生物化学：第10章 核苷酸代谢.ppt

第 十 章,核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,核苷酸的生理功能,作为核酸合成的原料-最主要的功能 在物质代谢中作为能量载体（能量的贮存、转移和利用）,参与代谢与生理调节-cAMP, cGMP 组成辅酶-NAD+,FAD, HSCoA 活化中间代谢物-UDPG, CDP-DG, SAM,ATP-主要形式；GTP-蛋白质合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成,核苷酸库,核酸的降解,核苷酸的合成,核酸的合成,核苷酸的降解,核苷酸是核酸的基本结构单位， 它不属于营养必需物质,第一节,核酸的酶促降解,食物核蛋白,蛋白质,核酸(RNA与DNA),胰核酸酶,RNA酶,DNA酶,(磷酸二酯酶),单核苷酸,胰、肠核苷酸酶,(磷酸单酯酶),核苷,磷酸,核苷酶,(水解或磷酸解),戊糖或磷酸戊糖,碱基,核酸的消化,排出,第二节 嘌呤核苷酸的代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,1,2,3,4,5,6,7,9,8,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway),从头合成途径,用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的途径.,补救合成途径,利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。

合成部位,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,肝为主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径 亚细胞部位：胞液,CO2、甲酰基、氨基酸（甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸）、5-磷酸核糖,合成原料,甲酰基 (一碳单位),甘氨酸,CO2,Asp,甲酰基 (一碳单位),Gln(酰胺基),甘氨当中站, 谷氮两底坐, 一碳两腰蹲 左上天冬氨, 头顶CO2,合成的过程: 两个阶段,1. 次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成,2. 腺嘌呤核苷酸(AMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)的合成,从头合成途径的反应过程,(1) IMP的合成(11步反应),PP-1-R-5-P,磷酸核糖焦磷酸 （PRPP）,5-磷酸核糖的活化,PP-1-R-5-P,H2N-1-R-5-P,5-磷酸核糖胺(PRA),经过连续的酶催化反应合成IMP,PPi,酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶,H2N-1-R-5-P,Gly,酶3,ATP, Mg2+,甘氨酰胺核苷酸（GAR）,PRA,转甲酰基酶,FH4,甘氨酰胺核苷酸(GAR),HN=,Glu,甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR),甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM),AIR合成酶,ATP,Mg2+,K+,H2O,甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM),5-氨基咪唑核苷酸 (AIR),5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR),Asp,5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR),5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR),5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR),5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR),延胡索酸,5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR),5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),N10甲酰FH4,FH4,5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),H2O,次黄嘌呤核苷酸(IMP),(2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成,IMP,腺苷酸代琥珀酸合成酶,AMPS,Asp, Mg2+,GTP,IMP,NADH+H+,XMP,黄嘌呤核苷酸,IMP脱氢酶,腺苷酸代琥珀酸 (AMPS),腺苷酸(AMP),延胡索酸,腺苷酸代琥珀酸 裂解酶,Gln,Glu,XMP,GMP,腺苷酸和鸟苷酸的相互转变,AMP,GMP,XMP,AMPS,IMP,AMP,腺苷酸激酶,ADP,腺苷酸激酶,ATP,GMP,鸟苷酸激酶,GDP,鸟苷酸激酶,GTP, 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子（1位）上逐步合成嘌呤环的。

IMP的合成需消耗6分子高能磷酸键 在IMP基础上合成AMP、GMP又各需消耗1分子GTP、2分子ATP嘌呤核苷酸从头合成特点,2. 嘌呤核苷酸从头合成的调节,主要通过产物(IMP,AMP,GMP)的负反馈调节; 及底物R-5-P和PRPP的正调节,2个长反馈,IMP,AMPS,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,ATP,GTP,其次是：分支点相互调节(2个短反馈),AMP的过量反馈抑制自身合成,ATP促进GMP的合成,GMP的过量反馈抑制自身合成,GTP促进AMP的合成,(1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸,次黄嘌呤,次黄嘌呤核苷酸,鸟嘌呤,鸟嘌呤核苷酸,PRPP,PPi,腺嘌呤,腺嘌呤核苷酸,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,（APRT）,HGPRT活性高,APRT活性低,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,有两条合成途径,腺嘌呤+1-磷酸核糖,腺苷+Pi,核苷磷酸化酶,(2) 腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸,腺苷+ATP,腺苷激酶,腺苷酸+ADP,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

遗传疾病,Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征,HGPRT基因缺陷,嘌呤生成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴,-罕见的性染色体X连锁遗传病,疾病生化本质:,行为, 有自毁容貌.,大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体,和精神发育迟缓, 有咬指咬唇的强迫性自残,(三) 脱氧核糖核苷酸的合成,在核苷二磷酸水平被还原而成,NADPH+H+,NADP+ +H2O,dNDP,NDP,NDP,dNDP,ADP,dADP,GDP,dGDP,UDP,dUDP,CDP,dCDP,TDP,dTDP,dNDP+ATP,dNTP+ADP,dCDP+ATP,dCTP+ADP,dUDP+ATP,dUTP+ADP,dGDP+ATP,dGTP+ADP,dADP+ATP,dATP +ADP,dTTP,?,dNDP,dNMP+Pi,下一节讲,核苷酸,核苷,Pi,Pi,1-磷酸核糖,碱基,补救途径,分解代谢,5-磷酸核糖,PRPP,终末产物经尿排出,核苷酸酶,磷酸核糖磷酸化酶（PNP）,1-磷酸核糖 变位酶,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,AMP,I,GMP,G,X,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸,嘌呤碱的最终 代谢产物,三、嘌呤核苷酸代谢异常及抗代谢物,（一）痛风症,正常： 血浆尿酸含量正常参考范围： 0.120.36mmol/L 男性平均：0.27mmol/L 女性平均：0.21mmol/L,血浆尿酸含量0.48mm/L 析出结晶,沉积在关节、软组织、软骨及肾脏等组织,痛风症（gout),异常:,案例10-1,案例10-1,患者，男，40岁，两年来因全身关节疼痛伴低热反复就诊，均被诊断为“风湿性关节炎”。

经抗风湿和激素后，疼痛现象稍有好转两月前，因疼痛加重，经抗风湿治疗不明显前来就诊查体：体温37.5,双足第一跖趾关节红肿，压痛，双踝关节肿胀，左侧较明显，局部皮肤有脱屑和瘙痒现象，双侧耳廓触及绿豆大的结节数个进食高嘌呤食物,体内核酸大量分解,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸：,临床上用别嘌呤醇治疗,别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制,次黄嘌呤,别嘌呤醇,PRPP,别嘌呤醇核苷酸,嘌呤核苷酸 从头合成的酶,黄嘌呤氧化酶,嘌呤核苷酸合成,1. 嘌呤类似物:,8-氮杂鸟嘌呤,(二) 嘌呤核苷酸的抗代谢物,H2N,2. 氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应,抑制N-甲酰甘氨咪核苷酸合成酶和PRPP酰胺转移酶,3. 叶酸类似物 抑制二氢叶酸还原酶,第三节嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 (salvage synthesis pathway),（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸（谷氨酰胺、天冬氨酸）、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。

定义,合成部位:,嘧啶合成的元素来源,氨基甲 酰磷酸,天冬氨酸占大半， 左上谷酰氮，左下CO2,Asp,CO2,Gln,1,2,3,4,5,6,1. 从头合成途径的过程,(1) 尿嘧啶核苷酸的合成-6步反应,CO2+Gln+H2O,关键酶,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,氨基甲酰磷酸合成酶I,氨基甲酰磷酸合成酶II,分布,线粒体(肝),胞液(各种细胞),氮源,氨,谷氨酰胺,变构激活剂,N-乙酰谷氨酸,无,变构抑制剂,无,UMP(哺乳动物),功能,尿素合成,嘧啶合成,(CPS-I),(CPS-II),关键酶,乳清酸,PRPP,PPi,乳清酸核苷酸(OMP),CO2,尿嘧啶核苷酸 (UMP),胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成 #57.,一磷酸尿苷激酶,ATP,一磷酸胸苷激酶,dTDP,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,(3) 脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的合成,二磷酸胸苷激酶,主,2. 从头合成的调节,ATP+CO2+Gln,PRPP,氨基甲酰磷酸,氨甲酰天冬氨酸,PRPP,ATP+ 5-磷酸核糖,OMP,UMP,UTP,CTP,嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸,由合成产物对3个关键酶,酶1：CPS-II,酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶,酶3：PRPP合成酶（激酶）,Asp,的负反馈调节来实现。

二) 嘧啶核苷酸的补救合成,胸苷激酶（TK）在恶性肿瘤中明显升高,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1. 合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3. 都有2种合成途径,4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1. 在5-P -R基础上合成嘌呤环,2. 最先合成的核苷酸是 IMP,3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成,1. 先合成嘧啶环再与 5-P-R结合,2. 先合成UMP,3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成,总结,5-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCTP,CO2+Gln,H2N-CO-P（氨基甲酰磷酸）,OMP,嘌呤和嘧啶核苷酸的从头合成过程总结,dUDP,dCMP,dUMP,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶碱,嘧啶核苷酸,嘧啶核苷,核苷酸酶,H3PO4,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,NH3,NADPH+H+,NADP+,H2O,H2O,CO2+NH3,H2N-CH2-CH2-COOH,-丙氨酸,胞嘧啶,尿嘧啶,NADPH+H+,NADP+,H2O,CO2+NH3,-氨基异丁酸,-脲基异丁酸,H2O,胸腺嘧啶,二氢胸腺嘧啶,嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同: 嘧啶环的裂解，最后生成-氨基酸, 参与TAC彻底氧化分解。

嘧啶碱的降解产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少小结,三、嘧啶核苷酸的代谢异常及抗代谢物,(一)乳清酸尿症 缺乏嘧啶从头合成途径酶所致的原发性遗传病 类型： 缺乏乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶 只缺乏乳清酸核苷酸脱羧酶,乳清酸,PRPP,PPi,乳清酸核苷酸,CO2,尿嘧啶核苷酸,脱羧酶,用尿苷可治疗本病,机制：通过补救途径合成UMP和UTP，反馈抑制乳清酸合成,嘧啶核苷酸抗代谢物主要是一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物,（二）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶、嘧啶核苷类似物:,5-氟尿嘧啶（5FU）,阿糖胞苷,环胞苷,思考题 1.核苷酸在体内最主要的生理功能是 A能量利用形式 B参与代谢凋节 C组成辅酶 D作为核酸。