多成分药物代谢学术思想在中医临床药学探究中应用研究.doc

多成分药物代谢学术思想在中医临床药学探究中应用研究［摘要］多成分药物代谢可以界定为以多成分中各 成分间转运蛋白及药物代谢酶相互影响为核心，以多成分同 时测定为原则，以多成分环境影响每一成分代谢变化为重点 的研究方向；完全区别于药代动力学与药效学研究多成分 药物代谢学术思想创新在中医临床药学研究中贯彻，将中医 临床药学的整体辨证思维与药物代谢化学的具体分子思维 结合，通过多成分间相互作用及其动态过程的阐述，可从学 术思想和研究方法角度证明多成分药物代谢与中医临床药 学的密切关联因此多成分药物代谢可发展成为中医临床药 学研究的一个有力工具［关键词］多成分药物代谢；学术思想；中医临床药学; 应用分析科学诠释的基础在于哲学理念，哲学、文化等因素对中 医药学术研究方面的影响在一定程度上是至关重要的 ［1-2］ o在《中医药事业发展“十二五”规划》中，国家明 确提出：通过知识创新不断丰富和发展中医药理论体系［3］ 在《2013年度国家自然科学基金项目指南》中，针对中医药 研究，提倡将学术思想的创新作为第一要素，注意引进医学 科学前沿领域以及其他现代科学的理论与技术并提倡多学 科交融［4］因此，学术思想创新是中医临床药学等学科进 一步发展提高的有效途径。

目前看来，多成分药物代谢是发 展较快的科研方向，从广义的多成分药物概念出发，中药可 被视为多成分药物的一种，中药代谢也自然可被归为多成分 药物代谢之中［5］但作为中医临床工具的中药，其独特的 医学理论及临床实践决定了多成分药物代谢面对中医临床 药学时需缜密分析，择需而用、据理而施同时，虽多成分 药物代谢SCI收录期刊论文在不断增加，但仍以实验论文为 主，且多发表在药物及化学分析类期刊中［6］,而有关多成 分药物代谢的理论研究较少，学术思想创新和理论探索更难 见，且未见多成分药物代谢学术思想及相关理论与中医临床 药学相关的研究本课题组按照中药多成分同时显效并代谢的特点，结合 中药在中医临床使用的实情，探索多成分药物代谢学术思想 与中医临床药学体系结合应用，尝试阐述中医药的科学性1多成分药物代谢学术思想多成分药物代谢可以界定为，以多成分中各成分间的转 运蛋白及药物代谢酶相互影响作为核心，以多成分同时测定 为原则，以多成分环境影响的代谢变化为重点的研究方向其学术思想体现为以多成分整体开展，既关注其中单一 成分代谢动态，又关注各成分间相互影响的化学过程研究体 系多成分药物代谢是在药物代谢学(drug metabolism)［7］基础上发展而来，其与药代动力学(pharmacokinetics) 注重药物的动力学特征(药物在体内含量随时间变化规律), 以及药效学(pharmacodynamics)注重药物的效应特征(药 物作用及作用机制)有明显不同的科学界定。

多成分药物代谢主要研究在多成分共存环境下，各种成 分的代谢动态过程及不断变化的多成分组成特点可将服药 前的中药成分复杂配伍，延伸到体内代谢转化过程的动态配 伍中本课题组在科研实践中，采用化学成分指纹图谱技术 全程检测多成分代谢过程，分别对多成分在肠代谢、肝代谢 及肾代谢的总体多成分组成进行了对比，发现了成分组成的 差异［8］ o单一成分药物代谢与多成分药物代谢是密切相关的研 究，单一成分的代谢化学过程和代谢酶机制是多成分药物代 谢的基础多成分药物代谢扩展和深化了酶介导的各单一成 分间关系，并在多成分同时测定原则下，总结了不同阶段代 谢后的多成分组合配伍关系，本课题组对白芍药材中的多成 分代谢研究过程从整体上定性说明了不同代谢阶段会产生 代谢后总成分比例变化，不能只关注常见的单一成分［9］多成分药物代谢学术思想对药物代谢学中的代谢性药 物相互作用进行了实验探索和理论总结，形成了 “时序横向 并发、因果纵向关联”的，由序贯代谢(sequential metabolism)、并发代谢(concurrent metabolism)和多重 代谢(multiple metabolism) 3项基本内容组成的学术思想 体系，并在此学术思想指导下，开发了以“消化循环双重灌 流、血浆成分富集制备”为核心的关键技术；运用“动态跟 踪、全程连续”的多成分即时分析监测手段构建研究方法。

该学术思想指导的研究方法课题连续被国家自然科学基金 立项资助，正在执行中2中医临床药学中的多成分药物代谢问题是一项重要内 容中药作为中医临床治疗疾病的主要武器，其多成分同时 作用是已被公认的科学事实，但中药内含成分从口服进入机 体，到发挥疗效经历的吸收、代谢、分布及排泄的各过程中, 多种成分间的相互作用问题却研究甚少，已经成为阐述中药 成分发挥临床药效的短板问题，亟需有适当的研究方法和学 术思想对此开展系统研究同时，中医临床过程中，很多患者都有先期接受化学药 物治疗的历史，化学药物的药酶诱导、抑制等作用对后期中 医临床过程中的中药疗效产生极大影响，这种化药成分影响 中药成分代谢的问题也是中医临床药学面临的重要课题另 外，中药成分进入机体后，不同成分经过不同代谢后产生的 代谢产物间的相互作用，也是值得进一步研究的内容[10] O因此中医临床药学中的中药代谢问题应着眼于多成分 代谢的即时、并行研究，以临床口服中药的“多成分整体动 态代谢”和“单成分相互代谢影响”切入，借鉴现代医学临 床药学相关的药物代谢性相互作用知识与技术开展工作，将 中医临床药学中的中药成分代谢问题作为重要的研究领域 开展系统性研究工作，从而推进中医临床药学的进一步发 展。

3多成分药物代谢学术思想在中医临床药学中的应用分 析3.1中医整体观的学术思想需要多成分药物代谢整体思 想的协调中医整体观认为人是统一的整体，构成人体的各 组成部分，在物质代谢上是相互联系的，在形态结构上是不 可分割的，在生理功能上是协调一致的，在病理变化上是互 为影响的中医认为人是精、气、神的统一的三位一体的整 体[11],并从升降沉浮、四气五味、性味归经等角度利用中 药治疗疾病；西医认为人是细胞、组织、系统的层次性整体, 并从分子层面的受体、酶、蛋白等靶点机制寻找治疗疾病的 化学分子 因此，从采用药物治疗疾病角度审视，当多成分药物将多成分代谢性相互作用作为整体考虑时，更 接近于中医学的整体理念，并也将分子机制层面的研究方法 带入到了中医整体认知的涵盖层面3.2中医临床药学中实际用药方式符合多成分药物代谢 思想中医临床药学在中药学的基础上，更加专注于中药临 床作用效果及反馈在临床中药应用中，多依据“君臣佐 使”和“七情合和”的原则对中药进行配伍组方来使用，很 少用单味药来治疗某一疾病，即便是单味药单独使用，一味 药中包含的成分可以达到几十甚至几百种，其中的有效成分 就是一个复杂的多成分组合，是依靠多种成分共同作用产生 的疗效作用[12-13] o另外，中药产生疗效作用的成分可能是中药原药材中并 不存在的物质，这些真正有效的成分可能是在某些过程中， 通过药物中各种成分相互作用产生的，也可能是药物进人体 后，经过体内一些代谢过程产生的[14],所以基于中药在临 床的使用特点以及本身多成分的特性，提出多成分药物代谢 思想是符合实际的、科学的。

3.3中医临床药学中代谢的单成分研究积累已丰富，但 亟需提升多成分整体研究化学成分作为药效物质基础是对 中药疗效机制阐述的根本[15-16],每种单一的化学成分是 在中医宏观整体观念指导下，遣方用药时，产生疗效的微观 作用单元单一化学成分结构认知，已经在中药化学、天然药物化 学等方面科研工作者的艰辛努力下，得到了充分揭示这些 单一化学成分的代谢知识，逐步在医学、化学、药理及药剂 等方面科研工作者的不断探索中，不断地丰富积累但单一 化学成分全程代谢，亟需以代谢全程的时序流程顺序（例如 消化道腔内代谢、消化道细胞壁代谢和肝内代谢）和空间位 点差异（例如肠代谢、肝代谢和肾代谢），进行全程式衔接 的内含因果序列代谢分析进而将这些单一成分作为整体， 并关注它们之间的代谢性相互作用的整体表达结果研究更 待深入；例如多成分间“代谢-代谢影响”研究，亟需从各 成分的代谢过程分析相互间的代谢影响（药酶抑制成分与药 酶底物成分的同时服用影响）；例如多成分间“代谢-转运影 响”研究，亟需从成分的代谢及转运过程分析相互间的影响 （肠细胞P-gp诱导成分与CYP450酶及P-gp共同底物成分 的同时服用影响）［17-18］。

3.4中医临床药学中的多成分代谢性相互作用问题研究 技术和手段可支撑其发展化学成分跨膜转运机制研究透彻 清晰，相关蛋白表达与功能研究进展迅速，跨膜转运控制及 信号传导机制研究作为科学前沿，为成分吸收与代谢不断铺 平道路；单一化学成分的代谢分子过程和机制阐述日见清 晰，相关代谢酶的表达与功能研究不断深化；化学成分代谢 的遗传因素日渐彰显，医学治疗中，针对药物代谢酶的个体 化遗传差异逐渐明晰；化学成分代谢的病理学影响因素逐渐 归纳条理，临床前代谢与临床代谢的衔接比较关系日臻完 善；临床代谢试验研究的相关分析仪器及分析方法进步迅 速，分析灵敏度，量化准确度、方法重现性等均有提高［18］； 临床采样的体外试验用的组织活性维持、细胞培养技术、基 因及蛋白序列结构分析结合多通道计算分析等技术手段提升迅速，高技术应用层出不穷；临床药学研究的动物在体试 验替代法发展快速，新的在体功能维持设备和方法不断演 进，实验动物外科精细手术模型操作成功率大大提升［19］；以中医临床疗效为指导的实验动物模型药效与多成分代谢结合的“暴露-反应”研究也进入到多成分并行监测层面[20] o3.5多成分药物代谢学术思想为中医临床药学发展提供 支撑的可行性多成分药物代谢学术思想，以药物代谢学科 稳定的理论体系、成熟的研究方法和技术路线为依托，以成 熟的单一化学成分代谢研究的新模型、新方法和新技术结合 分子生物学、蛋白质组学及计算机科学等前沿探索成果为带 动，以化学成分代谢相互作用研究为指导，已经成为研究热 点和前沿，并在不断补充完善，尤其是代谢性药物相互作用 已被药品监督管理部门所重视。

同时，根据中医临床药学的实际情况，笔者的科研团队 就多成分药物研究中的薄弱环节进行了系统性的切入分析， 提出了相应的解决方案，例如针对中药多口服给药的现实， 以序贯代谢和多重代谢方法开展多成分代谢研究，针对多成 分研究中不同消化道和代谢部位的差异，对多成分的时序并 发关联性研究及多重代谢序列及因果量化关联性研究方面， 进行针对性优化，完全按照临床用药后的生理路径过程开展 连续性探索工作4小结与展望临床药学（clinical pharmacy）是药学与临床相结合, 直接面向患者、以患者为中心，研究与实践临床药物治疗， 提高药物治疗水平的综合性应用学科临床药学中最重要的 内容是临床药代动力学和药物代谢学（重点关注代谢性药物 相互作用），随着药物代谢学研究的深化，及对药酶基因表 达特征的规律认知，群体药代动力学等相关方向也飞速发 展，但这些都局限在对单一成分的代谢研究上，未深入到多 成分药物（例如中药）代谢研究的代谢过程成分配伍变化层 面中医临床药学作为中医药学与临床实践相互沟通与交 流的纽带和桥梁，加强中医临床药学的学科建设和科学研究 具有重要现实意义和学术价值［21］研究多成分的中药代谢 问题是中医临床药学的重要内容，但其不能只采用单成分药 代动力学方法开展深入研究，需要进一步将成分间的相互影 响下代谢过程充分考虑，形成符合中药多成分临床用药特色 的研究方法。

总之，多成分药物代谢结合中医临床实际，对中药治疗 疾病过程中动态的多成分代谢过程开展研究，在中医临床药 学领域有别于中医临床药代动力学，并努力为中药临床疗效 的现代科学机制阐述提供可靠的证据当然，“多成分药物 代谢”学术思想其本身仍待进一步完善提升，在继续加强理论支撑和技术开发的同时，也需要医药同仁多。