肿瘤及其药物治疗.ppt

肿瘤及其药物治疗肿瘤及其药物治疗南通大学药理教研室南通大学药理教研室 罗琳罗琳全世界中国年死亡700万130万年发病1000万160万现有病例1400万200万我国每年死于恶性肿瘤的人数分析 年份年份 死亡数死亡数 1994130万2000140万2025270万概述概述n恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有每年全世界约有700700万人死于癌症，约占总死万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一亡人数的四分之一n恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一多发性神经纤维瘤多发性神经纤维瘤恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 脂肪瘤脂肪瘤 鳞状细胞癌鳞状细胞癌多囊性肾细胞癌多囊性肾细胞癌 血管瘤血管瘤 骨软骨瘤骨软骨瘤 —— 美国著名导演美国著名导演 伍迪伍迪.艾伦艾伦肿瘤及其药物治疗肿瘤及其药物治疗n肿瘤的定义、病因和发病机制肿瘤的定义、病因和发病机制n肿瘤的治疗肿瘤的治疗n周期特异性药物和周期性非特异性药物周期特异性药物和周期性非特异性药物n肿瘤干细胞及应用前景肿瘤干细胞及应用前景I. 肿瘤的定义、病因和发病机制定义定义n 肿瘤（肿瘤（tumortumor）是机体在各种致瘤因素）是机体在各种致瘤因素（（oncogeniconcogenic factor factor）作用下，局部组织的）作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物导致克隆性异常增生而形成的新生物(neoplasm)(neoplasm)。

因常形成局部肿块因常形成局部肿块(mass)(mass)而得而得名肿瘤的分类肿瘤的分类1. 1. 按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤良性肿瘤良性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤 生长速度生长速度 慢慢 快快 生长方式生长方式 膨胀性生长膨胀性生长 浸润性生长浸润性生长 与周围组织与周围组织关系关系 有包膜、不侵犯周围组织、有包膜、不侵犯周围组织、界限清楚、活动度大界限清楚、活动度大 破坏周围组织、界限不清、破坏周围组织、界限不清、活动受限活动受限 血液供应血液供应 血液供应充分、肿瘤完整、血液供应充分、肿瘤完整、体积有时很大体积有时很大 血液供应不足、常在中间血液供应不足、常在中间区形成坏死区形成坏死, ,发生溃烂发生溃烂 转移转移 无无 有有 全身影响全身影响 一般不影响全身情况，如一般不影响全身情况，如体积巨大或发生在重要器体积巨大或发生在重要器官，亦可威胁生命官，亦可威胁生命 晚期严重影响全身，可出晚期严重影响全身，可出现极度衰弱、贫血现极度衰弱、贫血（恶病质）（恶病质） 治疗后治疗后 不容易复发不容易复发 容易复发容易复发 肿瘤的分类肿瘤的分类2.2.按组织来源分类：按组织来源分类：① ① 间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤② ② 上皮组织肿瘤上皮组织肿瘤, ,如：腺瘤、腺癌如：腺瘤、腺癌③ ③ 神经组织肿瘤神经组织肿瘤, ,如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤④ ④ 其它杂类肿瘤其它杂类肿瘤, ,如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤肿瘤生长方式肿瘤生长方式n膨胀性生长膨胀性生长：为大多数良性肿瘤的生长方式。

为大多数良性肿瘤的生长方式 n外生性生长外生性生长：体表、体腔、或管道表面的肿瘤，：体表、体腔、或管道表面的肿瘤，向表面生长形成突起的乳头状、菜花状、息肉状向表面生长形成突起的乳头状、菜花状、息肉状的肿物良、恶性肿瘤均可呈外生性生长良、恶性肿瘤均可呈外生性生长n浸润性生长浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式也：为大多数恶性肿瘤的生长方式也可见于少数良性肿瘤，如血管瘤可见于少数良性肿瘤，如血管瘤 肿瘤的扩散方式肿瘤的扩散方式① 直接蔓延② 淋巴道转移 ③ 血道转移④ 种植转移肿瘤的分级和分期肿瘤的分级和分期 分分 级级— 恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小、核分裂数的多少来确定恶性程度的级别nI级： 分化良好，核分裂少见，属低度恶性nII级： 分化中等，核分裂易见，属中度恶性nIII级：分化较差，核分裂较多，属高度恶性恶性肿瘤细胞的特点恶性肿瘤细胞的特点Ø增殖失控增殖失控Ø侵略性生长侵略性生长Ø转移转移病因和发病机制病因和发病机制 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。

相互作用导致正常细胞恶变的结果病因和发病机制病因和发病机制病病 因因 外在因素外在因素 ⑴ ⑴ 化学致癌因素化学致癌因素 ⑵ ⑵ 物理致癌因素物理致癌因素⑶ ⑶ 生物致癌因素生物致癌因素 内在因素内在因素 ⑴ ⑴ 遗传因素遗传因素 ⑵ ⑵ 免疫因素免疫因素 ⑶ ⑶ 激素因素激素因素 ⑷ ⑷ 性别和年龄因素性别和年龄因素 ⑸ ⑸ 种族因素种族因素 ⑹ ⑹ 精神因素精神因素⑺⑺DNADNA损伤修复能力损伤修复能力肿瘤形成的共同特点肿瘤形成的共同特点 — DNA发生改变发生改变n一部分病人有家族遗传倾向n癌细胞中染色质发生变化n癌细胞中DNA的合成或修复机制出现障碍n致突变物和致癌物的活性有明显相关性n癌症时，原癌基因常转为癌基因 从正常细胞到转变细胞、再到癌转变细胞，最后形成癌，每个环节都可以查出DNA变化的踪迹发病机制发病机制---分子生物学基础分子生物学基础（一）癌基因（一）癌基因（二）肿瘤抑制基因（二）肿瘤抑制基因（三）端粒和肿瘤（三）端粒和肿瘤 （四）多步癌变的分子基础（四）多步癌变的分子基础1. 1. 原癌基因、癌基因及其产物原癌基因、癌基因及其产物1 1 癌基因癌基因：：具有潜在的转化细胞能力的基因，首先在逆转录病毒具有潜在的转化细胞能力的基因，首先在逆转录病毒（（RNARNA病毒）中发现。

在正常细胞的病毒）中发现在正常细胞的DNADNA中也发现了与病毒癌基中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的因几乎完全相同的DNADNA序列，称为细胞癌基因，如序列，称为细胞癌基因，如ras,mycras,myc等2 2 原癌基因原癌基因：：细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因为原癌基因3 3 原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因活成为癌基因4 4 细胞中正常的原癌基因突变为癌基因才是细胞癌变的内在根据细胞中正常的原癌基因突变为癌基因才是细胞癌变的内在根据原癌基因的激活方式：原癌基因的激活方式：n突变突变：有点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺：有点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺失和基因扩增失和基因扩增n过度表达过度表达：产生过量的结构正常的生长促进蛋白产生过量的结构正常的生长促进蛋白n癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同通过生长因子或生产物相似，但有质或量的不同。

通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNADNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞2. 2. 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长其功能丧失可能促肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长其功能丧失可能促进细胞的肿瘤性转化进细胞的肿瘤性转化nRbRb基因基因：在视网膜母细胞瘤中发现，编码一种核结合蛋白质：在视网膜母细胞瘤中发现，编码一种核结合蛋白质（（P P105105-Rb-Rb）活化的）活化的RbRb蛋白对细胞从蛋白对细胞从G G0 0/G/G1 1期进入期进入S S期有抑制期有抑制作用如果由于点突变或作用如果由于点突变或13q1413q14的丢失而使的丢失而使RbRb基因失活，基因失活，RbRb蛋蛋白出现异常表达，细胞可能持续地处于增殖期，并可能由此白出现异常表达，细胞可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变np53p53基因基因：定位于：定位于1717号染色体号染色体正常正常的的p53p53蛋白（野生型）有蛋白（野生型）有阻碍细胞进入细胞周期的作用。

在部分结肠癌、肺癌、乳腺阻碍细胞进入细胞周期的作用在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有癌和胰腺癌等均发现有p53p53基因的点基因的点突变突变或或丢失丢失，从而引起异，从而引起异常的常的p53p53蛋白表达，丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生蛋白表达，丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变3. 3. 端粒和肿瘤端粒和肿瘤n端粒是真核生物线性染色体末端的帽状结构，可保护端粒是真核生物线性染色体末端的帽状结构，可保护染色体末端结构，稳定染色体染色体末端结构，稳定染色体n细胞每分裂一次，端粒会缩短细胞每分裂一次，端粒会缩短50-200bp50-200bp，端粒缩短到，端粒缩短到一定程度会导致生长抑制，当端粒短到阈值，染色体一定程度会导致生长抑制，当端粒短到阈值，染色体末端融合和断裂融合使染色体发生异常并引发细胞凋末端融合和断裂融合使染色体发生异常并引发细胞凋亡n肿瘤细胞几乎能无限制的复制，其存在某种端粒不缩肿瘤细胞几乎能无限制的复制，其存在某种端粒不缩短的机制，实验表明多数恶性肿瘤细胞都含有一定程短的机制，实验表明多数恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性度的端粒酶活性端粒酶（端粒酶（telomerasetelomerase））n端粒酶是独特的核蛋白酶，由端粒酶是独特的核蛋白酶，由RNARNA和和逆转录酶逆转录酶两个两个主要部分和相关蛋白组成。

它用自身携带的主要部分和相关蛋白组成它用自身携带的RNARNA模模板逆转录合成富含板逆转录合成富含G G的重复单位，增加染色体的重复单位，增加染色体3 3’’端端的端粒长度的端粒长度n绝大多数肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性，正常绝大多数肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性，正常细胞中没有或者活性很低细胞中没有或者活性很低肿瘤细胞可能是通过激肿瘤细胞可能是通过激活端粒酶，稳定端粒长度，持续增殖活端粒酶，稳定端粒长度，持续增殖端粒酶的催端粒酶的催化延长作用化延长作用爬爬行行模模型型4. 4. 多步癌变的分子基础多步癌变的分子基础Ⅱ.肿瘤的治疗 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗相结合的综合治疗n手术治疗手术治疗n化学药物治疗化学药物治疗n基因治疗基因治疗n生物治疗生物治疗n放射治疗放射治疗n光动力治疗光动力治疗一一 手术治疗手术治疗n手术切除属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶手术切除属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。

性肿瘤病灶1 1）） 手术治疗是针对实体肿瘤而言的手术治疗是针对实体肿瘤而言的2 2）） I I期肿瘤是必须积极手术治疗的此期手术，效果好，期肿瘤是必须积极手术治疗的此期手术，效果好，生存期长据报道生存期长据报道:Ⅰ:Ⅰ期食管癌的期食管癌的5 5年生存率可达年生存率可达9090％％以上 Ⅱ Ⅱ期肿瘤也应积极手术治疗期肿瘤也应积极手术治疗 Ⅲ Ⅲ期恶性肿瘤应积极争取手术治疗期恶性肿瘤应积极争取手术治疗 Ⅳ Ⅳ期由于多有远处转移，很难通过手术而治愈期由于多有远处转移，很难通过手术而治愈二二 化学药物治疗化学药物治疗 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法对于某些肿瘤，特别是有转移的肿瘤法对于某些肿瘤，特别是有转移的肿瘤来说，约有来说，约有1717％的肿瘤病人可通过化学治％的肿瘤病人可通过化学治疗而治愈疗而治愈化疗的适应证化疗的适应证1.1.造血系统恶性疾病造血系统恶性疾病: :白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等2.2.化疗效果较好的实体瘤化疗效果较好的实体瘤: :皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。

睾丸肿瘤、小细胞肺癌等3.3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗4.4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先 化疗，以后争取手术化疗，以后争取手术介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高 治愈机会治愈机会5.5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者6.6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者实体瘤手术或放疗后复发或播散者7.7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失8.8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增 高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗恶性肿瘤化学治疗的发展恶性肿瘤化学治疗的发展恶性肿瘤的化学治疗发展约了经历三个阶段：恶性肿瘤的化学治疗发展约了经历三个阶段：n二十世纪四十年代二十世纪四十年代 细胞毒剂如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但选择性差细胞毒剂如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但选择性差n二十世纪五十年代中期之后的二十世纪五十年代中期之后的1010余年余年 毒性较低的抑制免疫功能的抗肿瘤药物：巯嘌呤、阿霉毒性较低的抑制免疫功能的抗肿瘤药物：巯嘌呤、阿霉素等素等n二十世纪七十年代中期以来二十世纪七十年代中期以来 多因素的免疫调节药多因素的免疫调节药 目前普遍认为化学治疗正在由姑息治疗向根治性治疗目前普遍认为化学治疗正在由姑息治疗向根治性治疗过渡，即受化疗的预期生命期将与正常人接近，如急性淋过渡，即受化疗的预期生命期将与正常人接近，如急性淋巴性白血病、绒毛膜癌、霍奇金病、睾丸癌等，采用化疗巴性白血病、绒毛膜癌、霍奇金病、睾丸癌等，采用化疗方法可使部分病人达到根治。

而对慢性白血病、乳癌、肺方法可使部分病人达到根治而对慢性白血病、乳癌、肺癌、食管癌、胃肠癌等，化疗的效果仍然不很满意癌、食管癌、胃肠癌等，化疗的效果仍然不很满意 化疗药物的应用虽然使恶性肿瘤患者的生活质量得到了化疗药物的应用虽然使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点化学治疗的现状化学治疗的现状Ø近年来，近年来，各国对抗肿瘤新药的研究高度重视，利各国对抗肿瘤新药的研究高度重视，利用高通量快速筛选、组合化学及基因工程等新的用高通量快速筛选、组合化学及基因工程等新的手段，加快了研究新药的步伐手段，加快了研究新药的步伐Ø目前，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理目前，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。

不良反应及耐药性的发生化学治疗的现状化学治疗的现状新抗肿瘤药的作用靶点新抗肿瘤药的作用靶点n微管微管nDNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶n肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞分化诱导n癌转移癌转移n癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因n信号转导信号转导n细胞凋亡细胞凋亡n肿瘤细胞的抗药性肿瘤细胞的抗药性1.1. 微管微管 微管主要构成细胞网架，是纤毛与鞭毛的基本结构成微管主要构成细胞网架，是纤毛与鞭毛的基本结构成分分, ,它参与细胞的收缩它参与细胞的收缩, , 运动和有丝分裂运动和有丝分裂 根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管药分为三类：药分为三类：n在微管蛋白上有一个结合位点的药物在微管蛋白上有一个结合位点的药物————抑制微管聚合抑制微管聚合：：秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等n在微管蛋白上有两个结合位点的药物在微管蛋白上有两个结合位点的药物————抑制微管聚合抑制微管聚合（位点均与秋水仙碱不同）：长春碱类和美登素等位点均与秋水仙碱不同）：长春碱类和美登素等n促进微管聚合，抑制微管解聚促进微管聚合，抑制微管解聚：紫杉醇：紫杉醇2.DNA2.DNA拓扑异构酶拓扑异构酶nDNADNA拓拓扑扑异异构构酶酶: :通通过过切切断断DNADNA的的一一条条或或两两条条链链中中的的磷磷酸酸二二酯酯键键，，然然后后重重新新缠缠绕绕和和封封口口来来改改变变DNADNA连连环环数数的的酶酶。

解解链链过过程程中中，，DNADNA拓拓扑扑异异构构酶酶可可改改变变DNADNA分分子子构构象象，，理理顺顺DNADNA链链，，使复制能顺利进行使复制能顺利进行n抑制拓扑异构酶的抗肿瘤机制：抑制拓扑异构酶的抗肿瘤机制：① ① 促进拓扑酶介导的促进拓扑酶介导的DNADNA链断裂；链断裂；② ② 影响基因转录影响基因转录n药物有：药物有：喜树碱类喜树碱类（包括依林特康，拓扑特康，鲁比特（包括依林特康，拓扑特康，鲁比特康等），康等），VP-16VP-16，，VM-26VM-26，阿霉素，玫瑰树碱，新生霉素，阿霉素，玫瑰树碱，新生霉素等3.3.肿瘤细胞分化诱导肿瘤细胞分化诱导 细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程肿瘤是一种细生结构和功能上稳定性差异的过程肿瘤是一种细胞分化异常的疾病胞分化异常的疾病 然而近年发现，某些恶性细胞（如畸胎瘤、鳞然而近年发现，某些恶性细胞（如畸胎瘤、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等）状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等）可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟一条新的似正常细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟一条新的途径。

途径4.4.癌转移癌转移 转移是指瘤细胞侵入淋巴管和（或）血管的过程转移是指瘤细胞侵入淋巴管和（或）血管的过程现在发现：肿瘤细胞存在广泛的异质性，许多癌症在现在发现：肿瘤细胞存在广泛的异质性，许多癌症在一开始就有远处转移一开始就有远处转移 由于肿瘤细胞团块的生长需要足够的血液供应，由于肿瘤细胞团块的生长需要足够的血液供应，血管供应必不可少，新形成的血管为癌转移提供了一血管供应必不可少，新形成的血管为癌转移提供了一个理想的通道因此，抗肿瘤血管形成可抑制癌转移个理想的通道因此，抗肿瘤血管形成可抑制癌转移晚近发现，内皮抑素、血管抑素、金属蛋白酶抑制剂晚近发现，内皮抑素、血管抑素、金属蛋白酶抑制剂等能抑制血管生成的一些环节，产生抗肿瘤转移的作等能抑制血管生成的一些环节，产生抗肿瘤转移的作用，已引起广泛关注用，已引起广泛关注5.5.癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因n经典的抗肿瘤化疗机制较少涉及细胞的表型经典的抗肿瘤化疗机制较少涉及细胞的表型（生物学行为）因此是缺乏选择性的，不能（生物学行为）因此是缺乏选择性的，不能在特异性杀伤肿瘤细胞的同时不影响正常组织在特异性杀伤肿瘤细胞的同时不影响正常组织的生长与功能。

的生长与功能n癌基因和抑癌基因的发现可使治疗所针对的靶癌基因和抑癌基因的发现可使治疗所针对的靶点严格限制于导致肿瘤细胞获得生长优势的异点严格限制于导致肿瘤细胞获得生长优势的异常癌基因或与之相关的途径上，因此可能设计常癌基因或与之相关的途径上，因此可能设计出选择性更高，更为合理的抗肿瘤治疗手段出选择性更高，更为合理的抗肿瘤治疗手段6.6.信号转导信号转导 肿瘤细胞的产生与调控细胞增殖信号转导过程中某个肿瘤细胞的产生与调控细胞增殖信号转导过程中某个或某些环节发生病变有关因此可以或某些环节发生病变有关因此可以以病变信号转录系统以病变信号转录系统为靶点为靶点设计抗肿瘤药物，设计抗肿瘤药物，这些靶点包括突变信号蛋白的构这些靶点包括突变信号蛋白的构象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导有关的酶等有关的酶等 作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引起病变的基本分子机制，比作用于由病理改变引起的后继起病变的基本分子机制，比作用于由病理改变引起的后继事件的传统的化疗药物要更有效和更有针对性，且低毒，事件的传统的化疗药物要更有效和更有针对性，且低毒，因而具有广阔的发展前景。

因而具有广阔的发展前景7.7.细胞凋亡细胞凋亡 近年来研究发现，多种抗肿瘤药可近年来研究发现，多种抗肿瘤药可引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式引起一个共同的肿瘤细胞死亡模式————凋亡因此如果对凋亡机制进行深入的凋亡因此如果对凋亡机制进行深入的研究，弄清能够启动细胞凋亡的信号，研究，弄清能够启动细胞凋亡的信号，就有可能设计或筛选出能特异性引发肿就有可能设计或筛选出能特异性引发肿瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物8.8.肿瘤细胞的抗药性肿瘤细胞的抗药性n抗药性通常指肿瘤细胞对抗癌药的敏感性降低或消失抗药性通常指肿瘤细胞对抗癌药的敏感性降低或消失n抗药性细胞膜上的抗药性细胞膜上的P-P-糖蛋白水平与抗药性及细胞内药糖蛋白水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关利用核酶和反义核苷酸可物积聚减少程度呈正相关利用核酶和反义核苷酸可在在mRNAmRNA水平上减少水平上减少P-P-糖蛋白表达，逆转糖蛋白表达，逆转MDRMDRn一些一些MDRMDR逆转剂（即化疗增敏剂，如钙拮抗剂、胺碘逆转剂（即化疗增敏剂，如钙拮抗剂、胺碘酮等）也可以减少或减慢肿瘤细胞抗药性的发生。

酮等）也可以减少或减慢肿瘤细胞抗药性的发生目前常用的抗肿瘤药近百种目前常用的抗肿瘤药近百种n传统分类（结构和来源）：烷化剂、抗代谢药物、抗传统分类（结构和来源）：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素、杂类生素、植物药、激素、杂类n机制分类：机制分类：①①干扰核酸合成的药物干扰核酸合成的药物②②干扰蛋白质合成的药物干扰蛋白质合成的药物③③直接与直接与DNADNA结合，影响其结构和功能的药物结合，影响其结构和功能的药物④④改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物n近年来新进展：单克隆抗体、分子靶点药物、基因药近年来新进展：单克隆抗体、分子靶点药物、基因药物物肿瘤化疗药物肿瘤化疗药物（一）（一）干扰有丝分裂干扰有丝分裂，抑制蛋白合成的药物，抑制蛋白合成的药物；；（二）（二）破坏破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物；；（三）（三）干扰干扰DNADNA前体合成及多胺合成的药物前体合成及多胺合成的药物（抗代谢药）；（抗代谢药）；（四）（四）抗肿瘤激素类药物抗肿瘤激素类药物；；（五）肿瘤新生血管生成抑制剂；（五）肿瘤新生血管生成抑制剂； （六）单克隆抗体药物；（六）单克隆抗体药物； （七）分子靶点药物：细胞信号转导分子、端粒酶（七）分子靶点药物：细胞信号转导分子、端粒酶（八）高分子抗肿瘤药物；（八）高分子抗肿瘤药物；（九）肿瘤耐药逆转剂；（九）肿瘤耐药逆转剂；（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球；（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球；（十一）肿瘤化疗辅助药物（十一）肿瘤化疗辅助药物（一）干扰有丝分裂药（一）干扰有丝分裂药----周期特异性药物周期特异性药物1. 1. 阻止微管聚合药阻止微管聚合药 作用机制：与微管蛋白二聚体结合抑制微管聚合，使作用机制：与微管蛋白二聚体结合抑制微管聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体而使得分裂停止于中期分裂的细胞不能形成纺锤体而使得分裂停止于中期 药物：药物：长春碱类长春碱类(VA)(VA)：：异长春花碱2. 2. 抑制微管解聚药抑制微管解聚药 作用机制：与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无作用机制：与微管作用，抑制微管聚合，使纺锤体无法形成，从而使细胞停止于有丝分裂中期；或者促进法形成，从而使细胞停止于有丝分裂中期；或者促进微管聚合，抑制微管解聚而抑制细胞分裂微管聚合，抑制微管解聚而抑制细胞分裂 药物：药物：⑴⑴紫杉醇紫杉醇( (TaxolTaxol) ) ⑵ ⑵ 泰素帝泰素帝异长春花碱（长春瑞滨长春瑞滨、诺维本、诺维本）n主要用于非小细胞肺癌乳腺癌卵巢癌和恶性淋巴瘤。

单药对非小细胞肺癌的有效率达25%-30%，与DDP联合可达到40-50%n作用机制：主要通过干扰微管蛋白而抑制中期有丝分裂还可干扰： 1)氨基酸、cAMP和谷胱甘肽的代谢； 2）钙调素依赖性钙离子转运ATP酶活性； 3）细胞呼吸； 4）核酸和脂肪生物合成n在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（2uM）时抑制微管形成的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂长春新碱在浓度为5uM时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在30uM和40uM时才具有这种作用这些数据表明，长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性【药代动力学】n单独静脉注射单独静脉注射30mg/m30mg/m2 2，其代谢属三室模型血清半衰期，其代谢属三室模型血清半衰期为为2121小时，分布容积高小时，分布容积高n组织吸收迅速，并广泛分布于组织中组织吸收迅速，并广泛分布于组织中，组织与血的比率为，组织与血的比率为20:8020:80肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和股肝脏的浓度最高，其次为肺、脾、淋巴器官和股骨，几乎不透过脑组织在肺内差别最大，而在脂肪和胃骨，几乎不透过脑组织在肺内差别最大，而在脂肪和胃肠道组织中仅有微小差异。

肠道组织中仅有微小差异n代谢主要发生在细胞外，大部分代谢物通过胆道由粪便排代谢主要发生在细胞外，大部分代谢物通过胆道由粪便排出，并且持续出，并且持续3-53-5周，仅周，仅10%-15%10%-15%随尿排泄，持续随尿排泄，持续3-53-5天n药物动力学不受同时给予顺铂的影响药物动力学不受同时给予顺铂的影响【【不良反应不良反应】】n血液系统毒性：骨髓抑制，粒细胞减少 中度贫血； n神经毒性反应：一般限于深腱反射降低 麻木少见 偶见感觉异常 长期用药可出现下肢无力； n消化系统：主要是肠麻痹引起的便秘 麻痹性肠梗阻罕见 偶见恶心呕吐； n呼吸系统 ：呼吸困难或支气管痉挛 n心血管：局部静脉炎 n其他 ：进行性中度脱发 下颌痛 【药物相互作用】n与丝裂霉素丝裂霉素配伍用药时发生急性肺反应n与顺铂合用时的粒细胞减少的发病率比单用显著增加n同时或随后多烯紫杉醇的患者，应检测神经病症状n可增加对放射作用的敏感性n与肝药酶抑制剂同时给药可能加快副作用的发生或增加副作用的强度紫杉醇n主要用于治疗晚期乳腺癌非小细胞肺癌卵巢癌头颈部癌，Holmes报告紫杉醇单药治疗晚期乳腺癌25例，总有效率为56%n常用剂量135-175mg/m2n毒副反应：骨髓抑制外周神经病变过敏反应脱发泰索帝n从紫杉树针叶提取合成的，与紫杉醇相比，水溶性较高，促使微管蛋白聚合力较强。

该药抑制细胞增殖的作用比紫杉醇强2.5倍n推荐剂量：60~100mg/m2，每3周1次n毒副反应：同紫杉醇.（二）破坏（二）破坏DNADNA结构与功能的药物结构与功能的药物（（1 1）破坏）破坏DNADNA的药物的药物--------细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物1.1.烷化剂烷化剂n作用机制：在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼作用机制：在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性化合物，与生物大分子（的亲电性化合物，与生物大分子（DNADNA、、RNARNA、酶）含有的、酶）含有的丰富电子基团（羟基、氨基、巯基等）发生共价结合，使丰富电子基团（羟基、氨基、巯基等）发生共价结合，使其丧失活性或其丧失活性或DNADNA分子发生断裂分子发生断裂n代表药物：环磷酰胺代表药物：环磷酰胺2.2.烯二炔类抗肿瘤抗生素烯二炔类抗肿瘤抗生素 ：C10273.3.铂类铂类 ：草酸铂草酸铂（奥沙利铂）奥沙利铂） 草酸铂（草酸铂（奥沙利铂）奥沙利铂）n【【药理毒理药理毒理】】属于属于第三代铂类抗癌药，优于卡铂，仅有第三代铂类抗癌药，优于卡铂，仅有较低的血液毒性较低的血液毒性 通过产生烷化结合物作用于通过产生烷化结合物作用于DNADNA，形成链内和链间，形成链内和链间交联，从而抑制交联，从而抑制DNADNA的合成及复制。

复制过程中的的合成及复制复制过程中的DNADNA合合成，其后成，其后DNADNA的分离、的分离、RNARNA及细胞蛋白质的合成均被抑制，及细胞蛋白质的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的细胞系治疗有效某些对顺铂耐药的细胞系治疗有效n【【主要适应症主要适应症】】大肠癌和卵巢癌，胃癌，非小细胞肺癌，大肠癌和卵巢癌，胃癌，非小细胞肺癌，头颈部癌亦有一定疗效头颈部癌亦有一定疗效【【药代动力学药代动力学】】 奥沙利铂与顺铂的药代动力学特点有奥沙利铂与顺铂的药代动力学特点有明显差别，顺铂的明显差别，顺铂的DNADNA结合动力学特点呈双结合动力学特点呈双相，快相结合需相，快相结合需1515分钟，慢相结合需分钟，慢相结合需4848小小时；而奥沙利铂则在时；而奥沙利铂则在1515分钟内完成全部分钟内完成全部DNADNA结合奥沙利铂可特异性地与红细胞结合，结合奥沙利铂可特异性地与红细胞结合，产生蓄积性，但不引起严重贫血，其游离产生蓄积性，但不引起严重贫血，其游离铂对肾脏无损害，主要经尿排泄铂对肾脏无损害，主要经尿排泄 【【不良反应不良反应】】n神经系统神经系统：：外周神经的感觉迟钝和异常，遇冷则加重。

外周神经的感觉迟钝和异常，遇冷则加重可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍碍, ,甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据可自甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据可自行恢复而无后遗症这些症状常因感冒而激发或加重行恢复而无后遗症这些症状常因感冒而激发或加重感觉异常可在治疗休息期减轻，但在累积剂量大于感觉异常可在治疗休息期减轻，但在累积剂量大于800mg/m800mg/m2 2(6(6个周期个周期) )时，有可能导致永久性感觉异常和功时，有可能导致永久性感觉异常和功能障碍n造血系统造血系统：贫血、白细胞、粒细胞减少、血小板减少：贫血、白细胞、粒细胞减少、血小板减少n消化系统消化系统：恶心、呕吐、腹泻这些症状有时很严重恶心、呕吐、腹泻这些症状有时很严重【【药物相互作用药物相互作用】】n必须用注射用水或必须用注射用水或5%5%葡萄糖稀释葡萄糖稀释n因与氯化钠和碱性溶液因与氯化钠和碱性溶液( (特别是特别是5-FU)5-FU)之间存在配伍禁忌，之间存在配伍禁忌，该药该药不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给药不要与上述制剂混合或通过同一条静脉同时给药。

n体外研究显示，在红霉素、水杨酸盐、紫杉醇和丙戊酸体外研究显示，在红霉素、水杨酸盐、紫杉醇和丙戊酸钠等化合物存在的情况下，钠等化合物存在的情况下，该药该药的蛋白结合无明显变化的蛋白结合无明显变化n在动物和人的体内研究中显示，在动物和人的体内研究中显示，与与5-FU5-FU联合应用具有协联合应用具有协同作用（（2 2）嵌入）嵌入DNADNA中的药物中的药物n柔红霉素主要用于白血病，多柔比星多用于实柔红霉素主要用于白血病，多柔比星多用于实体瘤两者都具有累积性心肌毒性，可引起致体瘤两者都具有累积性心肌毒性，可引起致死性心力衰竭死性心力衰竭 n依达柔比星：与阿糖胞苷合用治疗成人急性粒依达柔比星：与阿糖胞苷合用治疗成人急性粒细胞白血病，耐药性较少，心脏毒性较低，骨细胞白血病，耐药性较少，心脏毒性较低，骨髓抑制、脱发常见髓抑制、脱发常见n表阿霉素表阿霉素：临床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃肠癌：临床用于乳腺癌、淋巴瘤、胃肠癌等表阿霉素表阿霉素【【药理作用药理作用】】 细胞周期非特异性药物，其主要作用细胞周期非特异性药物，其主要作用部位是细胞核作用机制与其能与部位是细胞核作用机制与其能与DNADNA结合结合有关。

体外培养的细胞加入本药可迅速透入有关体外培养的细胞加入本药可迅速透入胞内，进入细胞核与胞内，进入细胞核与DNADNA结合，从而抑制核结合，从而抑制核酸的合成和有丝分裂酸的合成和有丝分裂 已证实表阿霉素具有广谱的抗实验性肿已证实表阿霉素具有广谱的抗实验性肿瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用瘤的作用，对拓扑异构酶也有抑制作用【【药代动力学药代动力学】】 体内代谢和排泄较阿霉素快，平均血浆体内代谢和排泄较阿霉素快，平均血浆半衰期约半衰期约4040小时，主要在肝脏代谢，经胆汁小时，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄4848小时内，小时内，9 9～～1010％的给药量由尿排％的给药量由尿排出，出，4 4天内，天内，4040％的给药量由胆汁排出该％的给药量由胆汁排出该药药不通过血脑屏障不通过血脑屏障对有肝转移和肝功能受对有肝转移和肝功能受损的病人，该药在血浆中的浓度维持时间较损的病人，该药在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减小剂量肾功能正常与否对长，故应适当减小剂量肾功能正常与否对本品的药代动力学特性影响不大本品的药代动力学特性影响不大【【适用证适用证】】 用于治疗白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，乳腺用于治疗白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，乳腺癌癌 、肺癌、肺癌 、软组织肉瘤、胃癌、软组织肉瘤、胃癌 、肝癌、结肠直肠癌、、肝癌、结肠直肠癌、卵巢癌等。

卵巢癌等 【【不良反应不良反应】】1.1.与阿霉素相似，心脏毒性和骨髓抑制毒性程度较低与阿霉素相似，心脏毒性和骨髓抑制毒性程度较低2.2.其它不良反应有：其它不良反应有：脱发脱发：：6060～～9090％的病例可发生，一％的病例可发生，一般可逆，男性有胡须生长受抑；般可逆，男性有胡须生长受抑；粘膜炎粘膜炎：用药的第：用药的第5 5～～1010天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；天出现，通常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱：如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、寻：如恶心、呕吐、腹泻；曾有报道偶有发热、寒颤、寻麻疹、色素沉着、关节疼痛麻疹、色素沉着、关节疼痛【【注意事项注意事项】】（（1 1）可导致心肌损伤，心力衰竭（这种心力衰竭甚至可以）可导致心肌损伤，心力衰竭（这种心力衰竭甚至可以在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）在终止治疗几周后发生，并可能对相应的药物治疗无效）在治疗期间应严密监测心功能；蒽环类，尤其是阿霉素所在治疗期间应严密监测心功能；蒽环类，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心电图上表现为引起的心肌病，在心电图上表现为QRSQRS波群持续性低电压、波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围（收缩间期的延长超过正常范围（PEP/LVETPEP/LVET），以及射血分），以及射血分数减低。

数减低2 2）表阿霉素经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量表阿霉素经肝脏系统排泄，故肝功能不全者应减量3 3）表阿霉素可因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症）表阿霉素可因肿瘤细胞的迅速崩解而引起高尿酸血症4 4）骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少骨髓抑制可引起白细胞及血小板减少5 5）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组织的严重损伤甚至坏死小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化小静脉注射或反复注射同一血管会造成静脉硬化建议以中心静脉输注较好建议以中心静脉输注较好（（3 3）拓扑异构酶抑制药）拓扑异构酶抑制药 真核细胞ＤＮＡ的拓扑结构由真核细胞ＤＮＡ的拓扑结构由TopoITopoI和和TopoIITopoII调调节，两者在节，两者在DNADNA的复制转录、重组，形成正确的染色的复制转录、重组，形成正确的染色体结构，染色体分离和浓缩过程中发挥重要作用体结构，染色体分离和浓缩过程中发挥重要作用n拓扑异构酶拓扑异构酶I I抑制剂抑制剂：：⑴ ⑴ 拓扑拓扑替康替康 ⑵ ⑵ 伊立替康伊立替康n拓扑异构酶拓扑异构酶IIII抑制剂抑制剂：依托泊苷和替尼泊苷：依托泊苷和替尼泊苷 作用机制：一是与作用机制：一是与DNADNA结合，抑制肿瘤细胞结合，抑制肿瘤细胞DNADNA的复的复制和制和RNARNA依赖的依赖的RNARNA酶的合成；二是在体内产生自由酶的合成；二是在体内产生自由基，杀伤肿瘤；三是与细胞膜金属离子结合，降低基，杀伤肿瘤；三是与细胞膜金属离子结合，降低酶的活性。

酶的活性拓扑替康拓扑替康【【药理作用药理作用】】 拓扑异构酶拓扑异构酶I I的抑制剂的抑制剂是S S期细胞周期特期细胞周期特异性药物异性药物该药与拓扑异构酶与拓扑异构酶I I和和DNADNA形成的三形成的三元复合物元复合物与复制酶相互作用时产生双股与复制酶相互作用时产生双股DNADNA的的损伤而哺乳动物的细胞不能有效地修复这些损伤而哺乳动物的细胞不能有效地修复这些双股双股DNADNA链的中断链的中断【【药代动力学药代动力学】】     口服血中有较低的峰浓度和较长的持续时间，绝对生物利用度为42%，T1/2平均为3.1小时，较静脉注射2.0小时明显延长空腹和脂肪饮食对药物吸收有很小影响与糖蛋白抑制剂结合口服，可以明显增加生物利用度(40%～97%) 【【适应症适应症】】 小细胞肺癌晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者【【不良反应不良反应】】n血液系统血液系统: :骨髓抑制骨髓抑制（主要是中性粒细胞），治疗期间要（主要是中性粒细胞），治疗期间要监测外周血象，与其它细胞毒药物联合应用时可加重骨监测外周血象，与其它细胞毒药物联合应用时可加重骨髓抑制n消化系统消化系统: :恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻。

恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻n皮肤及附件皮肤及附件: :脱发、偶见严重的皮炎及搔痒脱发、偶见严重的皮炎及搔痒n神经肌肉神经肌肉: :头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛 n呼吸系统呼吸系统: :可致呼吸困难可致呼吸困难n肝脏肝脏: :有时出现肝功能异常，转氨酶升高有时出现肝功能异常，转氨酶升高n全身全身: :乏力、不适、发热乏力、不适、发热n局部局部: :静脉注射时，若药液漏在血管外局部可产生局部刺静脉注射时，若药液漏在血管外局部可产生局部刺激、红肿激、红肿n过敏反应过敏反应: :罕见过敏反应及血管神经性水肿罕见过敏反应及血管神经性水肿伊立替康（伊立替康（CPT-11CPT-11））n为半合成的水溶性喜树碱的衍生物，是为半合成的水溶性喜树碱的衍生物，是DNADNA拓扑拓扑异构酶异构酶I I的抑制剂的抑制剂，为细胞周期，为细胞周期S S期特异性药物期特异性药物n 主要适应症：大肠癌、卵巢癌、主要适应症：大肠癌、卵巢癌、小细胞肺癌小细胞肺癌 n 毒副反应：延迟性腹泻毒副反应：延迟性腹泻n 对肠癌的单药有效率为对肠癌的单药有效率为2323-32%-32%（三）干扰（三）干扰DNADNA前体合成及多胺合成的药物前体合成及多胺合成的药物作用机制作用机制：通过对：通过对DNADNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷等进行干扰，抑制肿瘤的生存和复制所必需的代谢核苷等进行干扰，抑制肿瘤的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤死亡。

途径，导致肿瘤死亡1. 1. 干扰叶酸代谢药干扰叶酸代谢药⑴ ⑴ 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX））⑵⑵雷替曲特雷替曲特2. 2. 抗嘌呤药抗嘌呤药⑴ ⑴ 喷妥司丁喷妥司丁( (PentostatinPentostatin) ⑵ ) ⑵ 噻唑呋啉噻唑呋啉3. 3. 抗嘧啶类抗嘧啶类⑴ ⑴ 希罗达希罗达 ⑵ ⑵ 卡培他滨卡培他滨希罗达希罗达n一种新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服经肠道吸收后，在肝一种新型的氟脲嘧啶衍生物，它口服经肠道吸收后，在肝脏及肿瘤中经三重酶的活化而转化成脏及肿瘤中经三重酶的活化而转化成5-5-FUFU其最后一步转其最后一步转化，由化，由脱氧氟脲苷经胸苷磷酸化酶（脱氧氟脲苷经胸苷磷酸化酶（TPTP））转化成转化成5-5-FUFUn由于肿瘤组织中由于肿瘤组织中TPTP酶活性明显高于正常组织，因此有较高酶活性明显高于正常组织，因此有较高的选择性的选择性n适应症：适应症：乳腺癌和大肠癌乳腺癌和大肠癌，，21502150mg/mmg/m2 2/ /天天 ，分，分2 2次口服，次口服，连服连服1414天，休息天，休息7 7天为天为1 1周期n毒副反应：手足综合症，皮肤色素沉着，腹泻等，血液毒毒副反应：手足综合症，皮肤色素沉着，腹泻等，血液毒性轻微。

性轻微卡培他滨卡培他滨 在体内经过酶的作用转化为在体内经过酶的作用转化为5-FU5-FU 卡培他滨易于从胃肠道吸收在肝中，一种卡培他滨易于从胃肠道吸收在肝中，一种60KD60KD的磷酸酯酶将卡培他滨大部分水解为的磷酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5 5’’- -脱氧脱氧-5--5-氟氟胞苷（胞苷（5 5’’-DFCR-DFCR）接着由存在于大多数组织包括）接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将其转化为肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将其转化为5 5’’- -脱氧脱氧-5--5-氟氟尿苷（尿苷（5 5’’-DFUR-DFUR）然后胸苷磷酸化酶将其水解成）然后胸苷磷酸化酶将其水解成5-FU5-FU人体许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人体许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围组织肿瘤表达这种酶的浓度高于周围组织【【不良反应与药物相互作用不良反应与药物相互作用】】n土耳其土耳其KurtKurt等报告了等报告了2 2例与口服卡培他滨相关的严重例与口服卡培他滨相关的严重高甘油三酯血症高甘油三酯血症的病例[Ann [Ann PharmacotherPharmacother 2006,40(2)∶328]2006,40(2)∶328]n土耳其学者土耳其学者YildirimYildirim等最近报告了等最近报告了1 1例癌症病人因同例癌症病人因同时应用卡培他滨与时应用卡培他滨与华法林华法林, ,发生药物相互作用的不良发生药物相互作用的不良反应反应, ,出现结膜下和鼻出血。

检索文献发现出现结膜下和鼻出血检索文献发现, ,已有已有5 5例例相关报告相关报告[ [IntInt J J ClinClin PharmacolPharmacol TherTher 2006 2006 ,44(2)∶ 80],44(2)∶ 80]（三）干扰（三）干扰DNADNA前体合成及多胺合成的药物前体合成及多胺合成的药物4 4 核糖核苷酸还原酶抑制剂核糖核苷酸还原酶抑制剂 核糖核苷酸还原酶是核糖核苷酸还原酶是5-5-磷酸脱氧核糖核苷酸生物合成过程磷酸脱氧核糖核苷酸生物合成过程中的限速因子，该酶的活性随癌细胞的增殖而增加中的限速因子，该酶的活性随癌细胞的增殖而增加 TrimioxTrimiox(3,4,5-(3,4,5-三羟基苯甲酰胺肟三羟基苯甲酰胺肟) ) ：作用比羟基脲强：作用比羟基脲强1010倍5 5 抑制多胺合成的化合物抑制多胺合成的化合物 聚胺在哺乳动物的细胞增生和分化作用中起非常重要的作聚胺在哺乳动物的细胞增生和分化作用中起非常重要的作用，鸟氨酸脱羧酶和用，鸟氨酸脱羧酶和S-S-腺苷基蛋氨酸脱羧酶是聚胺生物合腺苷基蛋氨酸脱羧酶是聚胺生物合成中的限速酶，在肿瘤的发展中起重要作用。

药物：成中的限速酶，在肿瘤的发展中起重要作用药物：CGP48664(CGP48664(4-4-咪基茚二酮咪基茚二酮-2-2’’- -咪基腙咪基腙 ) )等6 6 DNADNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂（（1 1））阿糖胞苷阿糖胞苷 （（2 2））吉西他滨吉西他滨 DNA DNA多聚酶是多聚酶是DNADNA修复所必需的核酸蛋白修复所必需的核酸蛋白7 7 蛋白激酶蛋白激酶A A及其抑制剂及其抑制剂 PKA PKA分分cAMPcAMP依赖的依赖的PKAIPKAI和和PKAIIPKAII，研究表明，，研究表明，cAMPcAMP结合的蛋白表达异常与结肠癌的发生有结合的蛋白表达异常与结肠癌的发生有关8-8-氯环磷酸脲苷氯环磷酸脲苷主要用于结肠癌主要用于结肠癌吉西他滨（泽菲，健择）吉西他滨（泽菲，健择） 【【适应症适应症】】适用于治疗中、晚期非小细胞肺癌，适用于治疗中、晚期非小细胞肺癌，膀胱癌和膀胱癌和乳腺癌等是乳腺癌等是3030多年来首次被美国多年来首次被美国FDAFDA批准的治疗晚期胰批准的治疗晚期胰腺癌的药物可以和多种抗癌药物联合，如顺铂，阿霉腺癌的药物可以和多种抗癌药物联合，如顺铂，阿霉素，紫杉醇等。

素，紫杉醇等 【【不良反应不良反应】】①①血液系统：血液系统：骨髓抑制骨髓抑制，贫血、白细胞降低和血小板减少贫血、白细胞降低和血小板减少②②胃肠道；转氨酶异常；恶心和呕吐胃肠道；转氨酶异常；恶心和呕吐③③肾脏：轻度蛋白尿和血尿肾脏：轻度蛋白尿和血尿(50%)(50%)，不明原因的肾衰不明原因的肾衰④④过敏：皮疹过敏：皮疹(25%)(25%)，的患者出现瘙痒，支气管痉挛，的患者出现瘙痒，支气管痉挛(1%)(1%)⑤⑤其他：流感样表现其他：流感样表现(20%)(20%)；水肿；水肿 (30%) (30%)；脱发；脱发(13%)(13%)、嗜、嗜睡睡(10%)(10%)、腹泻、腹泻(8%)(8%)、口腔毒性、口腔毒性(7%)(7%)及便秘及便秘(6%)(6%)（四）抗肿瘤激素类药物（四）抗肿瘤激素类药物n抗雌激素受体抗雌激素受体(ER)(ER)药物药物：他莫昔芬是雌激素受体拮抗剂，对晚期复发的乳腺癌和卵巢癌有良好的疗效n芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂：抑制雄激素转化为雌激素福美斯坦、阿那屈唑等n抗雄性激素药抗雄性激素药：比卡他胺，1995年在英国上市，治疗晚期前列腺癌 （五）抑制肿瘤新生血管生成（五）抑制肿瘤新生血管生成 肿瘤生长是血管依赖型的，血管生成涉及肿瘤从形成肿瘤生长是血管依赖型的，血管生成涉及肿瘤从形成到转移全过程，肿瘤通过血管从宿主吸收营养和氧，并向到转移全过程，肿瘤通过血管从宿主吸收营养和氧，并向宿主的其他部位输送肿瘤细胞，导致肿瘤转移。

宿主的其他部位输送肿瘤细胞，导致肿瘤转移n血管前期（休眠期）：瘤细胞的营养物摄取、废物的排出血管前期（休眠期）：瘤细胞的营养物摄取、废物的排出是通过简单的扩散作用而实现的，因此，肿瘤仅能生长至是通过简单的扩散作用而实现的，因此，肿瘤仅能生长至1-2mm1-2mm直径或厚度（约直径或厚度（约10107 7个细胞）个细胞）n血管期：一旦新生血管长入瘤体内，并建立肿瘤本身的微血管期：一旦新生血管长入瘤体内，并建立肿瘤本身的微循环时，肿瘤迅速增长，分裂增殖的瘤细胞围绕毛细血管循环时，肿瘤迅速增长，分裂增殖的瘤细胞围绕毛细血管群集成圆柱状群集成圆柱状血管生成抑制剂作用靶点血管生成抑制剂作用靶点n基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂n直接作用于内皮细胞，抑制其增殖和迁移直接作用于内皮细胞，抑制其增殖和迁移n抑制促血管生成因子活性抑制促血管生成因子活性n抑制整合蛋白识别抑制整合蛋白识别n多靶点非特异性抑制多靶点非特异性抑制部分进入临床试验的抗肿瘤血管生成药物部分进入临床试验的抗肿瘤血管生成药物类别及药名类别及药名发展商发展商试验期试验期作用机制作用机制抑制基质抑制基质降解降解MarimastatMarimastatBritish British BiotechBiotechⅢⅢ合成的合成的MMPMMP抑制剂抑制剂Bay12-9566Bay12-9566BayerBayerⅢⅢ同上同上NeovastatNeovastatAeternaAeternaⅢⅢ天然的天然的MMPMMP抑制剂抑制剂作用于内皮作用于内皮细胞细胞TNP-470TNP-470TAPTAPⅢⅢ抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖AE-941AE-941NCINCIⅢⅢ鲨鱼软骨提取物鲨鱼软骨提取物抑制促血管抑制促血管生成因子生成因子SU5416SU5416SugenSugenⅢⅢVEGFVEGF受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激酶抑制剂干扰素干扰素- -αα商品商品ⅢⅢ抑制抑制bFGFbFGF和和VEGFVEGF产生产生反应停反应停商品商品ⅢⅢ同上同上抑制整合蛋抑制整合蛋白识别白识别VitaxinVitaxinIxsysIxsysⅢⅢ整合蛋白抗体整合蛋白抗体其他非特异其他非特异性抑制剂性抑制剂CAICAINCINCIⅢⅢ抑制钙信号抑制钙信号SuraminSuraminPark-Park-DavisDavisⅢⅢ多靶点，非特异性多靶点，非特异性几种肿瘤血管生成抑制剂几种肿瘤血管生成抑制剂n基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂n反应停反应停( (thalidomide)thalidomide)nVitaxinVitaxinn烟曲霉素类似物烟曲霉素类似物(TNP-470(TNP-470) ) n抗生素类抗生素类n抑制血管生长因子抑制血管生长因子：：α-干扰素，干扰素， SU5426SU5426、、其其他天然血管抑制因子他天然血管抑制因子n单克隆抗体封闭血管内皮细胞生长因子单克隆抗体封闭血管内皮细胞生长因子VEGFVEGF抗体、抗体、n其他：钙抑制剂其他：钙抑制剂1. 1. 基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂 MMP MMP能够降解胞外基质，参与肿瘤血管生成和转能够降解胞外基质，参与肿瘤血管生成和转移过程。

移过程 第一代基质金属蛋白酶抑制剂：口服生物利用度低第一代基质金属蛋白酶抑制剂：口服生物利用度低n巴巴马司他司他( ( Batimastat,BB-94)Batimastat,BB-94)：：I I期临床用于期临床用于1818例例恶性胸腔积液病人，胸腔内注射恶性胸腔积液病人，胸腔内注射1515～～300300mgmg，，BidBid，，其中其中1616例治疗例治疗3 3个月内不需再行胸穿抽液个月内不需再行胸穿抽液 第二代基质金属蛋白酶抑制剂：疗效高，毒副反应第二代基质金属蛋白酶抑制剂：疗效高，毒副反应低，口服生物利用度较第一代高低，口服生物利用度较第一代高n 马立马司他马立马司他 (Marimastat,BB-2516):Ⅱ(Marimastat,BB-2516):Ⅱ期临床观察了期临床观察了6464 例晚期胰腺癌，剂量为例晚期胰腺癌，剂量为5 5～～7575mgmg，，存活时间延长，存活时间延长，2121％％ 病人存活时间超过病人存活时间超过1 1年，长期口服安全，常见剂量依赖年，长期口服安全，常见剂量依赖 型毒副反应为骨骼肌疼痛，停药后可消失型毒副反应为骨骼肌疼痛，停药后可消失。

n Bay12-9566Bay12-9566: :由由BayerBayer公司开发公司开发2727例常规治疗失败的例常规治疗失败的 晚期肿瘤病人每日口服晚期肿瘤病人每日口服100100～～16001600mgmg，，有有1414例至少例至少4 4个个 月病情未发展，且副作用小月病情未发展，且副作用小n AG3340AG3340: :由由AgouronAgouron公司开发公司开发ⅢⅢ期临床试验，单独或期临床试验，单独或 与紫杉醇与紫杉醇/ /卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/ / 泼尼松合用与晚期激素不敏感性前列腺癌，已显示初泼尼松合用与晚期激素不敏感性前列腺癌，已显示初 步疗效2.2.反应停（反应停（thalidomide)thalidomide) 反应停是反应停是2020世纪世纪5050年代上市的一种镇静剂，后因引起年代上市的一种镇静剂，后因引起畸胎而被禁用，畸胎而被禁用，19941994年发现其致畸作用与其抑制胎儿发育年发现其致畸作用与其抑制胎儿发育过程中肢芽的血管生成有关，在经过一系列动物试验后，过程中肢芽的血管生成有关，在经过一系列动物试验后，临床开始试用于激素不敏感性前列腺癌，转移性乳腺癌、临床开始试用于激素不敏感性前列腺癌，转移性乳腺癌、KaposiKaposi’’s s肉瘤、神经胶质瘤等。

肉瘤、神经胶质瘤等 在一项在一项ⅡⅡ期临床试验中，期临床试验中，1212例激素不敏感性前列腺癌例激素不敏感性前列腺癌病人接受反应停治疗，病人接受反应停治疗，4 4例中出现前列腺特异抗原例中出现前列腺特异抗原( (PSA)PSA)水水平明显下降，平明显下降，1 1例例AIDSAIDS引起的引起的KaposiKaposi’’s s肉瘤病人肿瘤明显肉瘤病人肿瘤明显消退，同时病人外周血中病毒消退，同时病人外周血中病毒DNADNA消失 3. 3. VitaxinVitaxin VitaxinVitaxin是整合蛋白是整合蛋白ααv vββ3 3人源化单克隆抗人源化单克隆抗体由ααv v亚型整合蛋白介导的内皮细胞与细胞亚型整合蛋白介导的内皮细胞与细胞外基质的相互作用是血管生成的必要环节，外基质的相互作用是血管生成的必要环节， ααv vββ3 3抗体在动物试验中有很好的抗肿瘤生长和抗体在动物试验中有很好的抗肿瘤生长和转移作用转移作用 此外，此外，MerckMerck公司的公司的ααv vββ3 3拮抗剂拮抗剂EMD121974EMD121974是一种小分子的肽类似物，也有较好的作用。

是一种小分子的肽类似物，也有较好的作用4.抗生素类 烟曲霉素及其衍生物TNP-470，已用于临床，其毒副作用是体重下降，改变化学结构后，可大大减弱其副作用5.抑制血管生长因子n苏拉明（suramin）可抑制碱性成纤维细胞生长因子（FGF-B）和其他促血管生长因子与受体结合，从而抑制血管的生长，已用于前列腺癌的治疗，但毒副作用太大nα-干扰素：已用于临床治疗小儿血管瘤，对成人血管瘤无效其他天然血管抑制因子n凝血栓蛋白（TSP）：抑制内皮细胞的移动，抑制血管内皮细胞对碱性成纤维细胞生长因子的增生效应n血管抑制素（angiostatin）：由肿瘤细胞产生分泌入血，从血液中分离出来的血管抑制素是血纤维蛋白溶酶原的一个组分，注入此血管抑制素后可封闭新生血管的形成和抑制肿瘤的生长6. 单抗封闭血管内皮细胞生长因子n碱性成纤维细胞生长因子抗体n血管内皮细胞生长因子抗体（六）单克隆抗体（六）单克隆抗体n单克隆抗体对相应的抗原具有高度特异性，针对特定单克隆抗体对相应的抗原具有高度特异性，针对特定的分子靶点，利用特定的抗肿瘤抗生素作为弹头物质，的分子靶点，利用特定的抗肿瘤抗生素作为弹头物质，分别与不同的单抗进行连接，可形成一系列靶向各种分别与不同的单抗进行连接，可形成一系列靶向各种癌症的抗肿瘤单抗药物。

癌症的抗肿瘤单抗药物单抗和药物偶联物对表达有单抗和药物偶联物对表达有关抗原的细胞作用强，显示选择性杀伤作用关抗原的细胞作用强，显示选择性杀伤作用n自自19971997年以来，年以来，RituxanRituxan、、HerceptinHerceptin和和MylotargMylotarg（单（单抗和抗生素抗和抗生素CalicheamycinCalicheamycin连接）在美国相继被批准连接）在美国相继被批准用于临床肿瘤治疗用于临床肿瘤治疗这两种单抗药物是单抗导向药物这两种单抗药物是单抗导向药物研究的新成果，有学者认为是今后抗癌导向药物研究研究的新成果，有学者认为是今后抗癌导向药物研究的发展方向的发展方向Ø RituxanRituxan( (又名又名MabtheraMabthera, ,利妥昔单抗利妥昔单抗, ,美罗华美罗华) )是针是针对对B B淋巴细胞淋巴细胞CD20CD20抗原的单克隆抗体，能诱导淋巴瘤抗原的单克隆抗体，能诱导淋巴瘤细胞凋亡，对非霍奇金淋巴瘤的治疗有明显效用，总细胞凋亡，对非霍奇金淋巴瘤的治疗有明显效用，总的有效率在的有效率在50%50%左右用法为左右用法为375 375 mg/m2mg/m2，每周，每周1 1次，次，连用连用4 4周和周和6 6周。

周 不良反应：发热、寒战、乏力、低血压等不良反应：发热、寒战、乏力、低血压等Ø HercepinHercepin( (赫赛汀，何塞停赫赛汀，何塞停, , 注射用曲妥珠单抗注射用曲妥珠单抗) )是是针对针对HER2HER2基因单抗，可用以治疗乳腺癌，对一部分患基因单抗，可用以治疗乳腺癌，对一部分患者有效，与化疗合用能增强疗效，使生存期延长总者有效，与化疗合用能增强疗效，使生存期延长总的有效率在的有效率在14%14%左右 不良反应：发热，寒战，心脏毒性不良反应：发热，寒战，心脏毒性其他单抗其他单抗n格列卫格列卫主要用于：主要用于：n慢粒慢粒n胃肠道基质瘤胃肠道基质瘤n结直肠癌结直肠癌n艾比特思艾比特思( (CetuximabCetuximab) )nEdorecolomab(17-1AEdorecolomab(17-1A抗体）抗体）：针对：针对EGFREGFR的单抗的单抗（七）分子靶点药物（七）分子靶点药物n以细胞信号转导分子为靶点的药物以细胞信号转导分子为靶点的药物n蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTKPTK）抑制剂）抑制剂n法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂n丝裂原活化的蛋白激酶（丝裂原活化的蛋白激酶（MAPKMAPK）信号转导通路抑制剂）信号转导通路抑制剂n蛋白激酶蛋白激酶C C（（PKCPKC）调解剂）调解剂n以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物（（1 1）以细胞信号转导分子为靶点的药物）以细胞信号转导分子为靶点的药物1.1.蛋白酪氨酸激酶（蛋白酪氨酸激酶（PTKPTK）抑制剂）抑制剂n蛋白酪氨酸激酶能催化蛋白酪氨酸激酶能催化ATPATP上的磷酸基转移到许多重上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上，从而激活各种底物酶，要的蛋白质的酪氨酸残基上，从而激活各种底物酶，通过一系列反应，影响细胞的生长、增殖和分化。

通过一系列反应，影响细胞的生长、增殖和分化多数肿瘤细胞多数肿瘤细胞PTKPTK活性异常升高，因此活性异常升高，因此PTKPTK是重要的是重要的抗肿瘤靶点抗肿瘤靶点nErbstatinErbstatin是是PTKPTK的双底物竞争性抑制剂，的双底物竞争性抑制剂，HerbimycinHerbimycin A A是不可逆的共价抑制剂是不可逆的共价抑制剂2 2 法尼基转移酶法尼基转移酶（（farnesylfarnesyl transferase,FTasetransferase,FTase））抑制剂抑制剂nRasRas蛋白是蛋白是GTPGTP结合蛋白，调控细胞的有丝分裂当结合蛋白，调控细胞的有丝分裂当rasras与与GTPGTP结合时，细胞增殖；与结合时，细胞增殖；与GDPGDP结合时，细胞分裂终止结合时，细胞分裂终止突变的突变的rasras蛋白损害了蛋白损害了GTPaseGTPase的活性，仍保持与的活性，仍保持与GTPGTP的结的结合状态，导致细胞恶性转化而合状态，导致细胞恶性转化而rasras蛋白最终与胞浆膜结蛋白最终与胞浆膜结合才能发挥生物学效应，从胞浆到胞浆膜需要合才能发挥生物学效应，从胞浆到胞浆膜需要rasras蛋白的蛋白的翻译后修饰，即从半胱氨酸残基法尼基化开始，由法尼翻译后修饰，即从半胱氨酸残基法尼基化开始，由法尼基转移酶催化该反应，因此抑制了基转移酶催化该反应，因此抑制了FTaseFTase活性，阻止活性，阻止rasras蛋白法尼基化可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。

蛋白法尼基化可以有效抑制肿瘤细胞的增殖n微生物代谢产物是法尼基转移酶抑制剂的广阔来源微生物代谢产物是法尼基转移酶抑制剂的广阔来源GliotoxinGliotoxin 和和乙酰乙酰GliotoxinGliotoxin，首次报道的微生物来源的，首次报道的微生物来源的法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂RasRasRasGTPGDP细胞增殖细胞增殖细胞分裂终止细胞分裂终止GTPase活性丧失活性丧失细胞恶化细胞恶化FRasRasF与胞浆膜结合与胞浆膜结合FF半胱氨酸半胱氨酸法尼基化法尼基化从胞浆移从胞浆移动到胞膜动到胞膜法尼基转移酶法尼基转移酶3 3 丝裂原活化的蛋白激酶丝裂原活化的蛋白激酶（（mitogenmitogen activated activated proteinkinase,MAPKproteinkinase,MAPK））信号转导通路抑制剂信号转导通路抑制剂n刺激信号刺激信号--MAPKK--MAPK--C---MAPKK--MAPK--C-fas\C-junfas\C-jun----转录转录----基因表达基因表达----生物效应在肿瘤生长、转移过程中生物效应在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过MAPKMAPK通路发挥作用的。

通路发挥作用的nL783290L783290 抑制人肿瘤细胞依赖性抑制人肿瘤细胞依赖性MAPKMAPK磷酸化nGeldanamycinGeldanamycin特异性结合热休克蛋白特异性结合热休克蛋白9090（（heat heat shock protein,Hsp90shock protein,Hsp90））, ,破坏破坏Hsp90-Raf-1Hsp90-Raf-1复合物，复合物，促进促进raf-1 raf-1 降解，从而破坏降解，从而破坏Raf-1-MEKRaf-1-MEK1 1-MAPK-MAPK的信的信号传递，抑制细胞增号传递，抑制细胞增殖nPKCPKC是是CaCa2+2+ 和磷脂依赖性蛋白激酶家族，需由第二信和磷脂依赖性蛋白激酶家族，需由第二信使二酰基甘油使二酰基甘油(DAG)(DAG)激活PKCPKC过度表达和耗竭的细胞过度表达和耗竭的细胞则有可能逃脱生长因子的负反馈控制，成为失控的增则有可能逃脱生长因子的负反馈控制，成为失控的增殖细胞而致癌殖细胞而致癌nPKCPKC活化剂一般都有促癌活性，而许多活化剂一般都有促癌活性，而许多PKCPKC抑制剂可以抑制剂可以抗癌nStaurosporineStaurosporine是目前发现的最强的是目前发现的最强的PKCPKC抑制剂，已进抑制剂，已进入临床。

入临床4. 4. 蛋白激酶蛋白激酶C C（（PKCPKC）调解剂）调解剂n艾比特思艾比特思( (CetuximabCetuximab) )是大分子的是大分子的EGFR-TKEGFR-TK抑制剂，与抑制剂，与依林特肯（依林特肯（CPT-11CPT-11））合用于消化道肿瘤能增效及减毒合用于消化道肿瘤能增效及减毒n甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼( (STI-571)STI-571)能抑制细胞膜表面上皮生能抑制细胞膜表面上皮生长因子受体长因子受体( (EGFR)EGFR)酪氨酸激酶的活性，对慢性中幼粒酪氨酸激酶的活性，对慢性中幼粒细胞性白血病的完全缓解率可达细胞性白血病的完全缓解率可达9090％以上，对胃肠道％以上，对胃肠道基质肉瘤也有效基质肉瘤也有效(20%(20%～～54%)54%)FDAFDA已批准其上市，对癌已批准其上市，对癌转移的疗效仍在研究中转移的疗效仍在研究中n它赛瓦它赛瓦( (OSI-774)OSI-774)是小分子的是小分子的EGFREGFR抑制剂，对晚期乳抑制剂，对晚期乳癌有效，亦抑制癌有效，亦抑制Her-2/neu(Her-2/neu(乳癌的致癌基因乳癌的致癌基因) )的高表达，的高表达，与赫赛汀合用能提高疗效。

与赫赛汀合用能提高疗效（（2 2）以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物）以端粒酶为靶点的抗肿瘤药物n反义寡核苷酸反义寡核苷酸（（antisense antisense oligonucleotidesoligonucleotides））与端粒酶与端粒酶RNARNA配配对的一段短链对的一段短链DNADNA，与靶，与靶RNARNA形成杂合子，阻断端粒酶形成杂合子，阻断端粒酶的表达n锤头型核酶锤头型核酶：具有核酸内切酶活性的小：具有核酸内切酶活性的小RNARNA分子，通分子，通过催化中心的反义序列识别靶位，使端粒酶活性降低，过催化中心的反义序列识别靶位，使端粒酶活性降低，端粒缩短端粒缩短n逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂（（RTIRTI）：端粒酶是依赖）：端粒酶是依赖RNARNA的的DNADNA聚聚合酶，所以，合酶，所以，RTIRTI可以结合到可以结合到DNADNA上阻断逆转录酶的链上阻断逆转录酶的链延伸例如：齐多夫定例如：齐多夫定（八）高分子抗肿瘤药物（八）高分子抗肿瘤药物 高分子药物具有被细胞吞噬的作用，易高分子药物具有被细胞吞噬的作用，易被肿瘤细胞摄取，而小分子药物经过高分子被肿瘤细胞摄取，而小分子药物经过高分子载体固定后，具有长效、缓释的特点。

载体固定后，具有长效、缓释的特点u 多糖类：香菇多糖多糖类：香菇多糖u 多肽类：多肽类： dolastatins1-15dolastatins1-15u 高分子修饰的小分子药物：壳聚糖高分子修饰的小分子药物：壳聚糖（九）肿瘤耐药逆转剂（九）肿瘤耐药逆转剂 (RRA)(RRA)n肿瘤细胞对化疗药物耐药是化疗失败的主要原因肿肿瘤细胞对化疗药物耐药是化疗失败的主要原因肿瘤耐药机制可能与药物代谢障碍，瘤耐药机制可能与药物代谢障碍，DNADNA修复机制障碍，修复机制障碍，DNADNA多聚酶活性改变以及凋亡抑制有关多聚酶活性改变以及凋亡抑制有关n在肿瘤组织中高度表达的在肿瘤组织中高度表达的P-P-糖蛋白能量依赖型药物外糖蛋白能量依赖型药物外排泵，能将肿瘤细胞内的抗肿瘤药物泵出胞外，降低排泵，能将肿瘤细胞内的抗肿瘤药物泵出胞外，降低化疗药物在胞内的蓄积浓度是肿瘤产生多药耐药的重化疗药物在胞内的蓄积浓度是肿瘤产生多药耐药的重要原因之一要原因之一nP-P-糖蛋白逆转剂可提高肿瘤细胞化疗药物浓度，改善糖蛋白逆转剂可提高肿瘤细胞化疗药物浓度，改善疗效如：疗效如：钙拮抗剂钙拮抗剂、、针对肿瘤细胞针对肿瘤细胞p-p-糖蛋白糖蛋白mRNAmRNA表表达的反义核酸或核酶达的反义核酸或核酶。

（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球（十）靶向性治疗恶性肿瘤的磁性药物微球 提高药物靶向性，降低药物的毒副作用提高药物靶向性，降低药物的毒副作用n脂质体脂质体：美国：美国FDAFDA批准多柔比星脂质体上市批准多柔比星脂质体上市n磁性毫微粒磁性毫微粒：在足够强的外磁场作用下，引导负载药：在足够强的外磁场作用下，引导负载药物在体内定向移动、浓集然而，药物磁性毫微粒经物在体内定向移动、浓集然而，药物磁性毫微粒经静脉给药后，往往由于网状内皮系统的吞噬作用而被静脉给药后，往往由于网状内皮系统的吞噬作用而被动靶向于肝、脾，难以实现其他组织的靶向给药动靶向于肝、脾，难以实现其他组织的靶向给药n磁性微球磁性微球：是将药物和铁磁性物质共同包藏于载体中：是将药物和铁磁性物质共同包藏于载体中所形成的稳定制剂，在足够强的外磁场的所形成的稳定制剂，在足够强的外磁场的 作用下逐渐作用下逐渐集中于肿瘤部位，缓慢释放化疗药物，起到高效、缓集中于肿瘤部位，缓慢释放化疗药物，起到高效、缓慢、低毒的作用慢、低毒的作用（十一）肿瘤化疗辅助药物（十一）肿瘤化疗辅助药物n5-HT5-HT受体拮抗剂受体拮抗剂：格拉司琼，雷莫司琼等用于化疗药物引：格拉司琼，雷莫司琼等用于化疗药物引起的急性呕吐。

起的急性呕吐n双磷酸盐双磷酸盐：依替膦酸钠、替鲁膦酸钠等，在晚期肿瘤患者：依替膦酸钠、替鲁膦酸钠等，在晚期肿瘤患者骨转移疼痛、高钙血症及骨质疏松等情况下使用骨转移疼痛、高钙血症及骨质疏松等情况下使用n氨磷汀氨磷汀：广谱的细胞保护剂，选择性保护正常组织，减轻：广谱的细胞保护剂，选择性保护正常组织，减轻化疗引起的耳毒性、肾毒性、血液学毒性和神经毒性等，化疗引起的耳毒性、肾毒性、血液学毒性和神经毒性等，对肿瘤组织没有保护作用对肿瘤组织没有保护作用n造血细胞集落刺激因子造血细胞集落刺激因子：惠尔血和格拉诺赛特，广泛用于：惠尔血和格拉诺赛特，广泛用于 预防和治疗常规剂量化疗所引起的中性粒细胞减少以及骨预防和治疗常规剂量化疗所引起的中性粒细胞减少以及骨髓或外周血干细胞移植后造血功能的恢复髓或外周血干细胞移植后造血功能的恢复n白介素白介素：重组人白介素：重组人白介素-11-11是由美国是由美国Genetics InstituteGenetics Institute公司研制成功，是目前治疗化疗导致的血小板减少症的唯公司研制成功，是目前治疗化疗导致的血小板减少症的唯一批准上市的有效药物一批准上市的有效药物。

三三 基基 因因 治治 疗疗n肿瘤的发生是与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失肿瘤的发生是与某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活以及凋亡相关基因的改变有关活以及凋亡相关基因的改变有关n针对肿瘤发生的遗传学背景，将针对肿瘤发生的遗传学背景，将外源性目的基因外源性目的基因导入导入肿瘤细胞或其他体细胞内，使其在肿瘤部位表达高浓肿瘤细胞或其他体细胞内，使其在肿瘤部位表达高浓度产物或者在体外相关细胞内重组后再导入到体细胞度产物或者在体外相关细胞内重组后再导入到体细胞表达，通过基因整合后，成为宿主遗传物质的一部分，表达，通过基因整合后，成为宿主遗传物质的一部分，以纠正过度活化或补偿缺陷的基因，从而达到控制肿以纠正过度活化或补偿缺陷的基因，从而达到控制肿瘤细胞生长的目的，称为瘤细胞生长的目的，称为肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗肿瘤基因治疗的主要途径肿瘤基因治疗的主要途径（一）针对癌基因和抑癌基因的治疗（一）针对癌基因和抑癌基因的治疗（二）肿瘤免疫基因治疗（二）肿瘤免疫基因治疗（三）自杀基因治疗（三）自杀基因治疗（四）肿瘤耐药基因及药物增敏基因治疗（四）肿瘤耐药基因及药物增敏基因治疗 （五）靶向肿瘤血管生成的基因治疗（五）靶向肿瘤血管生成的基因治疗（六）肿瘤基因放射疗法（六）肿瘤基因放射疗法（一）针对癌基因和抑癌基因的治疗（一）针对癌基因和抑癌基因的治疗1 1 抑癌基因治疗抑癌基因治疗：将正常的抑癌基因如：将正常的抑癌基因如p53p53、、p21p21、、p16p16等导入到等导入到肿瘤细胞中，以补偿和代替突变或缺失的抑癌基因，从而抑肿瘤细胞中，以补偿和代替突变或缺失的抑癌基因，从而抑制肿瘤的生长。

制肿瘤的生长2 2 癌基因治疗癌基因治疗：与癌基因有关的基因疗法包括：与癌基因有关的基因疗法包括反义核苷酸封闭或反义核苷酸封闭或阻断癌基因、将癌基因产物作为疫苗的主动免疫治疗阻断癌基因、将癌基因产物作为疫苗的主动免疫治疗等3 3 反义技术（反义基因疗法）：反义技术（反义基因疗法）：反义寡核苷酸通过与某些相应序反义寡核苷酸通过与某些相应序列结合而抑制癌基因的转录、翻译及转录后加工，具有特异列结合而抑制癌基因的转录、翻译及转录后加工，具有特异性抑制基因表达的能力，从而发挥其治疗作用主要包括反性抑制基因表达的能力，从而发挥其治疗作用主要包括反义义DNADNA和反义和反义RNARNA4 4 核酶靶向治疗：核酶靶向治疗：核酶靶向特定核酶靶向特定mRNAmRNA在治疗因在治疗因RNARNA异常表达所致异常表达所致的疾病如癌症和病毒感染性疾病方面优于反义寡核苷酸治疗的疾病如癌症和病毒感染性疾病方面优于反义寡核苷酸治疗（二）（二） 肿瘤免疫基因治疗肿瘤免疫基因治疗n免疫基因治疗是指利用基因进行免疫治疗，包括细胞因免疫基因治疗是指利用基因进行免疫治疗，包括细胞因子基因治疗、基于子基因治疗、基于DNADNA的疫苗、单克隆抗体基因转移等，的疫苗、单克隆抗体基因转移等，能够同时诱导机体的体液和细胞免疫。

能够同时诱导机体的体液和细胞免疫n在肿瘤免疫基因治疗中，在肿瘤免疫基因治疗中，IL-2IL-2、、IL-4IL-4、、IL-6IL-6、、IL-7IL-7、、IFNαIFNα 等细胞因子在宿主防御反应中起核心作用，有利等细胞因子在宿主防御反应中起核心作用，有利于宿主的抗肿瘤免疫反应，不仅对肿瘤细胞的增殖有直于宿主的抗肿瘤免疫反应，不仅对肿瘤细胞的增殖有直接的抑制作用，而且可激活细胞毒效应细胞溶解瘤细胞接的抑制作用，而且可激活细胞毒效应细胞溶解瘤细胞 1.1.针对肿瘤细胞的免疫基因治疗针对肿瘤细胞的免疫基因治疗n将细胞因子基因或免疫相关抗原基因转染入肿瘤细将细胞因子基因或免疫相关抗原基因转染入肿瘤细胞中，制备出免疫原性更强的新型肿瘤细胞（瘤苗）胞中，制备出免疫原性更强的新型肿瘤细胞（瘤苗），以激发机体产生明显的抗肿瘤免疫功能，从而达，以激发机体产生明显的抗肿瘤免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的到治疗肿瘤的目的n例例如如：：用腺病毒介导的用腺病毒介导的IL-2IL-2基因及基因及B7-1 B7-1 基因联合转基因联合转染染G422G422胶质母细胞瘤，结果发现肿瘤生长明显减慢，胶质母细胞瘤，结果发现肿瘤生长明显减慢，脑内接种的动物存活期明显延长，脑内接种的动物存活期明显延长，NKNK、、LAKLAK和和CTLCTL的的杀伤活性增强，说明杀伤活性增强，说明IL-2IL-2基因转移确实能使肿瘤细基因转移确实能使肿瘤细胞的致瘤原性下降。

胞的致瘤原性下降2.2.细胞因子治疗细胞因子治疗 ① ①过继性免疫疗法过继性免疫疗法( (免疫效应细胞介导的细胞因子基因治疗免疫效应细胞介导的细胞因子基因治疗) )：：n将细胞因子基因导入免疫效应细胞中，使之抗肿瘤作将细胞因子基因导入免疫效应细胞中，使之抗肿瘤作用增强，并以免疫效应细胞为载体细胞，将细胞因子用增强，并以免疫效应细胞为载体细胞，将细胞因子基因携带到体内靶部位，从而更有效的激活肿瘤局部基因携带到体内靶部位，从而更有效的激活肿瘤局部的抗肿瘤免疫功能的抗肿瘤免疫功能n效应细胞有：肿瘤抗原特异性的细胞毒性效应细胞有：肿瘤抗原特异性的细胞毒性T T细胞，细胞，NKNK细细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞（胞、淋巴因子活化的杀伤细胞（LAKLAK）、肿瘤浸润性淋）、肿瘤浸润性淋巴细胞（巴细胞（TILTIL）以及巨噬细胞等可供选择的目的基因）以及巨噬细胞等可供选择的目的基因有：有：ILIL、、IFNIFN、、TNFTNF、集落刺激因子、趋化因子等集落刺激因子、趋化因子等免疫效应细胞免疫效应细胞细胞细胞因子因子导入导入抗肿瘤作用增强抗肿瘤作用增强靶向肿靶向肿瘤组织瘤组织细胞因子聚集细胞因子聚集于肿瘤部位于肿瘤部位瘤组织瘤组织大量的细胞因子吸引大量的细胞因子吸引更多的免疫效应细胞更多的免疫效应细胞肿瘤局部的免疫活性增强肿瘤局部的免疫活性增强过继性免疫疗法原理示意图过继性免疫疗法原理示意图②②以成纤维细胞等作为载体细胞介导以成纤维细胞等作为载体细胞介导的细胞因子基因疗法的细胞因子基因疗法 利用成纤维细胞、内皮细胞、骨髓细利用成纤维细胞、内皮细胞、骨髓细胞等易于获取和培养、生命周期长的细胞胞等易于获取和培养、生命周期长的细胞作为载体，通过基因转染后并维持较长时作为载体，通过基因转染后并维持较长时间，以充分发挥治疗作用。

间，以充分发挥治疗作用3. 3. 细胞因子基因治疗与化疗的联合细胞因子基因治疗与化疗的联合 某些化疗药物：环磷酰胺、多柔比星某些化疗药物：环磷酰胺、多柔比星 、丝裂、丝裂霉素等在一定剂量范围内对免疫功能损害不大，甚霉素等在一定剂量范围内对免疫功能损害不大，甚至可以增强免疫功能将某些细胞因子与化疗药物至可以增强免疫功能将某些细胞因子与化疗药物联合应用于治疗肿瘤可取的协同疗效联合应用于治疗肿瘤可取的协同疗效 此外，将编码不同蛋白的质粒（基于此外，将编码不同蛋白的质粒（基于DNADNA的疫的疫苗）接种于体内，可导致机体苗）接种于体内，可导致机体T T细胞和相应抗体对细胞和相应抗体对这些蛋白的应答，因而提供了一种特异性免疫手段这些蛋白的应答，因而提供了一种特异性免疫手段用单抗基因修饰肿瘤细胞，在单抗基因转移后，肿用单抗基因修饰肿瘤细胞，在单抗基因转移后，肿瘤细胞能产生自我反应毒性抗体瘤细胞能产生自我反应毒性抗体（三）自杀基因治疗（三）自杀基因治疗1 1 自杀基因治疗自杀基因治疗 指将某些细菌、病毒和真菌中特有的药物敏感基因指将某些细菌、病毒和真菌中特有的药物敏感基因导入到肿瘤细胞中，通过此基因编码的特异性酶类将原导入到肿瘤细胞中，通过此基因编码的特异性酶类将原先对细胞无毒或毒性较低的药物前体在肿瘤细胞内代谢先对细胞无毒或毒性较低的药物前体在肿瘤细胞内代谢成有毒性的产物，抑制核酸合成，杀死肿瘤细胞。

成有毒性的产物，抑制核酸合成，杀死肿瘤细胞 常用的自杀基因有：单纯疱疹病毒胸苷激酶基因、常用的自杀基因有：单纯疱疹病毒胸苷激酶基因、大肠杆菌胞嘧啶脱氧酶基因、细胞色素大肠杆菌胞嘧啶脱氧酶基因、细胞色素P450P450基因等 自杀基因治疗仅能杀伤自杀基因治疗仅能杀伤S S期细胞，诱导小部分分裂细期细胞，诱导小部分分裂细胞发生死亡胞发生死亡2 2 旁观者效应旁观者效应n自杀基因治疗的一显著特点是存在旁观者效应自杀基因治疗的一显著特点是存在旁观者效应（（bystander bystander effect,BSEeffect,BSE））BSEBSE是指转染自杀基因的肿瘤细胞在抗癌前体是指转染自杀基因的肿瘤细胞在抗癌前体药物的作用下，除自身细胞死亡外，还能导致其邻近未转药物的作用下，除自身细胞死亡外，还能导致其邻近未转入自杀基因的肿瘤细胞死亡，弥补了目前基因治疗中转染入自杀基因的肿瘤细胞死亡，弥补了目前基因治疗中转染率不高的问题率不高的问题nBSEBSE产生机制：产生机制：n缝隙连接缝隙连接——实现代谢毒物在细胞间交流的主要途径；实现代谢毒物在细胞间交流的主要途径；n细胞凋亡细胞凋亡——凋亡产生小泡包裹了自杀基因产物，被其他的吞凋亡产生小泡包裹了自杀基因产物，被其他的吞噬。

噬n免疫介导免疫介导——与机体的免疫功能密切相关，有正常免疫力的机与机体的免疫功能密切相关，有正常免疫力的机体体 ，，BSEBSE就强，反之则弱或没有就强，反之则弱或没有3 3 肿瘤抗体靶向酶肿瘤抗体靶向酶- -前药治疗前药治疗（（antibody-antibody-directed enzyme directed enzyme prodrugprodrug therapy,ADEPTtherapy,ADEPT）） 利用肿瘤细胞和正常细胞之间基因表达的差异，利用肿瘤细胞和正常细胞之间基因表达的差异，把酶基因选择性连接到特殊类型的肿瘤细胞元件上把酶基因选择性连接到特殊类型的肿瘤细胞元件上（如特异性抗体），使某一酶基因仅在肿瘤细胞转录（如特异性抗体），使某一酶基因仅在肿瘤细胞转录表达，或将特异性抗体－酶交联物注入体内，使其与表达，或将特异性抗体－酶交联物注入体内，使其与肿瘤细胞表面抗原特异性的结合，然后再注射毒性较肿瘤细胞表面抗原特异性的结合，然后再注射毒性较低的前药，在肿瘤细胞中转化为高活性的细胞毒性药低的前药，在肿瘤细胞中转化为高活性的细胞毒性药物 例如用编码酪氨酸基因启动子靶向黑色素瘤细胞。

例如用编码酪氨酸基因启动子靶向黑色素瘤细胞（四）肿瘤耐药基因及药物增敏基因治疗（四）肿瘤耐药基因及药物增敏基因治疗 肿瘤耐药基因治疗就是将肿瘤耐药基因治疗就是将MDR-1MDR-1基因基因 、、DHFRDHFR（二（二氢叶酸还原酶）基因等肿瘤耐药基因转染到正常组织，氢叶酸还原酶）基因等肿瘤耐药基因转染到正常组织，以保护其免受化疗药物的毒性作用，提高化疗效果；或以保护其免受化疗药物的毒性作用，提高化疗效果；或者联合使用两种或多种耐药基因转入造血干细胞中，使者联合使用两种或多种耐药基因转入造血干细胞中，使造血干细胞获得广谱抗药性，降低化疗药物对骨髓的毒造血干细胞获得广谱抗药性，降低化疗药物对骨髓的毒性，提高机体对大剂量化疗药物的耐受力性，提高机体对大剂量化疗药物的耐受力 肿瘤细胞药物增敏基因是将外源性基因插入肿瘤细肿瘤细胞药物增敏基因是将外源性基因插入肿瘤细胞后，改变肿瘤细胞对药物的敏感性胞后，改变肿瘤细胞对药物的敏感性（五）靶向肿瘤血管生成的基因治疗（五）靶向肿瘤血管生成的基因治疗 通过引入一段反义通过引入一段反义VEGFVEGF的的cDNAcDNA基因，基因，与与VEGFVEGF的的mRNAmRNA结合，阻断结合，阻断VEGFVEGF的翻译和转的翻译和转录过程可抑制血管生成。

录过程可抑制血管生成 （六）肿瘤基因放射疗法（六）肿瘤基因放射疗法 放射治疗和基因治疗相结合，提高抗放射治疗和基因治疗相结合，提高抗瘤效应，激发免疫机制瘤效应，激发免疫机制四、生物治疗四、生物治疗n定义定义：任何生物性制剂的治疗性应用任何生物性制剂的治疗性应用n范围范围：广泛基因、免疫、抗血管生成、：广泛基因、免疫、抗血管生成、干细胞治疗、诱导分化及凋亡等干细胞治疗、诱导分化及凋亡等n原理原理：是直接或间接地调节宿主：是直接或间接地调节宿主—肿瘤的肿瘤的相互关系，从而调动机体内在抗病机能来相互关系，从而调动机体内在抗病机能来杀灭肿瘤，主要是通过机体的免疫系统发杀灭肿瘤，主要是通过机体的免疫系统发挥作用肿瘤抗原肿瘤抗原n肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（Tumor--specific antigenTumor--specific antigen TSA)TSA)：：只存在于肿瘤细胞表面的抗原只存在于肿瘤细胞表面的抗原n肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（Tumor--associated antigenTumor--associated antigen TAATAA）：）：非肿瘤细胞所特有，正常细胞也非肿瘤细胞所特有，正常细胞也存在的抗原。

只是在细胞癌变时其含量明存在的抗原只是在细胞癌变时其含量明显增加，表现出量的变化而无肿瘤特异性显增加，表现出量的变化而无肿瘤特异性CEACEA、、AFPAFP等免疫治疗的目的免疫治疗的目的n恢复和替代免疫功能恢复和替代免疫功能n防治由治疗引起的免疫抑制防治由治疗引起的免疫抑制：：及时给予免疫治疗，可以及时给予免疫治疗，可以提高机体的耐受性，巩固疗效，减少并发症提高机体的耐受性，巩固疗效，减少并发症n诱导加强潜在性的特异性免疫诱导加强潜在性的特异性免疫：：一些生物制剂可以诱一些生物制剂可以诱导生成某些淋巴因子，如导生成某些淋巴因子，如TNFTNF可以使可以使NKNK细胞的活性增强，细胞的活性增强，IL-IL-2 2可以诱导生成可以诱导生成LAKLAK细胞，从而激发体内的免疫反应细胞，从而激发体内的免疫反应n调整免疫反应调整免疫反应：：有的生物制剂如微生物及其产物具有双向有的生物制剂如微生物及其产物具有双向调节功能，使机体处于恰当的免疫状态，更好地发挥抗瘤效调节功能，使机体处于恰当的免疫状态，更好地发挥抗瘤效应免疫治疗的原则免疫治疗的原则n早期癌症或肿瘤已缩小早期癌症或肿瘤已缩小：生物治疗的效果与残存病灶的大小：生物治疗的效果与残存病灶的大小成反比。

成反比n是辅助治疗措施是辅助治疗措施：不能单独应用于临床不能单独应用于临床n据患者的免疫功能状况用药据患者的免疫功能状况用药：主动免疫治疗、被动免疫治疗、：主动免疫治疗、被动免疫治疗、过继性免疫治疗过继性免疫治疗n时间时间：术后：术后1-21-2周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗周、化疗或放疗前、放化疗程之间为生物治疗的最佳时机的最佳时机n给药方法给药方法：间歇应用较好，每天给药易产生免疫调节耐受间歇应用较好，每天给药易产生免疫调节耐受n联合应用联合应用：：细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中，细胞因子不会孤立作用于免疫系统的精细调节中，应注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩序应注意它们之间相互关系、协同作用及使用的先后秩序n副反应副反应：病毒感染症状、血管渗漏综合征：病毒感染症状、血管渗漏综合征免疫治疗的种类免疫治疗的种类n非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗：：无针对性无针对性n免疫调节剂：细菌类制剂、左旋咪唑等免疫调节剂：细菌类制剂、左旋咪唑等n细胞因子：细胞因子：IL-2IL-2、、IFNIFN等n特异性免疫治疗：特异性免疫治疗：对某一肿瘤有一定针对性对某一肿瘤有一定针对性n肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在肿瘤疫苗：用肿瘤细胞或经各种基因修饰后的肿瘤细胞在体外制成瘤苗。

体外制成瘤苗n抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清治疗病人抗体：用肿瘤细胞或抗原免疫所获得的抗血清治疗病人n过继性免疫治疗：过继性免疫治疗：用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人用预先致敏的淋巴细胞及其产物治疗病人LAKLAK细胞，转移因子（细胞，转移因子（TF)TF)、免疫核糖核酸（、免疫核糖核酸（iRNAiRNA) )n肿瘤化抑制因子：肿瘤化抑制因子：维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、维甲酸、分化因子、成熟因子、癌变抑制、分化诱导等分化诱导等n新生血管抑制：新生血管抑制：内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等内皮抑素、血管内皮生长因子、血管抑素等内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白内皮抑素是当前抗血管疗法最具潜力的药物蛋白药名作用环节应用方法共有毒副反应毒副反应适应症卡介苗（BCG）局部防御、腔内瘤内注射 皮肤划痕发热、寒战、肝功能损害局部刺激黑色素瘤瘤、膀胱肿瘤短小棒状杆菌（CP）巨噬细胞皮下注射心率加快、血压升高肺癌、乳腺癌、肉瘤、黑色素瘤沙培林（OK-432）全面T、B皮下瘤内、腔内局部刺激黑色素瘤瘤干扰素（ interferon INF）抗病毒肌肉、神经系统黑色素瘤瘤、白血病白细胞介素-2（ interluekin-2 IL-2）T、 LAK、巨噬肌肉、腔内、静脉毛细血管渗漏综合征黑色素瘤瘤、肾癌左旋米唑 LMST、巨噬口服中枢兴奋LAK 细胞NK、T肌肉、腔内、静脉同IL-2表表1 免疫制剂特点免疫制剂特点生物治疗的适应症生物治疗的适应症 肾癌肾癌 黑色素瘤黑色素瘤 白血病白血病 皮肤癌皮肤癌 肺癌肺癌 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 膀胱癌膀胱癌 结肠癌结肠癌 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 乳腺癌乳腺癌 卵巢癌卵巢癌 绒毛膜上皮癌绒毛膜上皮癌 五五 肿瘤放射免疫治疗肿瘤放射免疫治疗n肿瘤放射免疫治疗是以核素偶联特异性抗肿瘤抗体肿瘤放射免疫治疗是以核素偶联特异性抗肿瘤抗体制成的制成的RITRIT药物进行全身或局部治疗的一种肿瘤免药物进行全身或局部治疗的一种肿瘤免疫导向疗法。

疫导向疗法n 新型的新型的RITRIT核素包括：核素包括：9090钇（钇（90 Y90 Y）、）、131131碘（碘（131 131 I I）、）、188188铼（铼（188Re188Re）、）、211211砹（砹（211At211At）等n新型新型RITRIT用抗体有：用抗体有： 1 1 单链抗体和抗体功能片断单链抗体和抗体功能片断 2 2 反义寡核苷酸和治疗用基因序列反义寡核苷酸和治疗用基因序列六六 光动力治疗光动力治疗（（photodynamic therapy , photodynamic therapy , PDTPDT））nPDT PDT 药物又称光敏剂，是一种本身（或其代谢产物）药物又称光敏剂，是一种本身（或其代谢产物）能选择性浓集于作用部位，然后在适当波长光的激能选择性浓集于作用部位，然后在适当波长光的激发下发生光动力反应，破坏靶细胞的化学物质进发下发生光动力反应，破坏靶细胞的化学物质进入组织的光动力药物，只有达到一定浓度并受到足入组织的光动力药物，只有达到一定浓度并受到足量光辐照，才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞，是一量光辐照，才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞，是一种局部治疗的方法。

种局部治疗的方法 n第一代光敏剂：血卟啉衍生物；第一代光敏剂：血卟啉衍生物；n第二代：酞菁配合物、萘酞菁、紫红素等；第二代：酞菁配合物、萘酞菁、紫红素等；n第三代：第二代的衍生物，如：氨基酸偶联光敏剂等第三代：第二代的衍生物，如：氨基酸偶联光敏剂等Ⅲ.周期特异性药物和周期非特异性药物1.1.细胞增殖周期及细胞类型细胞增殖周期及细胞类型 细胞周期划分细胞周期划分: :nG G1 1(gap1):(gap1):细胞有丝分裂完成细胞有丝分裂完成DNADNA复制前复制前nS S期期(synthesis (synthesis phase):DNAphase):DNA复制复制 nG G2 2(gap2):DNA(gap2):DNA复制完成到有丝分裂开始复制完成到有丝分裂开始nM M期期(mitosis(mitosis））: :分裂开始到结束分裂开始到结束细胞增殖周期及细胞类型细胞增殖周期及细胞类型细胞类型（增殖特性）细胞类型（增殖特性）1 1）周期性细胞：始终保持旺盛的增殖活性周期性细胞：始终保持旺盛的增殖活性 2 2））G G0 0期细胞：一般不分裂，暂不增殖细胞期细胞：一般不分裂，暂不增殖细胞。

3 3）终端分化细胞）终端分化细胞 （无增殖能力细胞）（无增殖能力细胞）: :结构结构和功能高度特化和功能高度特化细胞增殖周期及细胞类型 细胞增殖周期及细胞类型n肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞（肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞（G0G0）群）群组成前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在组成前者可不断按指数分裂增殖，这部分细胞在肿瘤全部细胞群的比例称为肿瘤全部细胞群的比例称为生长比率生长比率（（growth growth fraction, GFfraction, GF）n增长迅速的肿瘤（如急性白血病等增长迅速的肿瘤（如急性白血病等 ））gfgf值较大，接值较大，接近近1 1，对药物最敏感，药物疗效也好；，对药物最敏感，药物疗效也好；n增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），GFGF值较小，值较小，0.50.5～～0.01,0.01,对药物敏感性低，疗效较差同一种肿瘤早期对药物敏感性低，疗效较差同一种肿瘤早期的的gfgf值较大，药物的疗效也较好值较大，药物的疗效也较好2.2.周期特异性药物和周期非特异性药物周期特异性药物和周期非特异性药物a. a. 周期非特异性药物周期非特异性药物（（cell cycle non-specific drugscell cycle non-specific drugs））n定义：直接作用于定义：直接作用于DNADNA，或影响复制与功能，主要杀，或影响复制与功能，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。

它们对小鼠骨灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂它们对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都接近直线髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都接近直线n作用特点作用特点：l作用起效快，作用强；作用起效快，作用强；l剂量反应曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加成倍增加剂量反应曲线接近直线，杀伤能力随剂量增加成倍增加影响疗效的两因素影响疗效的两因素( (药物浓度和时间药物浓度和时间) )中中, ,药物浓度更重要药物浓度更重要l宜静脉一次大剂量给药，即间断大剂量给药宜静脉一次大剂量给药，即间断大剂量给药b.b.周期特异性药物周期特异性药物（（cell cycle specific drugscell cycle specific drugs））n定义：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，这类定义：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，这类药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，药物对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死n作用特点：作用特点：l起效慢，作用较弱；起效慢，作用较弱；l量效反应曲线接近渐近线，影响疗效的两因素：药物浓量效反应曲线接近渐近线，影响疗效的两因素：药物浓度和时间中，时间更重要。

度和时间中，时间更重要l宜缓慢滴注、肌注、口服，以维持一定时间的有效血药宜缓慢滴注、肌注、口服，以维持一定时间的有效血药浓度，即持续小剂量给药浓度，即持续小剂量给药周期特异性药物和周期非特异性药物3. 3. 根据细胞增殖动力学规律联合用药根据细胞增殖动力学规律联合用药 因为肿瘤组织中处于Ｇ因为肿瘤组织中处于Ｇ0 0期的细胞对抗肿瘤药物不敏期的细胞对抗肿瘤药物不敏感，并且肿瘤耐药性的广泛存在以及抗肿瘤药物的毒副感，并且肿瘤耐药性的广泛存在以及抗肿瘤药物的毒副作用一般较大等等问题的存在，使得抗肿瘤药物在临床作用一般较大等等问题的存在，使得抗肿瘤药物在临床上，很少只使用单一药物，而是两种或两种以上药物联上，很少只使用单一药物，而是两种或两种以上药物联合使用但不是所有的药物都可以联合用药要在基于合使用但不是所有的药物都可以联合用药要在基于增加疗效，减少毒副作用的基础上进行联合用药，以发增加疗效，减少毒副作用的基础上进行联合用药，以发挥较好的作用在联合用药时，我们可以从细胞的增殖挥较好的作用在联合用药时，我们可以从细胞的增殖动力学规律，药物的作用机制、抗瘤谱以及毒性作用等动力学规律，药物的作用机制、抗瘤谱以及毒性作用等方面进行考虑。

方面进行考虑方方 案案 －从细胞增殖动力学考虑－从细胞增殖动力学考虑 1. 招募作用招募作用：设计序贯方法，驱动G0期细胞进入增殖周期，增加药物杀灭的细胞数量 ① GF高(周期中细胞多,生长快):如急性白血病，先特后非 ② GF低(周期中细胞少,生长慢):如实体瘤，先非后特 2. 同步化治疗同步化治疗：先用药物使细胞同步集中于周期中某一期，再用对该期敏感的药物或放疗 例如先用羟基脲使细胞集中于G1期，后用放疗杀死该期细胞方方 案案 －从其他方面考虑－从其他方面考虑n从生化机制考虑：从生化机制考虑： MTX + 6-MPMTX + 6-MPn从毒性考虑：从毒性考虑： 减少毒性重叠；降低毒性减少毒性重叠；降低毒性n从抗瘤谱考虑从抗瘤谱考虑Ⅳ.Ⅳ.肿瘤干细胞及其应用前景肿瘤干细胞及其应用前景肿瘤的起源——基因突变理论传统观点 正常的细胞经过基因突变，形成肿瘤细胞具有正常的细胞经过基因突变，形成肿瘤细胞具有不同表型的肿瘤细胞都能广泛增殖，形成新的肿瘤不同表型的肿瘤细胞都能广泛增殖，形成新的肿瘤肿瘤的起源肿瘤的起源——肿瘤干细胞肿瘤干细胞 绝大多数的肿瘤细胞只能进行有限的增殖，只绝大多数的肿瘤细胞只能进行有限的增殖，只有非常少的一部分肿瘤细胞具有广泛增殖和形成有非常少的一部分肿瘤细胞具有广泛增殖和形成新的肿瘤的能力，这部分细胞称为肿瘤干细胞。

新的肿瘤的能力，这部分细胞称为肿瘤干细胞新观点新观点 肿瘤干细胞学说认为肿瘤具有异质性，大部分肿瘤细胞仅具肿瘤干细胞学说认为肿瘤具有异质性，大部分肿瘤细胞仅具有有限的增殖能力，只有占较小比例的担当着干细胞角色的肿瘤有有限的增殖能力，只有占较小比例的担当着干细胞角色的肿瘤细胞，即细胞，即TSCTSC才能无限增殖形成新的肿瘤才能无限增殖形成新的肿瘤TSCTSC具有无限增殖、自具有无限增殖、自我更新及多分化潜能的生物学特性，而其他大多数肿瘤细胞经过我更新及多分化潜能的生物学特性，而其他大多数肿瘤细胞经过短暂分化后将死亡短暂分化后将死亡肿瘤干细胞学说示意图肿瘤干细胞学说示意图干干 细细 胞胞 按来源 胚胎干细胞 成体干细胞定义：来自于胚胎、胎儿或成体内，具有一定自我更新与分化潜能的不成熟细胞，能够分化形成组成组织、器官的所有细胞分类：按分化潜能 全能干细胞 多能干细胞造血干细胞的发展示意图造血干细胞的发展示意图自我更新发生于正常的干细胞和肿瘤中自我更新发生于正常的干细胞和肿瘤中n干细胞的最重要的特性是自我更新。

在这一方面，肿瘤细胞和干细胞非常相似n肿瘤可能起源于正常干细胞的转化，调节正常干细胞自我更新的信号传导通路，在异常调节时，可能产生肿瘤n调节正常干细胞自我更新的信号传导通路的异常与一系列的人类肿瘤疾病相关，例如：结肠癌、表皮癌与Wnt;成神经管细胞癌、基底细胞癌与Shh;T-细胞白血病与Notch等转变发生在干细胞的依据转变发生在干细胞的依据n干细胞的自我更新机制已被激活，相比于生成更分化的细胞而言，维持这种机制更容易，即：维持自我更新较易位地激活需要更少的变异n在高度增殖的组织中，成熟的细胞只能存活非常短的时间，但是干细胞可以持续非常长的时间，也就是说，个别的干细胞较多数成熟的细胞型有更多的机会去累积变异即使是祖细胞相比于干细胞来说，也较少的经历成瘤转化，因为它们只增殖非常短的时间，然后就发生了终端分化肿瘤起源于不同分化阶段的干细胞：如果致癌因子作用于未分化的干细胞，肿瘤起源于不同分化阶段的干细胞：如果致癌因子作用于未分化的干细胞，干细胞就成为肿瘤性干细胞而形成恶性肿瘤；如果致癌因子作用于近于终干细胞就成为肿瘤性干细胞而形成恶性肿瘤；如果致癌因子作用于近于终末期分化而仍能合成末期分化而仍能合成DNADNA的细胞则形成良性肿瘤；如果致癌因子击中的是中的细胞则形成良性肿瘤；如果致癌因子击中的是中间状态的细胞会出现中等程度分化而介于这两种极端之间的肿瘤。

间状态的细胞会出现中等程度分化而介于这两种极端之间的肿瘤1958 1971 1997 2001 2003系列稀释的小鼠白血病细胞移植到同品系的动物体内，移植细胞仅有1-4％能形成脾脏克隆从小鼠腹水中分离骨髓瘤细胞,体外集落培养仅1/10000-1/1000 癌细胞能形成集落,而且与在体内利用脾脏培养的克隆形成率一致从白血病病人中分离出不同种类的白血病细胞，表面标记为CD34＋CD38-的细胞移植到NOD/SCID小鼠后能够形成克隆，而其他细胞都不具有肿瘤源性正式提出Cancer Stem Cell的概念从乳腺癌患者分离CD44＋CD22 -/low的癌细胞200个，然后移植于小鼠身上形成乳腺癌；再从小鼠乳腺癌内分离癌细胞200个，又可形成肿瘤n白血病细胞形成菌落的这种不均一性，也反映了正常的造血干细胞形成菌落的不均一性，所以，把能形成菌落的白血病细胞称为白血病干细胞n但是仍有两种可能性存在，首先：可能所有的白血病细胞都有比较小的广泛增殖的可能性，即所有的白血病细胞都可以作为白血病干细胞发挥作用；或者绝大多数的白血病细胞都不能广泛的增殖，只有非常少的、能够解释的一部分始终具有形成菌落的能力。

DICK完成1997，0.2% n在实体癌中，也发现只有非常少的一部分细胞可以在体内和培养时形成菌落，例如只有1/1000到1/5000 的肺癌、卵巢癌、成神经瘤细胞能在软琼脂中形成菌落人乳腺癌手术标本人乳腺癌手术标本制成单细胞悬液，制成单细胞悬液，流式分群流式分群不同细胞亚群移不同细胞亚群移植入植入NOD/ SCID小鼠小鼠乳腺脂肪组织乳腺脂肪组织CD44＋＋CD24－－/low细胞接种的小鼠细胞接种的小鼠12w时出现明显肿瘤时出现明显肿瘤分离小鼠移植分离小鼠移植乳腺癌的细胞，乳腺癌的细胞，再次接种小鼠再次接种小鼠未分类细胞未分类细胞5×104才能形成肿瘤，才能形成肿瘤， CD44＋＋CD24－－/low细胞只需细胞只需200个即个即可在小鼠乳腺再可在小鼠乳腺再次形成肿瘤次形成肿瘤表型相似表型相似包含肿瘤组织的各种成分包含肿瘤组织的各种成分乳腺癌细胞是功能上不均一的乳腺癌细胞是功能上不均一的成分，仅有少量表达特征性表成分，仅有少量表达特征性表面标志的乳腺癌细胞能在重复面标志的乳腺癌细胞能在重复移植后重建乳腺癌细胞型，且移植后重建乳腺癌细胞型，且具有自我更新和多向分化能力具有自我更新和多向分化能力。

肿瘤中绝大多数细胞没有能力增肿瘤中绝大多数细胞没有能力增殖或形成肿瘤，只有肿瘤干细胞殖或形成肿瘤，只有肿瘤干细胞能够无限增殖，产生更多的肿瘤能够无限增殖，产生更多的肿瘤干细胞和缺乏肿瘤源性潜力的肿干细胞和缺乏肿瘤源性潜力的肿瘤细胞肿瘤干细胞及其特点肿瘤干细胞及其特点n 肿瘤干细胞肿瘤干细胞 目前还没有一个合适的、公认的定义它是指存在于肿目前还没有一个合适的、公认的定义它是指存在于肿瘤组织中、极小一部分具有干细胞瘤组织中、极小一部分具有干细胞性质性质的细胞群体，具有的细胞群体，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉断扩大的源泉n 肿瘤干细胞的特点肿瘤干细胞的特点：：1 1）极强的自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同）极强的自我复制更新能力，能够产生与上一代完全相同的子代细胞；的子代细胞；2 2）不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在）不断的分化能力，能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤；体内形成新的肿瘤；3 3）具有与非致瘤细胞不同的表面标志；）具有与非致瘤细胞不同的表面标志；4 4）在肿瘤中所占的比例较少。

在肿瘤中所占的比例较少研究肿瘤干细胞的意义n有望代替肿瘤细胞系，成为更加理想的肿瘤研究工具n用于研究肿瘤的发生机制，有助于研究观念的转变及对肿瘤本质的理解n为临床有效地诊断出恶性生长细胞的存在部位并进行有效治疗，提供了新的思路n肿瘤细胞逐渐发展产生的耐药n目前的治疗方法对干细胞无效传统治疗的对象是肿瘤的整体，但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性, 其生长依赖于少量干细胞样的细胞n许多化疗药物靶向正在分裂的细胞但干细胞大多处于休眠状态（处于有丝分裂的静止期, 偶尔进行分裂）这可能使肿瘤干细胞与其它肿瘤细胞对化疗药物的敏感性上存在着差异肿瘤传统治疗手段失利的原因n 需要注意的是需要注意的是, , 对于血液系统、肝脏、中枢神经系统等重对于血液系统、肝脏、中枢神经系统等重要器官要器官, , 其治疗既要面向肿瘤干细胞其治疗既要面向肿瘤干细胞, , 又要保护正常的干细胞又要保护正常的干细胞而另外一些器官而另外一些器官, , 如子宫、乳腺及前列腺等如子宫、乳腺及前列腺等, , 暂时可不考虑正暂时可不考虑正常干细胞的保护问题常干细胞的保护问题, , 应成为优先研究的方向应成为优先研究的方向n 可行性：已有研究证实，个别化疗药物既可杀灭白血病干可行性：已有研究证实，个别化疗药物既可杀灭白血病干细胞而又不破坏正常的造血干细胞。

细胞而又不破坏正常的造血干细胞将治疗的重心转向肿瘤干细胞将治疗的重心转向肿瘤干细胞抗肿瘤药物的应用原则抗肿瘤药物的应用原则 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有3 3个原则：个原则：v联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且联合用药可以提高疗效，延缓耐药性的产生，而且毒性增加不多联合用药有先后使用的序贯疗法，毒性增加不多联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法也有同时应用的联合疗法v大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间大剂量更有效，要求采用最大耐受剂量、最小时间间隔给药间隔给药v药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗药物和局部治疗联合应用，如手术和放疗抗肿瘤药研究开发的发展趋向抗肿瘤药研究开发的发展趋向n继续开展现有抗肿瘤药临床应用的研究继续开展现有抗肿瘤药临床应用的研究n继续寻找新型的抗肿瘤药继续寻找新型的抗肿瘤药n进一步应用新理论、新技术和新概念进一步应用新理论、新技术和新概念开展现有抗肿瘤药临床应用的研究开展现有抗肿瘤药临床应用的研究n现有的许多抗癌药的作用机制已从分子水平得到了现有的许多抗癌药的作用机制已从分子水平得到了较为深刻的阐明，这将有助于设计更为合理而有效较为深刻的阐明，这将有助于设计更为合理而有效的联合化疗方案。

合并应用具有不同作用靶点的药的联合化疗方案合并应用具有不同作用靶点的药物能提高癌症的治愈率，迫切需要加强这方面的研物能提高癌症的治愈率，迫切需要加强这方面的研究n肿瘤的综合治疗仍是今后的发展方向，继续探讨抗肿瘤的综合治疗仍是今后的发展方向，继续探讨抗癌药与手术、放疗和其他疗法包括中医中药等合用癌药与手术、放疗和其他疗法包括中医中药等合用的最佳方案，使抗癌药的临床应用更趋合理化和个的最佳方案，使抗癌药的临床应用更趋合理化和个体化寻找新型的抗肿瘤药寻找新型的抗肿瘤药n寻找抗癌新药的策略上要多样化寻找抗癌新药的策略上要多样化n着力于研究新的作用机制及新的分子靶点和新的化学结构着力于研究新的作用机制及新的分子靶点和新的化学结构上的药物上的药物n在新药的研究思路和筛选方法上要不断更新和改进，要充在新药的研究思路和筛选方法上要不断更新和改进，要充分利用分子生物学中的新发现和新结果；对合成药的研究分利用分子生物学中的新发现和新结果；对合成药的研究要强调从药物的生化作用机制，分子靶点和体内过程中提要强调从药物的生化作用机制，分子靶点和体内过程中提出新的设计路线出新的设计路线n开展对中草药单方和复方的研究，发掘新的抗癌药开展对中草药单方和复方的研究，发掘新的抗癌药n加强对海洋生物、植物及土壤等多种微生物的筛选。

加强对海洋生物、植物及土壤等多种微生物的筛选寻找新型的抗肿瘤药寻找新型的抗肿瘤药n建立健全快速、微量和自动化的体外筛药系统建立健全快速、微量和自动化的体外筛药系统n采用基因芯片等高通量筛选平台，能大大促进采用基因芯片等高通量筛选平台，能大大促进新靶点先导抗癌物质的发现新靶点先导抗癌物质的发现n建立多种鼠荷人癌模型建立多种鼠荷人癌模型n进一步模拟人体癌的特征，以期寻找更有效的进一步模拟人体癌的特征，以期寻找更有效的药物，实现从药物，实现从“药物本位药物本位”的筛选向的筛选向”疾病本疾病本位位“的筛选的转变的筛选的转变复习题复习题n新抗肿瘤药物的作用靶点新抗肿瘤药物的作用靶点n目前抗肿瘤新药的分类及代表药目前抗肿瘤新药的分类及代表药n简述肿瘤血管生成抑制剂的作用靶点及简述肿瘤血管生成抑制剂的作用靶点及代表药。