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美国FDA药物审批 主讲人：李兆阳(Zhaoyang Li) 化学博士、律师 美国翰宇国际律师事务所 Squire, Sanders & Dempsey LLP zli@ 001-415-393-9885,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,FDA药物审批的基本法律,食品、药物及美容物品法（Food, Drug, and Cosmetic Act）第5章第505分章 联邦政府法规（Code of Federal Register)第21章第312、第314和第514分章,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,FDA药物申请的基本种类,研究性药物申请 (Investigational Drug Application) 新药申请(New Drug Application) 生物药物许可申请 DNA类药物（virus plasmid, etc) 血清制品 毒素（toxin）和毒素抗体（antibody） 饱含或少于40个氨基酸的合成多肽类药物 关键是临床试验(Clinical Trials) 试验对象的风险大,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验,第一期临床试验(Phase 1 clinical trial) 确定人体代谢机制和药学行为(20-80个对象)，了解增加药剂量的副作用，以及（如果可能）有效性 为后面的临床试验作准备 第二期临床试验(Phase 2 clinical trial) 对照试验(Controlled clinical trial)，以确定药物对某项疾病的有效性，并确定该药物的短期副作用及风险，几百个试验对象 第三期临床试验(Phase 3 clinical trial) 扩大试验，确定有效性及安全性数据，以进行效益/风险评估,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验,控制试验的方法 安慰剂对照试验(placebo concurrent control) 剂量对照试验(dose-comparison concurrent control) 非治疗对照试验(no-treatment concurrent control) 积极治疗对照实验(active-treatment concurrent control) 病史对照试验(historical control),Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,FDA药物申请的基本组织结构,FDA 内部审查委员会(Institutional Review Board) (IRB) 药物申请方(Sponsor) 药物临床试验研究人员(Investigator) 药物临床试验对象(subject) 需要保护的对象,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,FDA药物申请的基本组织结构,IRB 功能：确保临床试验的安全性与临床试验对象的权益 利益必须基于临床试验对象本身的直接利益 不能基于对社会的利益 不能是远期利益 组成：至少5人，必须有一位非科学背景的成员（一般是律师或商业人员、必须有一位具科学训练的成员） 职责：审批并持续审查每一项临床试验(功能与职责相当于FDA，但立场必须独立与专业) 利益冲突 临床试验人员不能成为IRB成员,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,FDA药物申请的基本组织结构,临床试验研究人员 技术训练和背景 简历要提交FDA 利益冲突问题 与临床试验相关的财务必须公开 与申请方之间的财务安排与临床试验结果无关 临床试验人员在申请方无相当的利益（包括股票等小于25,000元） 保证临床试验结果公正可信,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,FDA药物申请的基本组织结构,临床试验对象 临床试验对象必须同意(Informed consent) 解释药效 解释风险 紧急情况下可以免除同意 有立即死亡风险 同意无法获得 比如病人昏迷等,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验申请,临床试验申请 Form FDA-1571 标明IRB会持续审查临床试验 临床试验介绍及总体计划 药物活性物质 前期人体经历 总体试验计划 – 包含药理机制，可治疗疾病，下一年度临床试验种类，总体试验方法，所需试验人数，基于动物试验的各类风险,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验申请,试验人员手册（Investigator’s Brochure) (IB) 药物分子式、结构 动物和人体药理、毒理效应 药物动力学和生物排解如代谢机理等 已知对人体的安全性和有效性 根据现有有关该药物或相关药物的经验描述可能的危险性、副作用并提出相关的处理方法,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验申请,临床试验蓝本(Protocols) -- 每项临床试验必须有一个蓝本，包含 该临床试验的目的和目标 每一个试验人员及其资质(含简历)，试验场所及设施，IRB每一个成员的姓名地址 试验病人的选择标准及大略人数 临床试验研究设计，包括控制组设计以及对源于试验对象、试验人员、以及试验分析人员的偏差的控制 决定剂量的方法、最大剂量以及试验对象的用药期 描述临床试验程序、实验测试、以及其他该药药效及控制试验危险的方式,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验申请,药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制 药物描述，包含 化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性 药物产品，包含 所有的组分，非活性物几其可能的替代品 药物成分的含量及可能的变动 药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下限，分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性 有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述 标签 环境影响评估或者声明环境影响甚微,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验申请,药理和毒理信息 已有的经历 其他信息 药物依赖性及可能的滥用 孩童使用的有效性与安全性 其他,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验申请,FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效 可以进行临床试验 可以将试验药物送交临床试验人员 临床试验年度报告 试验暂停 FDA发出暂停令 试验对象受伤害的风险太高 试验人员的资质不够 试验人员手册有误导性或错误，或者不完备 试验对象代表性不能保证 试验蓝本不充分，无法实现既定目标(第2、3期试验） 修改临床试验蓝本,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验申请,FDA终止令 试验对象受伤害的风险太高，IND误导性或错误，或者不完备，试验方法、设备及药物制造设备等不能实验对象的安全，试验偏离IND，没有及时报告负面试验经历/结果，药物被商业性买卖，IND在非活动状态达五年以上，无令人信服的证据证明药物安全…… 申请方必须在30天内就上述缺失提出说明、解释 如果FDA不接受该说明，申请方可以在10天内提出听证要求 IND非活动状态 试验活动暂停一年或一年以上 两年没有试验对象进行临床试验,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,临床试验申请,FDA/申请方的第二期临床试验结束会议 讨论第三期临床实验 药物上市前期会议(Pre-NDA Meeting) 讨论临床试验未解决的问题 确定有关药物有效性的研究 确定还需要进行的研究以确定该药物对孩童的有效性 讨论药物上市申请,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,新药申请,新药申请(New Drug Application) (NDA) 总述(Summary)：NDA各种数据(有效性、安全性、药理、毒理、代谢数据等等)及信息 标签，包括用药指南 药理类别，包括药理、用途和药物的医疗作用 国外上市的历史 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称CMC) 该药物的非临床试验药理及毒理试验 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability) 如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息 临床试验数据及分析 结论，包含benefit/risk，及提出附加试验和上市后监测手段,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,新药申请,技术部分 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法， 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法 包含用来试验生效性和生体等同性的batch record及总制造记录 环境影响分析 非临床试验药理及毒理试验结果 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability) 如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息 临床试验数据及分析 儿童使用试验,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,新药申请,样品及标签 四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品 药品包装 存档用副本必须包括 三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析 对样品的描述 12份药品标签或4份标签草案 病例报告 包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告 每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,新药申请,其他 Right of Reference or Use：引述或使用已经提交FDA的信息的权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面授权 专利信息 所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利信息 专利报告要求(FDA Forms 3542和3542a)： 新药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、剂型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的联系信息等等 在新药申请批准后30天内必须提出专利报告 新的相关专利必须在批准后30天之内报告FDA,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,新药申请,专利证言(Patent Certification) 药物专利、药品专利、药物使用专利 专利信息未提交FDA (Paragraph I Certification) 专利已过期 (Paragraph II Certification) 专利将在某日过期 (Paragraph III Certification) 该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的新药制造、销售和使用行为侵权(Paragraph IV Certification) 无相关专利 未按时提交的专利信息对后叙generic新药申请的影响 如果专利信息在专利颁布后30天后提交FDA，之前提交的generic新药申请可以不修正它自己的专利信息，之后提交的generic新药申请必须按上述规定提交有关该专利的专利信息,Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,新药申请,市场独占要求 对新化合物(NCE, new chemical entity)新药，自新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的generic新药申请(505(b)(2)申请或者简捷新药申请(abbreviated new drug application -- ANDA)，如果一项ANDA新药申请含Paragraph IV Certification专利证言，则4年内不得提出该ANDA 如果一个新药申请含有新的人体试验，则自该新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的ANDA新药申请 公布财务安排(临床试验人员，IRB与申请方的财务关系),Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.,新药申请,FDA审批程序 FDA收到新药。