内科学教学课件：5年制哮喘.ppt

Asthma哮喘病人正常人气管镜下的哮喘本质：气道炎症Figure 1. Specimen of Bronchial Mucosa from a Subject without Asthma (Panel A) and a Patient with Mild Asthma (Panel B) (Hematoxylin and Eosin, x40).In the subject without asthma, the epithelium is intact; there is no thickening of the sub-basement membrane, and there is no cellular infiltrate. In contrast, in the patient with mild asthma, there is evidence of goblet-cell hyperplasia in the epithelial-cell lining. The sub-basement membrane is thickened, with collagen deposition in the submucosal area, and there is a cellular infiltrate. Photographs courtesy of Nizar N. Jarjour, M.D., University of Wisconsin.Taking your breath away. Left: A normal lung is clear . Right: the molecule IL-13 may trigger mucus production and airway tightening, as shown in a patient who died of an asthma attack.CREDITS: (LEFT) WARNOCK ET AL., PRACTICAL PATHOLOGY OF CHEST DISEASE, 1996; (RIGHT) MARTHA WARNOCK •是由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、是由多种细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T T淋巴细胞、中性粒淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。

性炎症性疾病•主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，广泛多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列性，广泛多变的可逆性气流受限以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构气道结构的改变，即气道重构•临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗后缓间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解 支气管哮喘概念支气管哮喘概念Epidemiology 哮喘哮喘Americans with asthma: 14.6 millionChildren with asthma: 4.8 million children under age 181Asthma prevalence: 5.4 percent of Americans reported having asthma in 1994, a 75 percent increase since 19802Asthma-related hospitalizations: 466,000 in 19942Emergency room visits for asthma: 1.9 million in 19952Healthcare costs for asthma care: estimated at more than $6 billion a year4Missed schooldays: more than 10 million a year5Loss in productivity by working parents caring for children who miss school due to asthma: an estimated $1 billion a year5 Burden of AsthmaBurden of Asthma Asthma is one of the most common chronic Asthma is one of the most common chronic diseases worldwidediseases worldwide Prevalence increasing in many countries, Prevalence increasing in many countries, especially in childrenespecially in children A major cause of school/work absenceA major cause of school/work absence An overall increase in severity of asthma An overall increase in severity of asthma increases the pool of patients at risk for deathincreases the pool of patients at risk for deathBurden of AsthmaBurden of Asthma Health care expenditures very highHealth care expenditures very high Developed economies might expect to spend 1-2 Developed economies might expect to spend 1-2 percent of total health care expenditures on percent of total health care expenditures on asthma. Developing economies likely to face asthma. Developing economies likely to face increased demandincreased demand Poorly controlled asthma is expensive; Poorly controlled asthma is expensive; investment in prevention medication likely to yield investment in prevention medication likely to yield cost savings in emergency carecost savings in emergency careWorldwide Worldwide Variation in Variation in Prevalence of Prevalence of Asthma Asthma SymptomsSymptomsInternational Study of International Study of Asthma and Allergies in Asthma and Allergies in Children (ISAAC)Children (ISAAC)Lancet Lancet 1998;351:12251998;351:1225部分国家哮喘死亡率（部分国家哮喘死亡率（1/100，，000哮喘患者）哮喘患者）中国中国36.7德国德国5.1俄俄罗斯斯28.6西班牙西班牙4.9乌兹别克斯坦克斯坦27.2韩国国4.9阿阿尔尔巴尼巴尼亚20.8捷克捷克4.8南非南非18.5以色列以色列4.7新加坡新加坡16.1新西新西兰4.6罗马尼尼亚14.7哥斯达黎加哥斯达黎加3.9墨西哥墨西哥14.5澳大利澳大利亚3.8马耳他耳他11.6爱尔尔兰3.6哥哥伦比比亚10.1意大利意大利3.6丹麦丹麦9.3智利智利3.5乌克克兰8.7英格英格兰3.2日本日本8.7苏格格兰3.0马其其顿8.2爱沙尼沙尼亚3.0比利比利时7.7威威尔尔士士2.9拉脱拉脱维亚7.1奥地利奥地利2.6挪威挪威7.1厄瓜多厄瓜多尔尔2.3瑞士瑞士7.0希腊希腊2.1葡萄牙葡萄牙6.9乌拉圭拉圭2.1波波兰6.6瑞典瑞典2.0法国法国6.5巴西巴西1.8泰国泰国6.2加拿大加拿大1.6阿根廷阿根廷5.8芬芬兰1.6香港香港5.6美国美国5.2 2003年部分国家哮喘病死率年部分国家哮喘病死率•遗传因素：遗传因素：基因遗传性；过敏体质、种族、性别；气道高反应性。

基因遗传性；过敏体质、种族、性别；气道高反应性•环境因素：环境因素： 变应原性因素变应原性因素：：室内室内、、外外变应原变应原；；职业性变应原职业性变应原；；食物；药物食物；药物 非非变应原性变应原性因素：大气污染；天气变化；吸烟因素：大气污染；天气变化；吸烟 ；；感染；月经、感染；月经、 妊娠等生理因素；精神和心理因素；运动；妊娠等生理因素；精神和心理因素；运动； 肥胖等病因和发病机制病因和发病机制Risk Factors that Lead to Asthma DevelopmentHost FactorsHost Factors§ §Genetic predispositionGenetic predisposition§ §AtopyAtopy§ §Airway hyper-Airway hyper- responsiveness responsiveness§ §GenderGender§ §Race/EthnicityRace/EthnicityEnvironmental FactorsEnvironmental Factors Indoor allergensIndoor allergens Outdoor allergens Outdoor allergens Occupational sensitizers Occupational sensitizers Tobacco smoke Tobacco smoke Air Pollution Air Pollution Respiratory Infections Respiratory Infections Parasitic infections Parasitic infections Socioeconomic factors Socioeconomic factors Family size Family size Diet and drugs Diet and drugs Obesity ObesityFactors that Exacerbate AsthmaFactors that Exacerbate Asthma AllergensAllergensAllergens Air PollutantsAir PollutantsAir Pollutants Respiratory infectionsRespiratory infectionsRespiratory infections Exercise and hyperventilationExercise and hyperventilationExercise and hyperventilation Weather changesWeather changesWeather changes Sulfur dioxideSulfur dioxideSulfur dioxide Food, additives, drugsFood, additives, drugsFood, additives, drugsMODERN VIEW OF ASTHMAMultipleMultipleMediators Mediators (>100)(>100)SubepithelialSubepithelialfibrosisfibrosisHypertrophy/hyperplasiaHypertrophy/hyperplasiaNew vesselsNew vesselshyperplasiahyperplasiaEosinophilMast cellAllergenTh2 cellNeutrophilMacrophage/Dendritic cellVasodilatationVasodilatationPlasma leakPlasma leak Oedema OedemaMucusMucushypersecretionhypersecretionMucus plugMucus plugBronchoconstrictionBronchoconstrictionCholinergic Cholinergic reflexreflexEpithelial sheddingEpithelial sheddingSensory nerve Sensory nerve activationactivationNerve activationNerve activation一、哮喘的炎症反应一、哮喘的炎症反应气道上皮脱落，基底膜下纤维化，气道平滑肌气道上皮脱落，基底膜下纤维化，气道平滑肌肥大，粘液过度分泌和包括激活的肥大细胞、嗜肥大，粘液过度分泌和包括激活的肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞参与的细胞和淋巴细胞参与的多细胞性炎症多细胞性炎症。

炎症细胞对气道炎症和气道狭窄起主要作用，炎症细胞对气道炎症和气道狭窄起主要作用，相互联系相互联系气道炎症与气道重建气道炎症与气道重建炎症：有血管的组织对损伤的一种反应急性炎症：有血管的组织对损伤的一种反应急性 炎症通过短暂重建的修复过程来保护炎症通过短暂重建的修复过程来保护 机体，使组织恢复正常，此期有一过性机体，使组织恢复正常，此期有一过性 重建反应重建反应重建：是在生长时或对损伤和重建：是在生长时或对损伤和( (或或) )炎症的反应炎症的反应 中组织结构发生的大小、质量或数量的改中组织结构发生的大小、质量或数量的改 变肥大细胞肥大细胞肥大细胞肥大细胞抗原抗原嗜酸性粒 细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞IT EosLungsShen HH, J I 2003IL-4IL-4、、IL-13IL-13诱导、促进诱导、促进IgEIgE的合成的合成IL-13IL-13粘液的高分泌、上皮下的纤维化和嗜酸性粒细胞粘液的高分泌、上皮下的纤维化和嗜酸性粒细胞趋化物、嗜酸性粒细胞活化趋化因子的增高趋化物、嗜酸性粒细胞活化趋化因子的增高IL-5IL-5、、GM-CSFGM-CSF诱导嗜酸性粒细胞的趋化、分化和激活，诱导嗜酸性粒细胞的趋化、分化和激活，并延长嗜酸性粒细胞的存活。

并延长嗜酸性粒细胞的存活T T淋巴细胞淋巴细胞分泌分泌IL-2IL-2、干扰素、干扰素 和和TNF-TNF- 分泌分泌IL-4IL-4、、IL-5IL-5、、IL-13IL-13THTH1 1THTH2 2介导迟发型变态反应介导迟发型变态反应机制机制结果结果介导过敏性炎症反应介导过敏性炎症反应T T 淋巴细胞淋巴细胞上皮细胞上皮细胞1.1. 作为物理屏障，参与粘液纤毛的清除和有害物作为物理屏障，参与粘液纤毛的清除和有害物质的去除；质的去除；2.2. 释放类花生四烯酸类物质、肽酶、基质蛋白、释放类花生四烯酸类物质、肽酶、基质蛋白、前炎症性细胞因子、趋化因子和氧化氮；前炎症性细胞因子、趋化因子和氧化氮；3.3. 表达主要组织相容性复合体表达主要组织相容性复合体II(II(人白细胞抗原人白细胞抗原DR)DR)而起抗原呈递功能而起抗原呈递功能上皮细胞上皮细胞气道平滑肌细胞气道平滑肌细胞纤维母细胞纤维母细胞可活化成产生与哮喘发病机制有关可活化成产生与哮喘发病机制有关的前炎症性细胞因子的细胞的前炎症性细胞因子的细胞气道平滑肌细胞、纤维母细胞气道平滑肌细胞、纤维母细胞轻度稳定的哮喘轻度稳定的哮喘极早期变化：存在网状基底膜的增厚，肥大极早期变化：存在网状基底膜的增厚，肥大 细胞、细胞、ThTh细胞和激活的嗜酸性细胞和激活的嗜酸性 粒细胞的粘膜炎症。

粒细胞的粘膜炎症 调节性细胞因子调节性细胞因子IL-4IL-4和和IL-5IL-5的产的产 生和释放是变应性哮喘的特征生和释放是变应性哮喘的特征致死性哮喘致死性哮喘特征：特征： 气道表层上皮丢失，网状基底膜增厚，粘膜气道表层上皮丢失，网状基底膜增厚，粘膜水肿，存在嗜酸性细胞和淋巴细胞性炎症，支气水肿，存在嗜酸性细胞和淋巴细胞性炎症，支气管平滑肌质量增大管平滑肌质量增大哮喘猝死：哮喘猝死： 最后的发作较短时，通常中性粒细胞数量较最后的发作较短时，通常中性粒细胞数量较嗜酸性粒细胞多嗜酸性粒细胞多 最后的发作较长时，嗜酸性粒细胞的数量增最后的发作较长时，嗜酸性粒细胞的数量增加，而中性粒细胞不常找到加，而中性粒细胞不常找到Hematopoietic Differentiation Depicted as a Series of Stochastic Steps in which BM-Derived PPSCs after Airway Allergen Challenge. Acute on chronic inflammation慢慢 性性 炎炎 症症结结 构构 改改 变变急性炎症急性炎症发作发作激素疗效激素疗效反应反应时间时间哮喘炎症发展过程Barnes PJ急性急性炎症炎症慢性慢性炎症炎症气道气道重塑重塑增加炎症细胞数量增加炎症细胞数量上皮损伤上皮损伤支气管收缩支气管收缩黏膜水肿黏膜水肿气道分泌增多气道分泌增多气道狭窄气道狭窄气道高反应性气道高反应性降低气道可逆性降低气道可逆性症状症状哮喘恶化哮喘恶化/ /加重加重细胞增殖细胞增殖增加细胞外基质增加细胞外基质 速发性哮喘反应速发性哮喘反应(immediate asthmatic reaction(immediate asthmatic reaction，，IAR) IAR) 15 15～～3030分钟达到高峰，分钟达到高峰，2 2小时后逐渐恢复正常小时后逐渐恢复正常 迟发性哮喘反应迟发性哮喘反应(lateasthmatic reaction,LAT)(lateasthmatic reaction,LAT) 数数1010小时后方始发作哮喘，持续时间长，可达数天小时后方始发作哮喘，持续时间长，可达数天一、症状一、症状• 反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽• 常在夜间和常在夜间和( (或或) )清晨发作、加剧清晨发作、加剧• 可自行或经治疗缓解，缓解后如同常人可自行或经治疗缓解，缓解后如同常人• 咳嗽变异性哮喘患者无喘息咳嗽变异性哮喘患者无喘息• 胸闷变异性哮喘患者无喘息、无咳嗽胸闷变异性哮喘患者无喘息、无咳嗽 临床表现临床表现体体 征征•发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的发作时胸部呈过度充气状态，有广泛的哮鸣音，呼气音延长。

但在轻度哮喘或哮鸣音，呼气音延长但在轻度哮喘或非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀常出现在严重哮喘患者中非发作期体常出现在严重哮喘患者中非发作期体检可无异常检可无异常1、血液检查、血液检查2、痰液检查、痰液检查3、、呼吸功能检查呼吸功能检查 FEV1、、FEV1/FVC％、％、PEF均减少，缓解期可恢复正常均减少，缓解期可恢复正常4、动脉血气分析、动脉血气分析5、胸部、胸部X线检查线检查6、特异性变应原的检测、特异性变应原的检测实验室和其它检查可疑哮喘诊断程序可疑哮喘诊断程序病史病史, , X-RayX-Ray气道反应性（气道反应性（PC/PDPC/PD2020-FEV-FEV1 1））支气管扩张剂试验（支气管扩张剂试验（  FEVFEV1 1% %））最大呼气流量及其变异率（最大呼气流量及其变异率（   PEFPEF））诱导痰诱导痰 Eos Eos 计数计数血血 ECP ECP 及及 Eos Eos 测定测定试验性治疗：包括试验性治疗：包括 强的松强的松   2 2周周 1、反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空、反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理化学剌激、病毒感染、运动等有关。

气、物理化学剌激、病毒感染、运动等有关 2、可闻哮鸣音、可闻哮鸣音 3、上述症状可经治疗或自行缓解、上述症状可经治疗或自行缓解 4、症状不典型者、症状不典型者(如无明显喘息和体征如无明显喘息和体征)至少应有下列三项中的一项阳至少应有下列三项中的一项阳性性∶ ∶（（1）支气管激发试验或运动试验阳性；（）支气管激发试验或运动试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性；）支气管舒张试验阳性；（（3）呼气流量峰值（）呼气流量峰值（PEF）日内变异率或昼夜波动率）日内变异率或昼夜波动率≥20％％ 5、除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽、除外其他疾病所引起的喘息、胸闷和咳嗽 符合符合1～～4条或条或4、、5条者，可诊断条者，可诊断诊断标准诊断标准Cough Variant Asthma（CVA）Irwin等1979年首次报道N Engl J Med 1979,300:633-637 Zhong NS, et al. Chest 1992,102:1104-1109 39.5 %Potential AsthmaZhong Nanshan 等1992年首次报道 “隐匿性哮喘”概念在16年后仍然被国际主流医学杂志《柳叶刀》引用，指出“强有力的证据表明无症状气道高反应性者可发展为有症状的典型哮喘”Chest Tightness Variant Asthma (CTVA)Shen Huahao等2013年首次报道 Shen HH, et al. Ann Allergy Asthma Immunl 2013咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘(CVA)(CVA)诊断标准诊断标准 1979 1979年年 Richard Irwen Richard Irwen 首先报道首先报道⑴ ⑴ 咳嗽是主要症状，持续或反复发作大于咳嗽是主要症状，持续或反复发作大于1 1月，常在夜间和月，常在夜间和( (或或) )清晨发作，运动后清晨发作，运动后加重，痰少，临床无感染征象，或经抗生素治疗无效；加重，痰少，临床无感染征象，或经抗生素治疗无效； ⑵ ⑵ 支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解，特别是晚上服用长效支气管扩张剂能改善支气管扩张剂治疗可使咳嗽发作缓解，特别是晚上服用长效支气管扩张剂能改善症状，可明确诊断；症状，可明确诊断；⑶ ⑶ 有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断；有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断； ⑷ ⑷ 气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断；气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断；⑸⑸痰中嗜酸性粒细胞阳性，肺功能可以正常；痰中嗜酸性粒细胞阳性，肺功能可以正常；⑹⑹除外其他原因引起的慢性咳嗽。

除外其他原因引起的慢性咳嗽 N Eng J Med 1979 N Eng J Med 1979Chest Tightness Variant Asthma (CTVA)Shen Huahaoshen等2013年首次报道•以胸闷为唯一主诉，无发作性喘息、咳嗽病史以胸闷为唯一主诉，无发作性喘息、咳嗽病史•肺部听诊无哮鸣音肺部听诊无哮鸣音•至少具备以下一项试验阳性：至少具备以下一项试验阳性：ü支气管激发试验阳性（气道高反应）支气管激发试验阳性（气道高反应）ü支气管扩张试验阳性（可逆性气流受限）支气管扩张试验阳性（可逆性气流受限）ü最大呼气流量（最大呼气流量（PEFPEF））变异率变异率≥20%≥20%•ICSICS或或ICS+LABAICS+LABA治疗有效治疗有效•排除其他原因引起的胸闷：心肌炎、贫血、中毒以及排除其他原因引起的胸闷：心肌炎、贫血、中毒以及神经精神性和肌肉性等神经精神性和肌肉性等Shen HH, et al. Ann Allergy Asthma Immunl 2013，8哮喘治疗的目标是达到并维持哮喘治疗的目标是达到并维持临床控制（临床控制（6项）项）哮喘临床控制的定义：哮喘临床控制的定义：哮喘临床控制的定义：哮喘临床控制的定义：• •无（或无（或无（或无（或≤ ≤2 2次次次次/ /周）白天周）白天周）白天周）白天症状症状症状症状• •无日常活动（包括运动无日常活动（包括运动无日常活动（包括运动无日常活动（包括运动) )受限受限受限受限• •无无无无夜间症状夜间症状夜间症状夜间症状或因哮喘憋醒或因哮喘憋醒或因哮喘憋醒或因哮喘憋醒• •无无无无（或（或（或（或≤ ≤2 2次次次次/ /周）需接受缓解药物治疗周）需接受缓解药物治疗周）需接受缓解药物治疗周）需接受缓解药物治疗• •肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常• •无无无无哮喘急性加重哮喘急性加重哮喘急性加重哮喘急性加重2006 GINA2006 GINA2006 GINA要达到哮喘的控制:% 改善改善100Woolcock, ERS 2000YearsMonthsDaysWeeks没有夜间症状没有夜间症状PEF amFEV1AHR 不用短效不用短效 2激动剂激动剂嗜中性细胞嗜中性细胞T 淋巴细胞淋巴细胞嗜酸性细胞嗜酸性细胞抗原抗原 图：新型平喘药研制途径图：新型平喘药研制途径 炎症介质拮抗剂炎症介质拮抗剂  炎症介质合成抑制剂炎症介质合成抑制剂  神经源性炎症抑制剂神经源性炎症抑制剂  IgE合成抑制剂合成抑制剂  细胞因子抑制剂细胞因子抑制剂  粘附因子阻断剂粘附因子阻断剂  钾通道开放剂钾通道开放剂  磷酸二酯酶同功酶抑制剂磷酸二酯酶同功酶抑制剂 巨噬细胞巨噬细胞肥大细胞肥大细胞....感觉神经感觉神经传导神经传导神经上皮脱落上皮脱落上皮下纤维化上皮下纤维化平滑肌粘液栓粘液栓血管扩张血管扩张新血管形成新血管形成血浆渗漏血浆渗漏•哮喘最基本的治疗方法哮喘最基本的治疗方法: : 抗炎抗炎 ( (以吸入以吸入 GCS GCS 为代表为代表) ) 对症对症 ( (以吸入以吸入 2 2 激动剂为代表激动剂为代表) ) 免疫疗法免疫疗法( (以以SITSIT为代表为代表) ) 哮喘的治疗哮喘的治疗哮喘治疗药物哮喘治疗药物•分类分类：：–控制性药物控制性药物：通过抗炎效应达到临床控制，需长期每日用药：通过抗炎效应达到临床控制，需长期每日用药糖皮质激素（吸入、全身糖皮质激素（吸入、全身)茶碱茶碱白三烯调节剂白三烯调节剂 色甘酸色甘酸类药物类药物长效长效β2激动剂（吸入、全身）激动剂（吸入、全身）IgE抗体抗体–缓解药物缓解药物：舒张支气管，缓解症状，按需使用：舒张支气管，缓解症状，按需使用•速效速效β2激动剂吸入制剂、短效激动剂吸入制剂、短效β2激动剂口服制剂激动剂口服制剂•全身用糖皮质激素全身用糖皮质激素•抗胆碱能药物抗胆碱能药物•茶碱茶碱•使用途径使用途径：：–吸入吸入、口服、注射、口服、注射五步治疗方案　　糖皮质激素的发展历史　　糖皮质激素的发展历史•6060年代初，口服糖皮质激素开始在急性和慢性支气年代初，口服糖皮质激素开始在急性和慢性支气管哮喘治疗中使用，但副作用大管哮喘治疗中使用，但副作用大•7070年代，最早开发的用于哮喘抗炎治疗的吸入糖皮年代，最早开发的用于哮喘抗炎治疗的吸入糖皮质激素－二丙酸倍氯米松质激素－二丙酸倍氯米松•8080－－9090年代，随着人们认识到吸入激素为哮喘抗炎年代，随着人们认识到吸入激素为哮喘抗炎治疗的首选药物而不断研发新产品，以提高局部抗治疗的首选药物而不断研发新产品，以提高局部抗炎活性，减少全身作用炎活性，减少全身作用–8080年代－布地奈德年代－布地奈德–9090年代－丙酸氟替卡松年代－丙酸氟替卡松 ( (辅舒酮辅舒酮) ) 吸入糖皮质激素的临床作用吸入糖皮质激素的临床作用•控制哮喘症状，减轻病情恶化程度控制哮喘症状，减轻病情恶化程度. .•降低气道高反应性降低气道高反应性. .•改善病人生活质量改善病人生活质量•预预防防气气道道重重建建: : HoshinoHoshino等等的的研研究究发发现现，，吸吸入入 GCS GCS 可可通通过过调调节节胰胰岛岛素素样样生生长长因因子子抑抑制制炎症细胞浸润，降低气道基底膜厚度炎症细胞浸润，降低气道基底膜厚度。

糖皮质激素糖皮质激素结结构构细细胞胞炎炎症症细细胞胞嗜酸性细胞嗜酸性细胞ＴＴ- -淋巴细胞淋巴细胞肥大细胞肥大细胞巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞上皮细胞上皮细胞内皮细胞内皮细胞气道平滑肌气道平滑肌腺体腺体 细胞因子介质细胞因子介质 渗漏渗漏  ２２受体受体 腺体分泌腺体分泌   数量数量（凋亡）（凋亡）  细胞因子细胞因子  数量数量  细胞因子细胞因子  数量数量糖皮质激素针对气道炎症反应的主要环节糖皮质激素针对气道炎症反应的主要环节 吸入糖皮质激素治疗哮喘吸入糖皮质激素治疗哮喘•GCSGCS对哮喘的临床疗效已得到确定对哮喘的临床疗效已得到确定, ,但不同但不同的的GCSGCS制剂其疗效存在差异制剂其疗效存在差异. .目前常用的目前常用的GCSGCS有有: BDP, BUD, FP.: BDP, BUD, FP.•进行不同进行不同GCSGCS有效性比较有效性比较, ,需考虑需考虑: :药物的药代动力学药物的药代动力学药物的临床效果药物的临床效果吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素Drug Drug Low Daily Dose (Low Daily Dose (   g) Medium Daily Dose (g) Medium Daily Dose (   g) High Daily Dose (g) High Daily Dose (   g)g) > 5 y Age > 5 y Age < < 5 y > 5 y Age 5 y > 5 y Age < < 5 y > 5 y Age 5 y > 5 y Age < < 5 y 5 yBeclomethasone 200-500 100-200250# >500-1000 >200-400 250-500 # >1000 >400 >500 # Budesonide200-600 100-200 600-1000 >200-400 200-600 # >1000 >400 >600 # Budesonide-Neb Inhalation Suspension 250-500 >500-1000 >1000 Ciclesonide* 80 – 160 80-160 >160-320 >160-320 >320-1280 >320Flunisolide500-1000 500-750 >1000-2000 >750-1250 >2000 >1250 Fluticasone100-250 100-200 >250-500 >200-500>200-400 # >500 >500 >400 # Mometasone furoate200-400 100-200 > 400-800 >200-400>800-1200 >400Triamcinolone acetonide400-1000 400-800 >1000-2000 >800-1200 >2000 >1200 # GINA 2005的数据的数据 GINA 2006对吸入型糖皮质激素的等效日剂量进行了一些调整吸入药物的药吸入药物的药代代动力学动力学Pedersen & O’Byrne, 1997GCS定量剂量吸入药量肺利用度全身利用度肝胃肠道吸收 吸入时，全身生物利吸入时，全身生物利用度是由肺和胃肠道进用度是由肺和胃肠道进入体内药量的总和入体内药量的总和A + B A B肝内肝内“首过代谢首过代谢” 后灭活后灭活肺吸收吸入糖皮质激素的几个临床问题吸入糖皮质激素的几个临床问题* * 吸入糖皮质激素的时机吸入糖皮质激素的时机* * 吸入糖皮质激素的剂量吸入糖皮质激素的剂量* * 吸入糖皮质激素减量停药问题吸入糖皮质激素减量停药问题* * 吸入糖皮质激素的安全性吸入糖皮质激素的安全性* * 吸入糖皮质激素存在的缺陷吸入糖皮质激素存在的缺陷吸入糖皮质激素的时机吸入糖皮质激素的时机 吸入激素减量停药问题吸入激素减量停药问题•临床症状改善临床症状改善•肺功能恢复正常或接近正常肺功能恢复正常或接近正常•PEF PEF 变异率变异率< 15%< 15%•痰痰 EOS EOS 绝对计数明显下降或正常绝对计数明显下降或正常•痰痰 ECP ECP 浓度明显下降或正常浓度明显下降或正常•BALF BALF 中炎症细胞数明显减少中炎症细胞数明显减少•气道反应性下降或正常气道反应性下降或正常•气道粘膜活检炎症明显减轻或基本正常气道粘膜活检炎症明显减轻或基本正常吸入型糖皮质激素安全性比较吸入型糖皮质激素安全性比较20多年吸入激素的经验表明多年吸入激素的经验表明, 吸入吸入推荐剂量激素是安全的推荐剂量激素是安全的:BDP 和和BUD 在成人在成人 < 800  g 儿童儿童 <400  g 吸入型糖皮质激素安全性比较吸入型糖皮质激素安全性比较目前，还没有证据显示在儿童目前，还没有证据显示在儿童或成人哮喘病人长期应用吸入或成人哮喘病人长期应用吸入激素能增加骨质疏松或骨折的激素能增加骨质疏松或骨折的危险性。

危险性 吸入糖皮质激素存在的缺陷吸入糖皮质激素存在的缺陷Shen HH et al. Am J Res Crit Care Med 2002 吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素 - 小结小结•吸吸入入糖糖皮皮质质激激素素是是目目前前治治疗疗哮哮喘喘最最有有效效的的药药物物这这些些治治疗疗的的目目标标主主要要集集中中在在疾疾病病的的最最终终阶阶段段－－气气道道慢慢性性炎炎症症上上，，与与高高血血压压降降压压、、糖糖尿尿病病降降糖糖的的对对症处理似无本质差异症处理似无本质差异•若若把把应应用用支支气气管管扩扩张张剂剂视视为为浅浅层层次次的的对对症症治治疗疗，，吸入糖皮质激素可认为仅仅是深层次的对症治疗吸入糖皮质激素可认为仅仅是深层次的对症治疗•哮喘治疗的目标应趋于疾病发病的起始阶段哮喘治疗的目标应趋于疾病发病的起始阶段沈华浩沈华浩 等等 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2000年年支气管扩张剂支气管扩张剂•β2肾上腺素受体激动剂（简称肾上腺素受体激动剂（简称β2激动剂）：激动剂）：• 短效短效——沙丁胺醇（万托林）特布他林（喘康速）沙丁胺醇（万托林）特布他林（喘康速）• 长效长效——福莫特罗（奥克斯都保），沙美特罗（施立福莫特罗（奥克斯都保），沙美特罗（施立稳），丙卡特罗（美喘清）稳），丙卡特罗（美喘清）•抗胆碱药：溴化异丙托品（爱全乐），噻托溴铵（思力抗胆碱药：溴化异丙托品（爱全乐），噻托溴铵（思力华）华）•茶碱类：茶碱类：吸入糖皮质激素的时机吸入糖皮质激素的时机 茶茶 碱碱 的的 应应 用用•茶碱用于哮喘的治疗已有茶碱用于哮喘的治疗已有6060多年的历史。

多年的历史•1010年年前前由由于于吸吸入入 GCS GCS 及及吸吸入入  2 2 激激动动剂剂的的广广泛应用，茶碱的应用受到限制泛应用，茶碱的应用受到限制•近近年年来来许许多多动动物物和和人人体体研研究究表表明明，，茶茶碱碱具具有有一一定定的的抗抗炎炎和和免免疫疫调调节节作作用用，，它它可可减减少少嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞(Eos)(Eos)在在气气道道的的浸浸润润，，降降低低T T淋淋巴巴细细胞胞的的增增殖殖和和积积聚聚，，抑抑制制夜夜间间哮哮喘喘时时抗抗原原诱诱导导的的迟迟发发反反应其价值得到重新评价应其价值得到重新评价. .应用茶碱的时机应用茶碱的时机白三烯在哮喘发病中的作用气道平滑肌气道平滑肌炎症细胞炎症细胞( (例如肥大细胞例如肥大细胞, , 嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞) )气道上皮气道上皮感觉神经感觉神经(C-(C-纤维纤维) )半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯水肿水肿血管血管粘液分泌增加粘液分泌增加降低粘液转运降低粘液转运嗜酸粒细胞流入气道嗜酸粒细胞流入气道释放阳离子蛋白释放阳离子蛋白, , 损伤上皮细胞损伤上皮细胞收缩收缩 和增殖和增殖 白三烯受体调节剂•除除ICS外，它是唯一可单独应用的长期控制药物外，它是唯一可单独应用的长期控制药物•与与ICS有协同效应，并能减少有协同效应，并能减少ICS的用量，提高疗效的用量，提高疗效•适应证：哮喘，特别是运动性哮喘，阿司匹林哮喘以适应证：哮喘，特别是运动性哮喘，阿司匹林哮喘以及合并过敏性鼻炎的哮喘患者以及慢性咳嗽的患者及合并过敏性鼻炎的哮喘患者以及慢性咳嗽的患者（（CVA））•安全性好，安全性好， 不良反应少，适合长期给药。

不良反应少，适合长期给药吸入糖皮质激素的时机吸入糖皮质激素的时机 抗IgE抗体 Cell membraneC CL LC1C C 2 221 IgEAllergen binding siteBinding of IgE to High Affinity (FcRI) ReceptorsC C 3 3C C 4 4V VH HV VL LFcRIOutInIgE binds to  chain and  chains are involved in signal transductionFabFcHolgate S. QJM 1998Anti-IgE Therapy Reduces Allergen-Induced Eosinophilia in Biopsies in Patients with Asthmastaining for EG2 post allergenstaining for EG2 post allergenPlaceboAnti - IgETh2-cellTh2-cellB-cellB-cellEosinophilIL-4IL-13Mast cellFceRIIgEHistamineLeukotrienesProstaglandinsCytokinesAtopicdiseaseIL-5Antigen-presentingcellAllergenThe inflammatory cascade –possible targets for anti-IgEFceRIIOmalizumabIgEHumanized monoclonalanti-IgE antibody: omalizumabC3region 免疫疗法免疫疗法 - - 抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法•19111911年年，，英英国国的的NoonNoon和和FreemanFreeman应应用用抗抗原原特特异异免免疫疫疗疗法法（（ Allergen Allergen Specific Specific Immunotherapy, Immunotherapy, SIT) SIT) 治治疗疗枯枯草草热热和和过过敏敏性性鼻鼻炎炎获获成成功功。

之之后后SITSIT广泛应用于包括哮喘在内的过敏性疾病的治疗广泛应用于包括哮喘在内的过敏性疾病的治疗•然然而而，，半半个个多多世世纪纪以以来来对对SITSIT治治疗疗哮哮喘喘的的临临床床疗疗效和安全性一直有二种完全不同的观点效和安全性一直有二种完全不同的观点. .•在英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌在英国的免疫治疗指南中甚至把哮喘作为禁忌 免疫疗法免疫疗法 - - 抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法•AbramsonAbramson和和MallingMalling等等总总结结了了19661966年年-1997-1997年年发发表表的的2929篇篇有有SIT SIT 治治疗疗哮哮喘喘的的随随机机双双盲盲、、安安慰慰剂剂对对照照的的临临床床报报告告，，结结果果表表明明SIT SIT 是是过敏性哮喘安全、有效的治疗方法过敏性哮喘安全、有效的治疗方法•WHO(1998)WHO(1998)在在一一份份抗抗原原免免疫疫疗疗法法现现状状的的报报告告中中指指出出，，SITSIT对对许许多多花花粉粉（（包包括括花花草草、、豚豚草草等等））、、屋屋尘尘螨螨及及少少数数动动物物毛毛屑屑（（如如猫猫））引引起的过敏性哮喘有效。

起的过敏性哮喘有效 免疫疗法免疫疗法 - - 抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法•抗抗原原提提取取物物(Allergen (Allergen ExtractExtract〕〕更更名名为为抗原疫苗抗原疫苗(Allergen Vaccine, AV)(Allergen Vaccine, AV)•为为了了提提高高疗疗效效和和安安全全性性，，在在WHOWHO的的报报告告中中还还提出，必须使用标准化的提出，必须使用标准化的 AV.AV.•目目前前条条件件下下由由屋屋尘尘、、细细菌菌、、白白色色念念珠珠菌菌和和毛癣菌制备的毛癣菌制备的AVAV不能用作不能用作 SITSIT 免疫疗法免疫疗法 - - 抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法• SITSIT治治疗疗成成功功的的关关键键在在于于选选择择合合适适的的病病人人，，应应用用标标准准化化的的AVAV，，坚坚持持足足够够疗疗程程，，并并与与抗抗炎对症药物联合应用炎对症药物联合应用•考考虑虑到到有有 0.006% 0.006% - - 0.1% 0.1% 病病人人在在 SIT SIT 期期间间发发生生全全身身不不良良反反应应（（包包括括哮哮喘喘发发作作、、寻寻麻麻疹疹、、过过敏敏性性休休克克、、甚甚至至死死亡亡）），，不不少少学学者者主主张张当当病病人人的的一一秒秒钟钟用用力力呼呼气气容容积积或或最最大大呼呼气气流流量量小小于于70%70%预预计计值值时时应应暂暂时时停停止止 SIT SIT 治疗。

临床上应避免滥用治疗临床上应避免滥用 SITSIT 免疫疗法免疫疗法 - - 抗原特异免疫疗法抗原特异免疫疗法•目目前前正正在在研研制制开开发发编编码码特特异异抗抗原原蛋蛋白白质质的的质质粒粒 DNA DNA (pDNA)(pDNA)动动物物试试验验发发现现，，应应用用 pDNA pDNA 进进行行 SIT SIT 可可降降低低血血中中 IgEIgE水水平平，，肺肺嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞浸浸润润，，并并且且只只需需注射注射2-3 2-3 次即可获持久免疫次即可获持久免疫•应应用用同同时时编编码码数数种种常常见见抗抗原原蛋蛋白白质质和和细细菌菌DNADNA片片段段的的pNDA pNDA 来进行免疫治疗也在开发之中来进行免疫治疗也在开发之中. . •应应用用无无致致敏敏性性抗抗原原、、抗抗原原片片段段或或肽肽类类等等进进行行 SIT SIT 将将是今后研究的方向是今后研究的方向 哮喘治疗现状和趋势哮喘治疗现状和趋势 - 小结小结•哮喘最基本的治疗方法哮喘最基本的治疗方法: : 抗炎抗炎 ( (以吸入以吸入 GCS GCS 为代表为代表) ) 对症对症 ( (以吸入以吸入 2 2 激动剂为代表激动剂为代表) ) 免疫疗法免疫疗法( (以以SITSIT为代表为代表) )•糖皮质激素作为很强的抗炎和免疫调节剂，糖皮质激素作为很强的抗炎和免疫调节剂，仍然是目前最有效的药物。

仍然是目前最有效的药物SIT SIT 哮喘的疗效哮喘的疗效和安全性已经明确和安全性已经明确 哮喘治疗现状和趋势哮喘治疗现状和趋势 - 小结小结•这这些些治治疗疗的的目目标标主主要要集集中中在在疾疾病病的的最最终终阶阶段段－－气气道道慢慢性性炎炎症症上上，，与与高高血血压压降降压压、、糖糖尿尿病病降降糖糖的对症处理似无本质差异的对症处理似无本质差异•治治疗疗的的目目标标趋趋于于哮哮喘喘发发病病的的起起始始阶阶段段本本文文介介绍绍的的IL-5 IL-5 制制剂剂，，抗抗IgEIgE治治疗疗及及ISSISS免免疫疫治治疗疗等等的开发将为哮喘治疗提供更为有效的手段的开发将为哮喘治疗提供更为有效的手段常用气雾剂（吸入剂）常用气雾剂（吸入剂）的使用方法的使用方法 哮喘的治疗哮喘的治疗2121世纪可能用于哮喘治疗的方法世纪可能用于哮喘治疗的方法: :抗抗 IL-5 IL-5 制剂制剂: : 包括抗包括抗IL-5IL-5抗体和抗体和 IL-5 IL-5 受体拮抗剂受体拮抗剂. .目前已研制成功供人体使目前已研制成功供人体使用的抗用的抗IL-5 IL-5 抗体抗体 SC55700SC55700，临床验证结果见　，临床验证结果见　Lancet 2000Lancet 2000。

抗抗 IgEIgE治疗：治疗：rhuMAb-E25rhuMAb-E25为重组人单克隆抗为重组人单克隆抗 IgE IgE 抗体抗体-E25-E25这是一个人体化的这是一个人体化的嵌合体嵌合体 IgG1IgG1单克隆抗体，对人高亲和力单克隆抗体，对人高亲和力IgEIgE受体受体(Fc(Fc RI)RI)有独特的抗原决定族有独特的抗原决定族临床验证结果见　临床验证结果见　Am J Respir Crit Care Med 1999Am J Respir Crit Care Med 1999基因接种基因接种(Genetic Vaccination) (Genetic Vaccination) 和和 DNA DNA 免疫刺激序列免疫刺激序列 ( Immuno( Immuno－－stimulatory Sequence, ISS) stimulatory Sequence, ISS) 免疫治疗临床验证结果见免疫治疗临床验证结果见: :　　Nothing.Nothing.抗抗 CCR-3 CCR-3 治疗治疗：：GR-149 GR-149 对动物哮喘模型有明显抑制作用临床验证结果见对动物哮喘模型有明显抑制作用。

临床验证结果见: :　　Nothing.Nothing.基因治疗基因治疗：人类基因组计划已成功（ＨＧＰ）单核甘酸多态性（ＳＮＰ）研究：人类基因组计划已成功（ＨＧＰ）单核甘酸多态性（ＳＮＰ）研究已开始1.1.试述支气管哮喘的临床特征试述支气管哮喘的临床特征2.2.如何鉴别支气管哮喘与心源性呼吸困难如何鉴别支气管哮喘与心源性呼吸困难3.3.试述支气管哮喘急性发作期的治疗试述支气管哮喘急性发作期的治疗4.4.试述支气管哮喘非急性发作期的治疗试述支气管哮喘非急性发作期的治疗复习思考题WEBSITE•••。