(完整版)肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分).pdf

肺癌靶向药物（靶点机制划分）EGFR 突变EGFR 又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45%和 40%另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。

EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见肺腺癌患者中，大约有 15%的白种人和 30-50%的东亚人拥有 EGFR 基因突变而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻相比化疗，很少出现 3 级-4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。

好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制比如，大约有 50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当另一项研究证明达克替尼也一样但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58%和 64%。

这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性棘皮动物微管相关蛋白样 4 与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组EML4 和 ALK两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生因此，EML4-ALK 是新发现的肺腺癌驱动基因ALK 基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的 4%-7%它更容易出现在既往少量/无吸烟史和年轻的患者身上其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌约 33%非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变而且，EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异ALK 抑制剂包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和 alectinib在一项 III 期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的 ALK 基因突变的晚期 NSCLC 患者，其 ORR（45%：74%）和 PFS（7 个月：10.9 个月）均有显著提高。

在另一项 III 期研究中，克唑替尼用于经治的 ALK 基因突变的晚期 NSCLC 患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR 65%：20%；PFS 7.7 个月：3 个月）克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道如二次突变的 ALK 酪氨酸激酶结构域（最常见的是 L1196M 突变），ALK 拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如 EGFR 和 KRAS 突变）等对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的 ORR 分别为 66%和 55%最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者在另一项临床试验里，alectinib 治疗 ALK 阳性的初治患者，ORR 可达惊人的 93.5%ROS1 染色体易位ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因ROS1 染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性ROS1 常常出现在从不吸烟的年轻人身上通常的病理类型为腺癌突变者约占 NSCLC 总数的 3%。

临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%BRAF 基因突变BRAF 基因能编码丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生只有 1%-3%的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50%是 BRAF V600E 位点突变BRAF 基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更常见BRAF 抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他们对 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者有效在 I/II 期研究中，达拉菲尼用于经治的 BRAF V600E 基因突变的 NSCLC 患者可以有 40%的反应率和 60%的疾病控制率基于如此令人震惊的结果，FDA 授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的 BRAF V600E 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者MET 过表达MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮-间充质转化（EMT）等。

大约 7%的 NSCLC 患者可出现 MET 的过表达初步数据表明，克唑替尼治疗 MET 过表达的非小细胞肺癌可有 33%的反应率而对于那些 MET 高度过表达的患者，反应率为 67%KRAS 基因突变KRAS 是 RAS 家族的一员KRAS 的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生伴有 KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复发和转移几率腺癌、吸烟史及白色人种是 KRAS 突变的危险因素目前并没有治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS 的下游通路上，如 MEK在一项随机研究中，口服的 MEK 抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者与单纯化疗相比，其 ORR(37%：0%)、PFS（5.3 个月：2.1 个月）、OS（9.4 个月：5.2 个月）均有了长足的进步HER-2基因突变HER-2（又名 ErbB2）和 EGFR 一样，也是 ErbB 受体家族四大成员之一HER-2 是一个增殖驱动，它在 NSCLC 中的异常表现为扩增、过表达和突变在NSCLC 中，HER-2 扩增和 HER-2 过表达大约占 20%和 6%-35%，HER-2 突变占1%-2%。

大部分出现 HER-2 基因突变的 NSCLC 患者是女性、不吸烟者和腺癌患者虽然在乳腺癌中，HER-2 抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于 HER-2 阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 HER-2 阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待RET易位RET基因可以与 CCDC6，KIF5B，NCOA4 和 TRIM33 等易位融合这种现象可以在 1%的腺癌患者中发生但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到 7%-17%卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于 RET 阳性的其他肿瘤而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中另外，瑞戈非尼（regorafenib）和 lenvatinib 也是 RET 抑制剂NTRK1（神经营养酪氨酸激酶 1 型受体）基因融合NTRK1 基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。

MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合都可以导致结构性的 TRKA 激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用据报道，约有 3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC 患者肿瘤中可以发现 NTRK1 基因融合现象NTRK1 抑制剂正在临床试验阶段，如克唑替尼、ARRY-470 和来他替尼（lestaurtinib）FGFR1（成纤维生长因子受体 1）扩增FGFR1 是一种受体型酪氨酸激酶，它通过 MAPK 和 PI3K 通路介导肿瘤发生13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见吸烟史 FGFR1 突变的危险因素FGFR1 突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致用 FGFR 抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步初步研究的数据表明，用 BGJ398（一种广泛的 FGFR 抑制剂）来治疗 FGFR1 阳性的肺鳞癌，反应率为 11.7%DDR2（盘状死亡受体 2）基因突变DDR2 是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现 DDR2 突变达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。

最新研究发现，达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效而达沙替尼治疗 DDR2 突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中PI3K 信号。