的非注射给药 利用促透剂通过鼻黏膜给药 重组人生长激素 rhGH 的大鼠鼻黏膜给药 大鼠皮下或鼻腔给予rhGH后鼻腔给药的血药浓度 时间曲线 n 6 给药剂量5mg kg 重组人睫状神经营养因子 rhCNTF 大鼠鼻黏膜给药 加促进剂 后脑中的药物量 用同位素125I标记的rhCNTF大鼠皮下注射及经鼻给药后 鼻腔给药的全脑组织峰浓度略高于皮下注射 AUC 0 24h 基本相同 两给药途径在大鼠脑部的暴露量基本一致 意味着对作用靶点在下丘脑的rhCNTF而言 两种给药方式基本等效 rhCNTF大鼠鼻腔及皮下注射药物后的脑药物浓度 时间曲线 n 6 12 5 只 用离子电渗克服透皮 膜 屏障用离子电渗实现智能化给药 不同种类的电流对LHRH透皮转运的影响 LHRH脉冲透皮转运 大鼠体内LHRH和LH水平呈脉冲模式波动 肝素的直肠离子电渗给药研究 201010145349 6 家兔直肠给药用的直流电装置示意图 动物直肠用离子电渗系统 离子电渗 电流密度0 33mA cm2 家兔直肠给予LMWH的药物动力学参数 n 3 呼吸启动型水雾剂粒径分布 呼吸启动型硫酸沙丁胺醇水雾剂粒径分布 测定装置为TSI飞行时间空气动力学学粒径测定仪 气流流速为15L min 智能雾化给药装置 Beagle犬给予硫酸沙丁胺醇水雾剂和气雾剂 万托林 后的血药浓度 时间曲线 给药剂量为1mg 只 雾化方式为连续雾化 国外MEMS技术用于人体植入 可穿载装置的研究大量涌现微电子技术 可体内降解的传感器 自动采样 信息无线发送 体外接收 微 纳米制造技术 微阀 微电极 微泵 微贮库 微针 神经植入装置 神经植入可能成为重置丢失功能的唯一选择 八十年代 人工耳蜗装置第一次让大脑植入装置获得了更广泛的使用 2011年 第一个人工视网膜植入通过了临床试验 为退行性眼病患者带来福音 再如加深脑刺激和迷走神经刺激术等 为其他顽固性大脑障碍如帕金森和癫痫的病人带来希望 最近研究者探索将这些技术应用于重症抑郁症 强迫性神经宫能症 成瘾痛苦治疗中 目前 神经植入能改变大脑目标区域的电活动 也会释放化学物质来解决失衡导致的抑郁症等疾病 在不能行走的大鼠的脊髓中植入具有电气和化学物质微流路的人造脊髓 可让瘫痪的老鼠重新走路 人工视网膜 可植入在鸡眼中 能吸收光线并刺激神经活动 用等离子聚合丙烯酸为中间层 半导体纳米棒直接与神经粘合 三维碳纳米管表面 将纳米电极与眼的双极神经元连接 重新启动神经刺激 将讯号传至大脑 这纳米电极就成为了人工视网膜 膜很耐用 IEEE2014 11 13 厚度仅为1 2 m的可在体内粘附的柔性 大面积传感器 日本山形大学 有机电子研究中心 皮肤上 血流量氧饱和度口腔外 心脏电位 肌肉收缩力 氧饱和度脑外 脑电位 脑电波 近红外检测血流量 成像 唾液由NO3 的浓度测心理压力大小汗液由乳酸值测肌肉疲劳度血液由免疫球蛋白测风湿病由半胱氨酸测胆结石 尿道结石 脑梗的先兆葡萄糖过剩提示糖尿病风险 Optoelectronics光遗传学领域 传感与成像领域的最近发现能使研究者前所未有地控制实验动物的脑回路 抑郁症 上瘾症 帕金森病 脑植入芯片 4层石墨烯 每层仅一个原子的厚度 透明柔软 能透过90 以上从紫外到红外的光 传感器是铟锡氧化物植入在小鼠和大鼠的脑中 这种透明芯片可推进光遗传研究 来控制脑 最新的研究发现用激光可使健忘小鼠转好 此外能帮助药物治疗癫痫和帕金森疾病 也可以在软镜上观察 诊治黄斑变性和青光眼 可生物降解植入体内的传感器 在2012年6月于美国举行的MEMS 微电子机械系统国际学会 15thHiltonHeadWorkshopsonthscienceandtechnologyofsolid statesensors actuators andmicrosystems 2012HiltonHead 上 美国佐治亚理工学院发布了使用生物降解材料制成的体内植入型器件 该器件内置了压力传感器和无线通信电路等 这些元件全部由可降解的导电金属和绝缘薄膜构成 传感器完成使命之后 可逐步溶解在人体内的水溶液中 该大学选用的金属材料是锌 薄膜是PLA 聚乳酸 和PCL 聚己内酯 将这些材料组合形成电感和电容 再组成共振电路来检测压力变化 将MEMS传感器应用于生物医疗领域已成为器件厂商的发展方向 植入眼内的MEMS装置 可在眼球内安装MEMS器件提供药液 美国加利福尼亚大学伯克利分校伯克利传感器和执行器中心 加拿大英属哥伦比亚大学机械工程系 药学系 眼科及视觉科学系的数据 安装在人体眼球上进行实验 从外部施加磁场以控制药液的供给量和供给时间 美国加利福尼亚大学伯克利分校伯克利传感器和执行器中心 加拿大英属哥伦比亚大学机械工程系 要学系 眼科及视觉科学系的数据 运动员关节炎患者使用一次性的止痛贴新的智能贴可由患者通过来控制贴片的热治疗温度 新贴片可收缩 柔软 镀铜的 可连接许多细小电热板 价格便宜 任何人均可买得起 各种形状大小 可重复使用 可洗的1 5瓦电池 可用于2小时 普通纽扣电池可用调节温度 IEEE2014 11 15 用气体膨胀推动的微针微泵的可穿载注射器 M Ochoaetal AdvancedDrugDeliveryReviews64 2012 1603 1616 粘贴在皮肤上的MEMS 皮下智能注射器 已完成临床试验 粘贴在皮肤上的MEMS 胰岛素纳米泵 意法合资的意法半导体 STMicroelectronics 和瑞士DebiotechS A 宣布 将在美国糖尿病学会 AmericanDiabetesAssociation 的第70届科学研讨会 6月25日 29日在美国佛罗里达州举行 上 现场演示新型一次性胰岛素注射泵 JewelPump 据介绍 由于该注射泵可以封装在贴于皮肤的一次性贴片 Patch 上连续注射胰岛素 因此可以大幅改善糖尿病患者的治疗效率和生活质量 目前 正在等待美国食品药品管理局 FDA 的认可 此次的注射泵组合使用了Debiotech有关胰岛素注射系统的专业技术 以及意法半导体拥有的硅基流体MEMS Micro Electro MechanicalSystem 量产技术 JewelPump比目前可以买到的胰岛素注射泵更小 更薄 更轻 可以封装在同样小型 轻薄的贴片上 然后贴在皮肤上使用 只要贴在皮肤上便可以向皮下连续注射适合六天治疗的胰岛素剂量 4 5ml 封装了此次注射泵的一次性贴片 胰岛素注射泵 粘贴在皮肤上的MEMS 能产生生物电流的药贴 日本东北大学教授西泽松彦等人开发出了利用酶促反应产生微弱电流 可透过皮肤促进药物渗透的 生物电流贴片 以下简称贴片 该贴片由硅胶 水凝胶 电解质 等对人体和环境无害的柔性有机材料构成 只需像创可贴一样贴在皮肤表面就可以发电 经皮给药可使各种有效成分渗透到皮肤内 如果通上几十 A的微弱电流 可将渗透速度提高到原来的几倍 几十倍 因此这种方法一直被用于。