肿瘤坏死因子.docx

肿瘤坏死因子科技名词定义中文名称：肿瘤坏死因子 英文名称：tumor necrosis factor;TNF 其他名称：肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α) 定义 1：主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤 所属学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科） 定义 2：一种由巨噬细胞对细菌感染或其他免疫源反应自然产生的细胞因子与干扰素协同作用可杀死肿瘤细胞 所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） 定义 3：主要由活化的单核/巨噬细胞产生，能杀伤和抑制肿瘤细胞的细胞因子促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症介质，并参与某些自身免疫病的病理损伤 所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞免疫（二级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 百科名片肿瘤坏死由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。

TNF-α 主要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β 主要由活化的 T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNF 在体内外均能刺激 IL-1的产生不耐热，70℃ 30min 失活目录简介 1.TNF的产生 2.TNF的分子结构和基因 3.TNF的受体 1. 4.TNF的生物学活性 1. 5.TNF与临床简介 1.TNF的产生 2.TNF的分子结构和基因 3.TNF的受体 1. 4.TNF的生物学活性 1. 5.TNF与临床展开编 辑 本 段 简 介（ tumor necrosis factor, TNF） 1975 年 Carswell 等 发 现 接 种 BCG 的 小 鼠 注 射 LPS 后 ， 血 清 中 含 有 一 种能 杀 伤 某 些 肿 瘤 细 胞 或 使 体 内 肿 瘤 组 织 发 生 血 坏 死 的 因 子 ， 称 为 肿 瘤 坏 死 因子 （ tumor necrosis factor,TNF) 1985 年 Shalaby 把 巨 噬 细 胞 产 生 的 TNF命 名 为 TNF-α ， 把 T 淋 巴 细 胞 产 生 的 淋 巴 毒 素 （ lymphotoxin,LT)命 名 为TNF-β 。

TNF-α 又 称 恶 质 素 编 辑 本 段 1.TNF 的 产 生（ 1） TNF-α 是 一 种 单 核 因 子 ， 主 要 由 单 核 细 胞 和 巨 噬 细 胞 产 生 ， LPS是 较 强 的 刺 激 剂 IFN-γ 、 M-CSF、 GM-CSF 对 单 核 细 胞 /巨 噬 细 胞 产 生 TNF-α 有 刺 激 作 用 ， 而 PGE 则 有 抑 制 作 用 前 单 核 细 胞 系 U937、 前 髓 细 胞 系HL-60 在 PMA 刺 激 下 可 产 生 较 高 水 平 的 TNF-α T 淋 巴 细 胞 、 T 细 胞 杂 交 瘤 、T 淋 巴 样 细 胞 系 以 NK 细 胞 等 在 PMA 刺 激 下 也 可 分 泌 TNF-α SAC、 PMA、 抗IgM 可 刺 激 正 常 B 细 胞 产 生 TNF-α 此 外 ， 中 性 粒 细 胞 、 LAK、 星 状 细 胞 、内 皮 细 胞 、 平 滑 肌 细 胞 亦 可 产 生 TNF-α （ 2） TNF-β 是 一 种 淋 巴 因 子 ， 抗 原 和 丝 裂 原 均 可 刺 激 T 淋 巴 细 胞 分 泌TNF-β 。

PMA 刺 激 RPMI1788B 淋 巴 母 细 胞 可 分 泌 高 水 平 TNF-β 编 辑 本 段 2.TNF 的 分 子 结 构 和 基 因（ 1） 人 的 TNF-α 基 因 长 约 2.76kb， 小 鼠 为 2.78kb， 结 构 非 常 相 似 ，均 由 4 个 外 显 子 和 3 个 内 含 子 组 成 ， 与 MHC 基 因 群 密 切 连 锁 ， 分 别 定 位 于 第6 对 和 第 17 对 染 色 体 上 1984 年 从 HL-60、 U937 等 细 胞 中 克 隆 成 功 rHu TNF-α cDNA， 并 在 大 肠 杆 菌 中 获 得 高 表 达 人 TNF-α 前 体 由 233 个 氨 基酸 残 基 组 成 ， 含 76 个 氨 基 酸 残 基 的 信 号 肽 ， 切 除 信 号 肽 后 成 熟 型 TNF-α为 157 氨 基 酸 残 基 ， 非 糖 基 化 ， 第 69 位 和 101 位 两 个 半 胱 氨 酸 形 成 分 子 内二 硫 键 rHu TNF-α 分 子 量 为 17kDa 小 鼠 TNF-α 前 体 为 235 氨 基 酸 残 基 ，信 号 肽 79 氨 基 酸 残 基 ， 成 熟 的 小 鼠 TNF-α （ rMuTNF-α ） 分 子 量 为 17kDa，由 156 个 氨 基 酸 残 基 组 成 ， 第 69 位 和 100 位 两 个 半 胱 氨 酸 形 成 分 子 内 二 硫 键 ，有 一 个 糖 基 化 点 ， 但 糖 基 化 不 影 响 其 生 物 学 功 能 。

rHu TNF-α 与 rMu TNF-α 有 79%氨 基 酸 组 成 同 源 性 ， TNF-α 的 生 物 学 作 用 似 无 明 显 的 种 属 特 异 性 最 近 有 人 报 道 通 过 基 因 工 程 技 术 表 达 了 N 端 少 2 个 氨 基 酸 （ Val、 Arg） 的155 氨 基 酸 人 TNF-α ， 具 有 更 好 的 生 物 学 活 性 和 抗 肿 瘤 效 应 此 外 ， 还 有 用基 因 工 程 方 法 ， 将 TNF-α 分 子 氨 基 端 7 个 氨 基 酸 残 基 缺 失 ， 再 将8Pro、 9Ser 和 10Asp 改 为 8Arg、 9Lys 和 10Arg， 或 者 再 同 时 将 157Leu 改 为157Phe， 改 构 后 的 TNF-α 比 天 比 天 然 TNF 体 外 杀 伤 L929 细 胞 的 活 性 增 加1000 倍 左 右 ， 在 体 内 肿 瘤 出 血 坏 死 效 应 也 明 显 增 加 TNF-α 和 β 发 挥 生 物学 效 应 的 天 然 形 式 是 同 源 的 三 聚 体 （ 2） 人 和 小 鼠 TNF-β 基 因 分 别 定 位 于 第 6 和 第 17 号 染 色 体 。

HuTNF-β 分 子 由 205 个 氨 基 酸 残 基 组 成 ， 含 34 氨 基 酸 残 基 的 信 号 肽 ， 成 熟 型 Hu TNF-β 分 子 为 171 个 氨 基 酸 残 基 ， 分 子 量 25kDa rHu TNF-β 分 子 由 202 氨基 酸 残 基 组 成 ， 包 括 33 个 氨 基 酸 残 基 的 信 号 肽 ， 成 熟 分 子 169 个 氨 基 酸 残基 ， 与 Hu TNF-β 有 79%的 同 源 性 Hu TNF-β 与 Hu TNF-α DNA 同 源 序 列 达56%， 氨 基 酸 水 平 上 同 源 性 为 36% 编 辑 本 段 3.TNF 的 受 体（ 1） TNF-R 的 分 型TNF-R 可 分 为 两 型 ： Ⅰ 型 TNF-R， 55kDa， CD120a， 439 氨 基 酸 残 基 ， 此型 受 体 可 能 在 溶 细 胞 活 性 上 起 主 要 作 用 ； Ⅱ 型 TNF-R， 75kDa CD120b， 426氨 基 酸 残 基 ， 此 型 受 体 可 能 与 信 号 传 递 和 T 细 胞 增 殖 有 关 。

两 型 TNF-R 均 包括 胞 膜 外 区 、 穿 膜 区 和 胞 浆 区 三 个 部 分 ， 胞 膜 外 区 有 28%的 同 源 ， 但 在 有 包浆 区 无 同 源 性 ， 可 能 与 介 导 不 同 的 信 号 转 导 途 径 有 关 TNF-R 属 于 神 经 生 长因 子 受 体 （ NGFR） 超 家 族 TNF-α 和 TNF-β 的 受 体 可 能 是 同 一 的 TNF-R存 在 于 多 种 正 常 及 肿 瘤 细 胞 表 面 ， 一 般 每 个 细 胞 受 体 数 目 有 103～ 104， 如ME-180 肿 瘤 细 胞 系 TNF-α R 约 2000/个 细 胞 ， Kd 为 2*10-10M 不 同 细 胞 表面 TNF-α R 的 数 目 和 亲 和 力 似 乎 与 细 胞 对 TNF-α 的 敏 感 性 并 不 平 行 TNF-α 与 相 应 受 体 结 合 后 信 号 传 递 的 机 理 尚 不 清 楚 ， 可 能 与 活 化 蛋 白 激 酶C（ PKC） ， 催 化 受 体 蛋 白 磷 酸 化 有 关 （ 2） 可 溶 性 TNFRTNF 结 合 蛋 白 （ TNF-BP） 是 TNFR 的 可 溶 性 形 式 ， 有 sTNf RⅠ （ TNF-BPI） 和 sTNFRⅡ （ TNF-BPⅡ ） 两 种 。

一 般 认 为 sTNFR 具 有 局 限 TNF 活 性 ， 或稳 定 TNF 的 作 用 ， 在 细 胞 因 子 网 络 中 有 重 要 的 调 节 作 用 Seckiner 1988 年发 现 发 热 患 者 尿 中 有 TNF 抑 制 物 ， 分 子 量 为 33kDa Olsson 1989 年 在 慢 性肾 功 不 全 患 者 血 和 尿 中 也 发 现 有 TNF-BP TNF-BP 可 与 TNF 特 异 结 合 ， 抑 制TNF 活 性 ， 如 抑 制 其 细 胞 毒 活 性 和 诱 导 IL-1 产 生 ， 可 促 进 皮 下 接 种 Meth A肉 毒 的 生 长 ， 可 见 于 正 常 妊 娠 尿 中 炎 症 、 内 毒 素 血 症 、 脑 膜 炎 双 球 菌 感 染 、SLE、 HIV 感 染 、 肾 功 不 全 时 以 及 肿 瘤 时 可 升 高 可 溶 性 TNFR 可 有 效 地 减 轻佐 剂 性 关 节 炎 的 病 理 改 变 以 及 败 血 症 休 克 编 辑 本 段 4.TNF 的 生 物 学 活 性TNF-α 与 TNF-β 的 生 物 学 作 用 极 为 相 似 ， 这 可 能 与 分 子 结 构 的 相 似 性 和受 体 的 同 一 性 有 关 。

但 有 某 些 生 物 学 作 用 方 面 也 有 不 同 之 处 （ 1） 杀 伤 或 抑 制 肿 瘤 细 胞TNF 在 体 内 、 体 外 均 能 杀 死 某 些 肿 瘤 细 胞 （ cytolytic action)， 或 抑 制增 殖 作 用 （ cytostatic action） 肿 瘤 细 胞 株 对 TNF-α 敏 感 性 有 很 大 的 差异 ， TNF-α 对 极 少 数 肿 瘤 细 胞 甚 至 有 刺 激 作 用 用 放 线 菌 素 D、 丝 裂 霉 素C、 放 线 菌 酮 等 处 理 肿 瘤 细 胞 （ 如 小 鼠 成 纤 维 细 胞 株 L929） 可 明 显 增 强 TNF-α 杀 伤 肿 瘤 细 胞 活 性 体 内 肿 瘤 对 TNF-α 的 反 应 也 有 很 大 的 差 异 ， 与 其 体外 细 胞 株 对 TNF-α 的 敏 感 性 并 不 平 行 同 一 细 胞 系 可 能 有 敏 感 株 和 抵 抗 株 如L929-S 和 L929-R 此 外 ， 靶 细 胞 内 源 性 TNF 的 表 达 可。