骨髓增生异常综合诊断与分型的专家共识.ppt

骨髓增生异常综合征诊断与分型 专家共识MDS定义：骨髓增生异常综合征(myelodyplastic syndromes, MDS)是一组克隆性造血干细胞疾病， 代表了一组异质性的髓系克隆性疾病，特点是髓系 细胞分化及发育异常，难治性血细胞减少、无效造 血、造血功能衰竭，以及因遗传不稳定而导致的高 风险向急性髓系白血病（AML）转化l诊断流程 l诊断标准 lMDS的MICM检查特征lMDS鉴别诊断 lMDS分型表1 诊断流程病史三系减少相应应症状；化疗疗/放射线线、化学毒物接触 史；MDS/AML家族史及其他病史 体检检贫贫血、出血、感染体征，部分脾脏肿脏肿 大 外周血计计数及涂片分类类含网织红细织红细 胞计计数血清铁铁蛋白、VitB12、FA水平Epo水平尽量在输输血前查查骨髓涂片形态态、铁铁染色、有核红细红细 胞PAS、髓系细细胞POX 检查检查 骨髓活检检组织组织 病理及免疫病理（塑料及蜡块块包埋）骨髓流式细细胞术检查术检查MDS免疫表型骨髓染色体分析染色体常规显带规显带 及FISH基因检测检测怀怀疑MDS/MPN者查查JAK2突变变、PDGFR基因重排排除反应应性病态态造血酒精中毒、HIV感染、巨幼贫贫、PNH、LGL（大 颗颗粒淋巴细细胞白血病），溶血，自身免疫疾病， 甲状腺疾病，肿肿瘤，药药物、化疗疗、生长长因子等二 诊断标准1. 1. 建议采用建议采用维也纳标准维也纳标准 2. MDS2. MDS诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准诊断需要满足两个必要条件和一个确定标准 3. 3. 当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体核型异常，当患者未达到确定标准，如：不典型的染色体核型异常， 形态学病态造血＜形态学病态造血＜10%10%，原始细胞比例，原始细胞比例4%4%等，而临床表现高等，而临床表现高 度疑似度疑似MDSMDS，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行，如输血依赖的大细胞性贫血，应进行MDSMDS辅助辅助 诊断标准的检测（见表诊断标准的检测（见表2 2），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭），符合者基本为伴有骨髓功能衰竭 的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似高度疑似MDSMDS。

若辅助若辅助 检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时 归为归为意义未明的特发性血细胞减少症意义未明的特发性血细胞减少症（（Idiopathic Cytopenia Idiopathic Cytopenia of Undetermined Significance, ICUSof Undetermined Significance, ICUS），定期检查以明确），定期检查以明确 诊断表2 MDS的最低诊断标准（维也纳标准 ）条件一、必要条件1 持续续（≥6月）一系或多系血细细胞减少：红细红细 胞（Hb有核红细红细 胞15% 2 原始细细胞：骨髓涂片中达5～19% 3 典型染色体异常（参考表6） 三、辅辅助标标准（用于符合必要标标准，未达确定标标准，临临床呈典型MDS表现现者） 1 流式细细胞术显术显 示骨髓细细胞表型异常，提示红细红细 胞系或/和髓系存 在单单克隆细细胞群 2 单单克隆细细胞群存在明确的分子学标标志：HUMARA分析，基因芯 片谱谱型或点突变变（如RAS突变变） 3 骨髓或/和循环环中祖细细胞的CFU集落（±集簇）形成显显著和持久减 少三 MDS的MICM检查特征MDS的形态学异常 l原始细胞标准：Ⅰ型原始细胞：为无嗜天青颗粒的原始细胞Ⅱ型原始细胞：为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞早幼粒细胞：出现核旁高尔基区表3 关于病态造血表现（2008，WHO）红红系粒系巨核系细细胞核核出芽核间桥间桥核碎裂多核多分叶核巨幼样变样变胞质质环环状铁铁粒幼细细 胞空泡PAS染色阳性胞体小或异常增大 核分叶减少（假Pelger-Huët； pelgeriod） 不规则规则 核分叶增多 颗颗粒减少或无颗颗粒假Chediak-Higashi颗颗粒Auer小体小巨核细细胞 核分叶减少多核（正常巨核细细胞 为单为单 核分叶）红系病态表现核出芽 核间桥核碎裂多核多分叶核巨幼样变环状铁粒 幼细胞空泡PAS染色阳性粒系病态表现核分叶减少不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒胞体小异常增大假Chediak-Higashi颗粒Auer小体巨核系病态表现小巨核细胞核分叶减少多核病理活检病理活检是骨髓涂片的必要补充（表4）。

要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于1.5cm 所有怀疑为MDS的患者均进行免疫组化（ immunohistochemical, IHC）标志检测（表5）表4 骨髓活检的意义意义义与AML鉴别鉴别 [骨髓涂片被血液稀释时释时 (CD34-IHC)]与低增生性AML鉴别鉴别 (CD34-IHC)与再生障碍性贫贫血鉴别鉴别CD34+祖细细胞多灶性集聚(CD34-IHC)CD34+祖细细胞的异常分布/定位（ALIP）(CD34-IHC)巨核细细胞的形态态学和集聚异常(IHC: CD31、CD42，或CD62)明确骨髓纤维纤维 化(Gömöri氏银银染)明确血管新生增加(CD34-IHC)明确第二（伴发发）髓系肿肿瘤诊诊断低增生性MDS诊诊断MDS-U和系统统性肥大细细胞增多症伴MDS（SM-MDS）FISH进进行细细胞遗传遗传 学检测检测 [常规规染色体核型检查检查 失败时败时 ]表6 MDS病理活检推荐组化抗体标标志细细胞类类型最低组组合CD34*原始细细胞、祖细细胞、内皮细细胞 CD31、CD42、或CD61巨核细细胞 类类胰蛋白酶*肥大细细胞、嗜碱细细胞、髓系祖细细胞 附加组组合CD3T细细胞 CD15单单核细细胞、粒细细胞 CD20B细细胞 CD25T和B细细胞亚亚群，不典型肥大细细胞 CD38浆细浆细 胞 CD68、CD68R#单单核细细胞、巨噬细细胞、髓系细细胞 溶菌酶#单单核细细胞、巨噬细细胞 CD117*祖细细胞、肥大细细胞 2D7，BB1嗜碱细细胞MDS染色体检查l对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，需检测 20～25个骨髓细胞的中期分裂相（表6）。

对疑似MDS者， 染色体核型正常或失败时（染色体分析成功且为正常核型的 患者，做FISH价值有限），进行FISH检测，至少包括： 5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53 l某些异常，如-Y，+8或20q-，无显著病态造血时，暂不予 以诊断MDS造血细胞Y染色体缺失（-Y）也可能为老龄化 伴随的一个表现 l对怀疑MDS疾病进展者，在随访中应检测染色体核型，一 般6～12月检查一次MDS的基因图谱和点突变检测l在MDS中，基于CD34+细胞或CD133+细胞的基 因表达谱（gene expression profiling, GEP）的 检测，能发现特异的，有预后意义的，并与FAB 、WHO或IPSS亚型存在一定相关性的基因标记 但是在高危MDS与继发性AML，低危MDS与正 常人间，这些GEP异常存在重叠l对于怀疑有肥大细胞增多症或伴有血小板增多症 者，检测KIT基因D816V突变或JAK2基因V617F 突变有助于鉴别诊断流式细胞技术在MDS中应用 目前尚未发现MDS患者特异性的抗原标志或 标志组合，但流式细胞术在反应性骨髓改变与克 隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义 流式细胞术检测的MDS表型异常 CD34+髓系祖细胞在CD34+细胞群中绝对和相对增加 表达CD11b和/或CD15 表达CD13、CD33或HLA-DR缺失 表达淋系抗原：CD5、CD7、CD19或CD56 CD45表达下降 CD34密度异常增高或下降 CD38表达下降 CD34+B系祖细胞（CD34+/CD10+） CD34+/CD10+细胞在CD34+细胞群中绝对和相对下降 成熟髓系细胞（中性粒细胞） 无颗粒中性粒细胞（中性粒细胞散射角降低） 髓系抗原间表达关系模式异常 成熟不同步 表达CD34 表达淋系抗原 CD45表达下降 单核细胞 HLA-DR、CD11b、CD13、CD14、CD33抗原间表达关系模式异常 CD13、CD14、CD16或CD33表达缺失 表达CD34 表达淋系抗原（不包括CD4） 红系前体细胞 CD45表达异常 表达CD34 CD71、CD117、CD235a异常表达MDS鉴别诊断l营养性因素：中毒或其它原因可以引起病态造血的改变，包括维生素 B12和叶酸缺乏，人体必需元素的缺乏以及接触重金属，尤 其是砷剂和其他一些常用的药物、生物试剂等。

难以鉴别 时可给予叶酸、维生素B12试验性治疗2周l先天性血液系统疾病，如先天性红细胞生成异常性贫血（ CDA）可引起红系病态造血微小病毒B19感染可以引起原 始红细胞减少，并伴有巨大巨幼样的原始红细胞免疫抑 制剂麦考酚酸酯也可以导致原始红细胞减少 MDS鉴别诊断l药物因素：1. 复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少，易与 MDS中的病态造血相混淆；2. 服用多种药物的患者很难明确是哪种药物引起的中性 粒细胞改变；3. 化疗药物可以引起显著的髓系细胞病态造血； 4. 粒系集落刺激因子会导致中性粒细胞形态学的改变， 如胞质颗粒显著增多，核分叶减少；外周血中可见原始细 胞，但很少超过10%，骨髓中原始细胞比例一般正常，但 是也可以升高MDS鉴别诊断l其他血液疾病1. 再生障碍性贫血与MDS鉴别RA的网织红细胞可正常 或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显， 早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而再生障碍性贫 血一般无上述异常2. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）也可出现全血细胞 减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞 减少，Flaer可发现粒细胞和单核细胞的GPI锚连蛋白缺失 ，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。

3. 自身抗体导致的全血细胞减少，也能见到病态造血， Coombs试验阳性和流式细胞仪能检测到造血细胞相关自身 抗体，而且应用糖皮质激素、免疫抑制剂常于短期内出现 较好的治疗反应 l甲状腺疾病 也可出现全血细胞减少和病态造血，但甲状腺 功能检查异常 l实体肿瘤 也可出现全血细胞减少和病态造血，可行相关检 查排除MDS分型 （FAB分型）FAB类类型外周血骨髓RA原始细细胞有 核红细红细 胞15% RAEB原始细细胞20%而1×109/L原始细细胞5%～20%MDS分型（2008WHO分型）分型外周血骨髓 难治性血细胞减少伴单系病 态造血（RCUD） 难治性贫血（RA） 难治性中性粒细胞减少(RN) 难治性血小板减少（RT）1系或2系血细胞减少1 原始细胞无或少见（<1%）21系病态造血：病态造血的细胞占 该系细胞10%或以上 原始细胞<5% 环状铁粒幼细胞<15%难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（ RARS）贫血 无原始细胞环状铁粒幼细胞≥15% 仅红系病态造血 原始细胞<5% 难治性血细胞减少伴多系病态造 血（RCMD）血细胞减少 原始细胞无或少见（<1%）2 无Auer小体 单核细胞<1×109/L≥2系病态造血的细胞≥10% 原始细胞<5% 无Auer小体 ±环状铁粒幼细胞≥15% 难治性贫血伴原始细胞增多-1 （RAEB-1）血细胞减少 原始细胞<5% 2 无Auer小体 单核细胞<1×109/L一系或多系病态造血 原始细胞5-9% 2 无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2 （RAEB-2）血细胞减少 原始细胞5-19% 有或无Auer小体3 单核细胞<1×109/L一系或多系病态造血 原始细胞10-19% 有或无Auer小体3MDS-未分类（MDS-U）血细胞减少 原始细胞≤1%2原始细胞<5%MDS伴单纯5q-贫血 血小板正常或升高 原始细胞无或少见（<1%）分叶减少的巨核细胞正常或增多 原始细胞<5% 细胞遗传学异常仅见5q- 无Auer小体共识参与编写。