帕金森治疗进展陈生弟.ppt

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科帕金森病诊疗与研究中心帕金森病诊疗与研究中心帕金森病的诊断与治疗进展帕金森病的诊断与治疗进展陈生弟陈生弟一、帕金森病的诊断一、帕金森病的诊断ANANESSAYON THEON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESILLUSTRATIVE CASESMonograph by James Parkinson1817又名震颤麻痹又名震颤麻痹又名震颤麻痹又名震颤麻痹 (paralysis (paralysis agitansagitans) )；；；；由由由由James Parkinson(1817)James Parkinson(1817)首先描述首先描述首先描述首先描述《《皇帝内经皇帝内经》》及唐代著名及唐代著名医学家孙思邈在医学家孙思邈在《《千金要千金要方方》》中已有报道中已有报道帕金森病的神经病理帕金森病的神经病理  黑质色素变淡黑质色素变淡  Tretiakoff（（1919））发现黑质神经细胞发现黑质神经细胞↓，，≥50%时产生时产生PD。

  Lewy（（1912））发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体—路易（路易（Lewy）） 小体 (主要成分主要成分α-synuclein、、ubiquitin、蛋白酶体成分、热休克、蛋白酶体成分、热休克 蛋白等蛋白等)前运动障碍期：前运动障碍期：前运动障碍期：前运动障碍期： stage Istage I：：：：(IX,X(IX,X运动神经背核运动神经背核运动神经背核运动神经背核) ) 嗅觉；嗅觉；嗅觉；嗅觉； stage IIstage II：：：：( (延髓延髓延髓延髓) ) 睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感；睡眠，头痛，运动减少，情感； stage IIIstage III：：：：( (桥脑被盖桥脑被盖桥脑被盖桥脑被盖) ) 体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼；体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：运动障碍期：运动障碍期：运动障碍期： ( (致密部致密部致密部致密部) ) stage IV stage IV：：：：四主症；四主症；四主症；四主症； 运动－精神障碍期：运动－精神障碍期：运动－精神障碍期：运动－精神障碍期： stage Vstage V：：：：( (新皮层新皮层新皮层新皮层) ) 运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳；运动波动，频发疲劳； stage VIstage VI：：：：( (新皮层新皮层新皮层新皮层) ) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状错乱，视幻觉，痴呆，精神症状BraakBraak病理分期及与临床症状关系病理分期及与临床症状关系NEUROLOGY 2007;68:948–952运动症状运动症状: : üü静止性震颤静止性震颤静止性震颤静止性震颤üü肌强直肌强直肌强直肌强直üü运动迟缓运动迟缓运动迟缓运动迟缓üü姿势平衡障碍姿势平衡障碍姿势平衡障碍姿势平衡障碍帕金森病的临床特征帕金森病的临床特征帕金森病的临床特征帕金森病的临床特征非运动症状非运动症状非运动症状非运动症状: :精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡 漠，睡眠障碍漠，睡眠障碍漠，睡眠障碍漠，睡眠障碍自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗，自主神经症状：便秘，体位性低血压，多汗， 性功能障碍，排尿障碍，流涎。

性功能障碍，排尿障碍，流涎性功能障碍，排尿障碍，流涎性功能障碍，排尿障碍，流涎感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍嗅觉障碍嗅觉障碍嗅觉障碍 原发性原发性原发性原发性 原发性帕金森病、少年型帕金森病原发性帕金森病、少年型帕金森病原发性帕金森病、少年型帕金森病原发性帕金森病、少年型帕金森病继发性帕金森病继发性帕金森病继发性帕金森病继发性帕金森病 感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤感染性、药物性、中毒性、血管源性、外伤 性、肿瘤性和其他继发病因性、肿瘤性和其他继发病因性、肿瘤性和其他继发病因性、肿瘤性和其他继发病因遗传变性性帕金森综合征遗传变性性帕金森综合征遗传变性性帕金森综合征遗传变性性帕金森综合征 亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和亨廷顿病、肝豆状核变性、橄榄桥小脑萎缩和 脊髓小脑变性等脊髓小脑变性等脊髓小脑变性等脊髓小脑变性等多系统变性（帕金森叠加综合征）多系统变性（帕金森叠加综合征）多系统变性（帕金森叠加综合征）多系统变性（帕金森叠加综合征） 进行性核上性麻痹、进行性核上性麻痹、进行性核上性麻痹、进行性核上性麻痹、Shy-Shy-DragerDrager 综合征、纹综合征、纹综合征、纹综合征、纹 状体黑质变性状体黑质变性状体黑质变性状体黑质变性 、皮质基底节变性等、皮质基底节变性等、皮质基底节变性等、皮质基底节变性等帕金森病的分类帕金森病的分类帕金森病的症状学分类帕金森病的症状学分类震颤型：震颤型：震颤型：震颤型： 震颤为主，肌强直震颤为主，肌强直震颤为主，肌强直震颤为主，肌强直/ /运动迟缓较轻，病程进展相运动迟缓较轻，病程进展相运动迟缓较轻，病程进展相运动迟缓较轻，病程进展相对较慢对较慢对较慢对较慢强直强直强直强直/ /少动型：少动型：少动型：少动型： 肌强直肌强直肌强直肌强直/ /运动迟缓为主，震颤较轻或缺如运动迟缓为主，震颤较轻或缺如运动迟缓为主，震颤较轻或缺如运动迟缓为主，震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型姿势不稳和步态困难型姿势不稳和步态困难型姿势不稳和步态困难型(PIGD)(PIGD)：：：： 年龄偏大，易并发认知功能障碍，病程进展相对年龄偏大，易并发认知功能障碍，病程进展相对年龄偏大，易并发认知功能障碍，病程进展相对年龄偏大，易并发认知功能障碍，病程进展相对较快较快较快较快帕金森病的UK脑库诊断标准UK Parkinson’s Disease SocietyBrain Bank Clinical Diagnostic Criteria步骤Ⅰ：帕金森症状的诊断 运动减少：运动减少：随意运动在始动时缓慢，随意运动在始动时缓慢，疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低。

疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低 至少符合下述一项：至少符合下述一项： A. .肌肉强直肌肉强直 B. .静止性震颤（静止性震颤（4 4－－6Hz6Hz）） C. .直立不稳（非原发性视觉，前庭功能，直立不稳（非原发性视觉，前庭功能， 脑功能及本体感受功能障碍造成）脑功能及本体感受功能障碍造成）步骤步骤Ⅱ：帕金森病的排除标准：帕金森病的排除标准ü 反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状反复的脑卒中发作史，后逐步出现帕金森症状ü 反复的脑损伤史反复的脑损伤史ü 确切的脑炎病史确切的脑炎病史ü 有眼球运动障碍有眼球运动障碍ü 在症状出现时，应用精神抑制药物在症状出现时，应用精神抑制药物ü 1 1个以上的亲属患病个以上的亲属患病ü 病情持续性缓解病情持续性缓解步骤步骤Ⅱ：帕金森病的排除标准：帕金森病的排除标准(续续)ü 发病三年后，仍是严格的单侧受累发病三年后，仍是严格的单侧受累ü 核上性麻痹核上性麻痹ü 小脑征小脑征ü 早期即有严重的自主神经受累早期即有严重的自主神经受累ü 早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍早期即有严重痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍ü 锥体束征阳性（锥体束征阳性（Babinski+））ü CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水ü 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）ü 接触过接触过MPTP，，一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性质细胞有特异性毒性步骤Ⅲ：帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上： 单侧起病单侧起病 静止性震颤静止性震颤 疾病逐渐进展疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应良好（对左旋多巴的治疗反应良好（70-100％）％） 应用左旋多巴导致的严重异动症应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含年以上（含5年）年） 临床病程临床病程10年以上（含年以上（含10年）年）帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断1. 继发性帕金森综合征：继发性帕金森综合征： 1.1 药物性帕金森综合征：药物性帕金森综合征：–临床表现难以区别临床表现难以区别临床表现难以区别临床表现难以区别–症状多为两侧对称症状多为两侧对称症状多为两侧对称症状多为两侧对称–病史中有服用抗精神病药物史病史中有服用抗精神病药物史病史中有服用抗精神病药物史病史中有服用抗精神病药物史–可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现可伴有异动症，但常先于一侧肢体出现–暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失暂停抗精神病药物后，数周至六月症状消失1.2 血管性帕金森综合征：血管性帕金森综合征：–由纹状体中微血管堵塞引起由纹状体中微血管堵塞引起由纹状体中微血管堵塞引起由纹状体中微血管堵塞引起–临床上步态障碍明显、震颤较少见临床上步态障碍明显、震颤较少见临床上步态障碍明显、震颤较少见临床上步态障碍明显、震颤较少见–常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球常伴局灶神经系统体征（如锥体束征、假性球麻痹、情绪不稳、痴呆等）麻痹、情绪不稳、痴呆等）麻痹、情绪不稳、痴呆等）麻痹、情绪不稳、痴呆等）–起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大。

起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大起病突然，病程呈阶梯样进展或者进展不大–左旋多巴制剂一般无效左旋多巴制剂一般无效左旋多巴制剂一般无效左旋多巴制剂一般无效帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断1.3 脑炎后帕金森综合征：脑炎后帕金森综合征：–可发生于任何年龄，常见于可发生于任何年龄，常见于可发生于任何年龄，常见于可发生于任何年龄，常见于4040岁前人群岁前人群岁前人群岁前人群–起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史起病前有发热、嗜睡、眼肌麻痹或流感病史–震颤等症状的发展快于一般的帕金森病震颤等症状的发展快于一般的帕金森病震颤等症状的发展快于一般的帕金森病震颤等症状的发展快于一般的帕金森病–常见动眼危象，流涎等常见动眼危象，流涎等常见动眼危象，流涎等常见动眼危象，流涎等1.4 外伤性帕金森综合征：外伤性帕金森综合征： 有无外伤等病史可加以鉴别有无外伤等病史可加以鉴别有无外伤等病史可加以鉴别有无外伤等病史可加以鉴别2. 帕金森叠加综合征帕金森叠加综合征–较少或不出现震颤较少或不出现震颤较少或不出现震颤较少或不出现震颤–步态异常出现较早步态异常出现较早步态异常出现较早步态异常出现较早–对左旋多巴治疗不敏感对左旋多巴治疗不敏感对左旋多巴治疗不敏感对左旋多巴治疗不敏感帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断2.1 2.1 进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征震颤（震颤（震颤（震颤（ 10-15%10-15%））））早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒后倒后倒后倒颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期麻痹必有的特征但见于晚期麻痹必有的特征但见于晚期麻痹必有的特征但见于晚期L-dopa L-dopa 治疗反差应，但是早期有效治疗反差应，但是早期有效治疗反差应，但是早期有效治疗反差应，但是早期有效, 10% , 10% 无心血管自主神经功能不良无心血管自主神经功能不良无心血管自主神经功能不良无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍，无肌阵挛无肌张力障碍，无肌阵挛无肌张力障碍，无肌阵挛无肌张力障碍，无肌阵挛 帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断PSP MRI特点帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断2.2 Shy-2.2 Shy-DragerDrager 综合征综合征综合征综合征( (原发性体位性低血压原发性体位性低血压原发性体位性低血压原发性体位性低血压) )帕金森症状，但对帕金森症状，但对帕金森症状，但对帕金森症状，但对L-dopaL-dopa反应不佳反应不佳反应不佳反应不佳有体位性低血压有体位性低血压有体位性低血压有体位性低血压自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小自主神经症状，大小便失禁、无汗、肢体远端小肌肉萎缩肌肉萎缩肌肉萎缩肌肉萎缩小脑、锥体束症状小脑、锥体束症状小脑、锥体束症状小脑、锥体束症状5 5年内发展迅速，发病症状对称年内发展迅速，发病症状对称年内发展迅速，发病症状对称年内发展迅速，发病症状对称2.3 纹状体黑质变性纹状体黑质变性–临床表现与帕金森病难以鉴别临床表现与帕金森病难以鉴别临床表现与帕金森病难以鉴别临床表现与帕金森病难以鉴别–鉴别主要靠病理诊断鉴别主要靠病理诊断鉴别主要靠病理诊断鉴别主要靠病理诊断–左旋多巴疗效差左旋多巴疗效差左旋多巴疗效差左旋多巴疗效差帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断2.4 皮质基底节变性皮质基底节变性–不对称不对称不对称不对称 ( (经典经典经典经典) )–强直强直强直强直- - 运动不能运动不能运动不能运动不能 ，，，，L-dopaL-dopa无效无效无效无效–肌张力障碍，肌张力障碍，肌张力障碍，肌张力障碍，jerkjerk粗大震颤，肌阵挛粗大震颤，肌阵挛粗大震颤，肌阵挛粗大震颤，肌阵挛–肢体忽略，失用，皮层感觉障碍肢体忽略，失用，皮层感觉障碍肢体忽略，失用，皮层感觉障碍肢体忽略，失用，皮层感觉障碍–认知障碍认知障碍认知障碍认知障碍–上视麻痹上视麻痹上视麻痹上视麻痹–无自主神经功能紊乱无自主神经功能紊乱无自主神经功能紊乱无自主神经功能紊乱帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断2.5 Lewy小体痴呆小体痴呆–痴呆发病在先痴呆发病在先痴呆发病在先痴呆发病在先 ( (较重较重较重较重) )，或者在，或者在，或者在，或者在PDPD发病后一年内发病后一年内发病后一年内发病后一年内发生痴呆发生痴呆发生痴呆发生痴呆–早期出现幻觉早期出现幻觉早期出现幻觉早期出现幻觉( (视视视视) )、妄想、谵妄、妄想、谵妄、妄想、谵妄、妄想、谵妄–波动性认知障碍，觉醒和注意力变化波动性认知障碍，觉醒和注意力变化波动性认知障碍，觉醒和注意力变化波动性认知障碍，觉醒和注意力变化–对称性帕金森征，对称性帕金森征，对称性帕金森征，对称性帕金森征，多为动作减少，多为动作减少，多为动作减少，多为动作减少，震颤轻，无震颤轻，无震颤轻，无震颤轻，无异动症，无肌张力障碍异动症，无肌张力障碍异动症，无肌张力障碍异动症，无肌张力障碍帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断3. 遗传变性性帕金森综合征遗传变性性帕金森综合征3.1 橄榄桥小脑萎缩橄榄桥小脑萎缩–除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和除帕金森症状外，多同时有共济失调等小脑和脑桥症状脑桥症状脑桥症状脑桥症状–影像学检查多有特征性改变影像学检查多有特征性改变影像学检查多有特征性改变影像学检查多有特征性改变–血谷氨酸脱氢酶活性降低血谷氨酸脱氢酶活性降低血谷氨酸脱氢酶活性降低血谷氨酸脱氢酶活性降低帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断3.2 其他：其他： 肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变肝豆状核变性、亨廷顿病、苍白球黑质色素变性等，需详细询问家族史以鉴别。

性等，需详细询问家族史以鉴别性等，需详细询问家族史以鉴别性等，需详细询问家族史以鉴别帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断 帕金森病诊断主要依据临床帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为临床与病理诊断符合率为85%左右左右 如何提高临床诊断正确率如何提高临床诊断正确率 ？？帕金森病的诊断正确性帕金森病的诊断正确性 帕金森病的神经显像诊断帕金森病的神经显像诊断 纹纹状体突触前状体突触前多巴胺转运体功能显像多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体功能显像纹状体突触后多巴胺受体功能显像 纹状体多巴摄取功能显像纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像脑局部糖代谢功能显像帕金森病的神经显像诊断帕金森病的神经显像诊断DAT显像显像DOPA显像显像99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示随显像示随H-Y分级增加分级增加DATDAT逐渐下降（逐渐下降（A为正常对照，为正常对照，B-F为为H-Y的的1-5级）级） Progression of loss of 18F-dopa18F-dopa storage in an initially asymptomatic identical twin of a patient with PD who 5 years later became clinically affected. (Credit: David Brooks, MD)6-OHDA偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内偏侧损毁鼠模型中见损毁侧突触前膜内多巴胺转运体多巴胺转运体多巴胺转运体多巴胺转运体PET显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的显像浓度下降（左下图），而该侧突触后膜的D D2 2受体受体受体受体则上升（右下则上升（右下图）。

图）对对SND、、PD患患者者分分别别进进行行18F-DG PET检检测测，，可可见见SND的的双侧基底节区糖代谢下降，而双侧基底节区糖代谢下降，而PD患者则无变化患者则无变化高场强高场强MRI检查可能有提示作用检查可能有提示作用黑质致密部正常宽度黑质致密部正常宽度4毫米，而毫米，而PD的平均的平均宽度为宽度为2.7毫米毫米MullerMuller等对等对等对等对Hoehn-YahrHoehn-Yahr分级分级分级分级Ⅰ-Ⅳ37Ⅰ-Ⅳ37名名名名PDPD患者和患者和患者和患者和1313名名名名MSAMSA、、、、PSPPSP、、、、皮质基底节变性（皮质基底节变性（皮质基底节变性（皮质基底节变性（CBDCBD））））患者的患者的患者的患者的研究发现，研究发现，研究发现，研究发现，PDPD患者患者患者患者86%86%出现严重嗅觉下降，出现严重嗅觉下降，出现严重嗅觉下降，出现严重嗅觉下降，14%14%出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者出现中度嗅觉减退，帕金森综合征患者70%70%有轻有轻有轻有轻到中度的嗅觉减退，到中度的嗅觉减退，到中度的嗅觉减退，到中度的嗅觉减退，30%30%无嗅觉改变。

无嗅觉改变无嗅觉改变无嗅觉改变少动少动少动少动- -强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原强直综合征患者伴有重度嗅觉减退提示为原发性发性发性发性PDPD，，，，相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综相反，伴有正常嗅觉则提示为帕金森综合征帕金森病的生物学标志帕金森病的生物学标志 ——嗅觉功能测试嗅觉功能测试 第16届国际帕金森病与相关疾病会议,2006,东京■ ■荷兰荷兰荷兰荷兰 BerendsBerends报道报道报道报道: :几乎所有几乎所有几乎所有几乎所有PDPD患者早期均有嗅觉减患者早期均有嗅觉减患者早期均有嗅觉减患者早期均有嗅觉减退，且随病情进展，嗅觉障碍愈发严重他认为嗅退，且随病情进展，嗅觉障碍愈发严重他认为嗅退，且随病情进展，嗅觉障碍愈发严重他认为嗅退，且随病情进展，嗅觉障碍愈发严重他认为嗅觉损害在觉损害在觉损害在觉损害在PDPD的早期诊断中有重要意义的早期诊断中有重要意义的早期诊断中有重要意义的早期诊断中有重要意义■ ■加拿大加拿大加拿大加拿大SmithonesSmithones等比较等比较等比较等比较8080例例例例ETET与与与与9696例例例例PDPD患者的患者的患者的患者的 嗅觉功能，结果显示嗅觉功能，结果显示嗅觉功能，结果显示嗅觉功能，结果显示PDPD组嗅觉障碍远高于对照组，组嗅觉障碍远高于对照组，组嗅觉障碍远高于对照组，组嗅觉障碍远高于对照组，而而而而ETET组和对照组相近。

组和对照组相近组和对照组相近组和对照组相近帕金森病的生物学标志帕金森病的生物学标志 ——嗅觉功能测试嗅觉功能测试 嗅觉功能测试鉴别嗅觉功能测试鉴别嗅觉功能测试鉴别嗅觉功能测试鉴别PDPD和正常人时的灵敏度是和正常人时的灵敏度是和正常人时的灵敏度是和正常人时的灵敏度是88%88%，特异性是，特异性是，特异性是，特异性是83%83%嗅觉障碍不仅在嗅觉障碍不仅在嗅觉障碍不仅在嗅觉障碍不仅在PDPD早期检测到，而且在运动障碍早期检测到，而且在运动障碍早期检测到，而且在运动障碍早期检测到，而且在运动障碍出现前就已存在出现前就已存在出现前就已存在出现前就已存在与此一致，神经病理研究发现与此一致，神经病理研究发现与此一致，神经病理研究发现与此一致，神经病理研究发现LewyLewy小体出现在黑小体出现在黑小体出现在黑小体出现在黑质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区质以前，就已出现在嗅觉系统和相关区影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为影响嗅觉的因素众多，嗅觉功能测试仅能作为PDPD早期诊断的辅佐工具。

早期诊断的辅佐工具早期诊断的辅佐工具早期诊断的辅佐工具LocusLocusLocusLocusChromosomChromosomChromosomChromosome locatione locatione locatione locationGeneGeneGeneGeneInheritance Inheritance Inheritance Inheritance patternpatternpatternpatternTypical phenotypeTypical phenotypeTypical phenotypeTypical phenotypeReferenceReferenceReferenceReferencePARK1 & PARK1 & PARK1 & PARK1 & PARK4PARK4PARK4PARK44q214q214q214q21– – – –q23q23q23q23α-synucleinα-synucleinα-synucleinα-synucleinADADADADEarlier onset ,features Earlier onset ,features Earlier onset ,features Earlier onset ,features of DLB commonof DLB commonof DLB commonof DLB commonPolymeropolousPolymeropolousPolymeropolousPolymeropolous et al. et al. et al. et al. 1997199719971997PARK2PARK2PARK2PARK26q25.26q25.26q25.26q25.2– – – –q27q27q27q27ParkinParkinParkinParkinARARARAREarlier onset with Earlier onset with Earlier onset with Earlier onset with slow progression, slow progression, slow progression, slow progression, dementiadementiadementiadementiaKitadaKitadaKitadaKitada et al. 1998 et al. 1998 et al. 1998 et al. 1998PARK3PARK3PARK3PARK32p132p132p132p13unknownunknownunknownunknownAD, IPAD, IPAD, IPAD, IPClassic PDClassic PDClassic PDClassic PDGasser et al. 1998Gasser et al. 1998Gasser et al. 1998Gasser et al. 1998PARK5PARK5PARK5PARK54p144p144p144p14UCH-L1UCH-L1UCH-L1UCH-L1unclearunclearunclearunclearClassic PDClassic PDClassic PDClassic PDLeroy et al. 1998Leroy et al. 1998Leroy et al. 1998Leroy et al. 1998PARK6PARK6PARK6PARK61p351p351p351p35– – – –p36p36p36p36PINK1PINK1PINK1PINK1ARARARAREarlier onset with Earlier onset with Earlier onset with Earlier onset with slow progressionslow progressionslow progressionslow progressionValenteValenteValenteValente et al. 2004a et al. 2004a et al. 2004a et al. 2004aPARK7PARK7PARK7PARK71p361p361p361p36DJ-1DJ-1DJ-1DJ-1ARARARAREarlier onset with Earlier onset with Earlier onset with Earlier onset with slow progressionslow progressionslow progressionslow progressionBonifatiBonifatiBonifatiBonifati et al. 2003 et al. 2003 et al. 2003 et al. 2003PARK8PARK8PARK8PARK812p11.212p11.212p11.212p11.2– – – –q13.1q13.1q13.1q13.1LRRK2LRRK2LRRK2LRRK2ADADADADClassic PDClassic PDClassic PDClassic PDFunayamaFunayamaFunayamaFunayama et al. 2002 et al. 2002 et al. 2002 et al. 2002PARK9PARK9PARK9PARK91p361p361p361p36ATPaseATPaseATPaseATPaseARARARARKufor-RakebKufor-RakebKufor-RakebKufor-Rakeb syndromesyndromesyndromesyndromeRamirez et al. 2006Ramirez et al. 2006Ramirez et al. 2006Ramirez et al. 2006PARK 10PARK 10PARK 10PARK 101p321p321p321p32unknownunknownunknownunknownunclearunclearunclearunclearClassic PDClassic PDClassic PDClassic PDHicks et al. 2002Hicks et al. 2002Hicks et al. 2002Hicks et al. 2002PARK 11PARK 11PARK 11PARK 112q362q362q362q36– – – –q37q37q37q37unknownunknownunknownunknownunclearunclearunclearunclearClassic PDClassic PDClassic PDClassic PDPankratzPankratzPankratzPankratz et al. 2003 et al. 2003 et al. 2003 et al. 2003NANANANA5q23.15q23.15q23.15q23.1– – – –q23.3q23.3q23.3q23.3Synphilin-1Synphilin-1Synphilin-1Synphilin-1unclearunclearunclearunclearClassic PDClassic PDClassic PDClassic PDMarx et al. 2003Marx et al. 2003Marx et al. 2003Marx et al. 2003NANANANA2q222q222q222q22– – – –q23q23q23q23NR4A2NR4A2NR4A2NR4A2unclearunclearunclearunclearClassic PDClassic PDClassic PDClassic PDLe et al. 2003Le et al. 2003Le et al. 2003Le et al. 2003帕金森病的生物学标志帕金森病的生物学标志帕金森病的生物学标志帕金森病的生物学标志————基因标志基因标志 -上图为正常对照上图为正常对照-中图中图PD患者可见中脑腹患者可见中脑腹外侧信号较弱外侧信号较弱-下图下图PSP患者中脑中线区患者中脑中线区域信号较弱。

域信号较弱分段性自转回波磁共振成像分段性自转回波磁共振成像利用脑组织在磁场利用脑组织在磁场参数发生特定变化参数发生特定变化情况下，使中脑黑情况下，使中脑黑质从周围脑组织中质从周围脑组织中被区分显示出被区分显示出特异性不高，主要特异性不高，主要可用于可用于PD和和PSP的鉴别 Michael Hutchinson，，2003经颅多谱勒超声诊断经颅多谱勒超声诊断1、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗；、多谱勒探头应置于患者颞部骨窗；2、正常人中脑黑质为低回声区，、正常人中脑黑质为低回声区，PD患者在该区出现患者在该区出现 部分高回声区，可能与该区大量的铁沉积有关；部分高回声区，可能与该区大量的铁沉积有关；3、、该技术特异性不高，正常老年人黑质区也可能有该技术特异性不高，正常老年人黑质区也可能有 铁质沉积导致回声异常铁质沉积导致回声异常正常人中脑正常人中脑部位为低回部位为低回声区声区(红箭红箭头头)90%PD患者黑患者黑质区有高回声，质区有高回声，同时夹杂有低同时夹杂有低回声区回声区(红箭头红箭头所示所示)Georg Becker，，2001二、帕金森病治疗中的二、帕金森病治疗中的若干问题及对策若干问题及对策(一一)帕金森病药物治疗的帕金森病药物治疗的原则和目标原则和目标 长期服药、相对控制症状长期服药、相对控制症状 即药物治疗为对症、终身服药；即药物治疗为对症、终身服药；按照治疗后症状改善的明显程度依次为：按照治疗后症状改善的明显程度依次为：肌强直肌强直肌强直肌强直> >震颤震颤震颤震颤> >语音及吞咽障碍语音及吞咽障碍语音及吞咽障碍语音及吞咽障碍> >平衡障碍及姿势反射平衡障碍及姿势反射平衡障碍及姿势反射平衡障碍及姿势反射 1.总体原则总体原则 最小剂量、最佳效果最小剂量、最佳效果 以以最小剂量达到最佳效果最小剂量达到最佳效果细水长流，不求全效细水长流，不求全效1.总体原则总体原则 权衡利弊、联合用药，强调个体化权衡利弊、联合用药，强调个体化 兼顾了患者的病情兼顾了患者的病情 也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职业状况、经济承受能力等业状况、经济承受能力等 1.总体原则总体原则延缓延缓病情的进展病情的进展控制控制疾病的症状疾病的症状从而从而维持和维持和/ /或改善患者的生活质量或改善患者的生活质量具体目标是具体目标是尽可能延长症状控制的年限尽可能延长症状控制的年限尽量尽量减少药物的副作用和并发症减少药物的副作用和并发症 2.总体目标总体目标 由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明确，而较多确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据以患者的主观陈述和体检为依据 ，所以我们推，所以我们推荐个体化的基础评估是有必要的：荐个体化的基础评估是有必要的： WebsterWebster评分评分  日常生活能力评分（日常生活能力评分（Activity of Daily Life, Activity of Daily Life, ADLADL））  帕金森病统一评分量表（帕金森病统一评分量表（Unified ParkinsonUnified Parkinson’’s s Disease Rating Scale, UPDRSDisease Rating Scale, UPDRS）） 3.如何量化治疗结果？如何量化治疗结果？有效性有效性安全性安全性经济负担的合理性经济负担的合理性4.4.最优化药物治疗的标准最优化药物治疗的标准 (二二)抗帕金森病药物的抗帕金森病药物的分类和临床选择依据分类和临床选择依据(1)(1)复方左旋多巴制剂：美多芭、息宁等；复方左旋多巴制剂：美多芭、息宁等；(2)(2)抗胆碱能制剂：盐酸苯海索（安坦）等；抗胆碱能制剂：盐酸苯海索（安坦）等；(3)(3)金刚烷胺；金刚烷胺； (4)(4)多巴胺受体激动剂：溴隐亭、吡贝地尔多巴胺受体激动剂：溴隐亭、吡贝地尔（泰舒达）、普拉克索（森福罗）等；（泰舒达）、普拉克索（森福罗）等；1.治疗帕金森病药理学分类治疗帕金森病药理学分类(5)(5)单胺氧化酶单胺氧化酶B B型（型（MAO-BMAO-B）抑制剂：司来吉）抑制剂：司来吉兰兰( (咪多吡，金思平咪多吡，金思平) )、雷沙吉兰；、雷沙吉兰；(6)(6)儿茶酚儿茶酚- -氧位氧位- -甲基转移酶（甲基转移酶（COMTCOMT）抑制剂：）抑制剂：恩托卡朋（珂丹）。

恩托卡朋（珂丹）1.治疗帕金森病药理学分类治疗帕金森病药理学分类 帕金森病药物治疗帕金森病药物治疗● ● 多巴替代治疗多巴替代治疗多巴替代治疗多巴替代治疗: : MadoparMadopar, , SinemetSinemet● ● 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂● ● 单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制剂：抑制剂：抑制剂：抑制剂：SelegilineSelegiline、、、、LazabemideLazabemide、、、、 RasagilineRasagiline、、、、ZydisZydis SelegilineSelegiline● ● 儿茶酚儿茶酚儿茶酚儿茶酚- -氧位氧位氧位氧位- -甲基转移酶抑制剂：甲基转移酶抑制剂：甲基转移酶抑制剂：甲基转移酶抑制剂：TolcaponeTolcapone, , EntacaponeEntacapone; ; StalevoStalevo● ● 促多巴释放剂：金刚烷胺促多巴释放剂：金刚烷胺促多巴释放剂：金刚烷胺促多巴释放剂：金刚烷胺● ● 抗胆碱能药：安坦等抗胆碱能药：安坦等抗胆碱能药：安坦等抗胆碱能药：安坦等● ●` `腺苷腺苷腺苷腺苷A2AA2A受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂● ● VitVit E; CoQ10; E; CoQ10; VitalineVitaline CoQ10 CoQ10多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂麦角类衍生物麦角类衍生物麦角类衍生物麦角类衍生物   溴隐亭溴隐亭溴隐亭溴隐亭( (bromocriptinebromocriptine) )   培高利特培高利特培高利特培高利特( (pergolidepergolide) )   麦角乙脲麦角乙脲麦角乙脲麦角乙脲( (lisuridelisuride) )   α-α-二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭( (α-DHECα-DHEC，，，，CriparCripar) )   卡麦角林卡麦角林卡麦角林卡麦角林( (cabergolinecabergoline) )非麦角类衍生物非麦角类衍生物非麦角类衍生物非麦角类衍生物   吡贝地尔吡贝地尔吡贝地尔吡贝地尔( (piribedilpiribedil) )缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）   罗匹尼罗罗匹尼罗罗匹尼罗罗匹尼罗( (ropiniroleropinirole) )   普拉克索普拉克索普拉克索普拉克索( (pramipexolepramipexole，森福罗，森福罗，森福罗，森福罗) )   阿朴吗啡阿朴吗啡阿朴吗啡阿朴吗啡( (APOKYNAPOKYN，，，，ApomorphineApomorphine) )：：：：针剂针剂针剂针剂   罗替戈汀罗替戈汀罗替戈汀罗替戈汀( (RotigotineRotigotine) )：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片） 善力复（善力复（Stalevo））Carbidopa+ Levodopa+EntacaponelStalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mglStalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa100mg + Entacapone 200mglStalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg + Entacapone 200mglStalevo 200: Carbidopa 50mg+ Levodopa 200mg + Entacapone 200mg(1)(1)保护性治疗药物保护性治疗药物 ：：MAO-B抑制剂，多巴抑制剂，多巴胺受体激动剂和金刚烷胺，以及胺受体激动剂和金刚烷胺，以及辅酶辅酶Q10和和维生素维生素E等等；；(2)(2)症状性治疗药物症状性治疗药物 ：：几乎包括所有的抗几乎包括所有的抗PD药物，并常常以左旋多巴为核心，其他类型药物，并常常以左旋多巴为核心，其他类型的药物为辅佐的药物为辅佐。

2.治疗治疗PD药物的治疗目标分类药物的治疗目标分类传统：单纯个人经验用药不合时宜传统：单纯个人经验用药不合时宜现代：现代：循证医学（循证医学（EBM )+)+临床经验选择临床经验选择 药物的方式，正不断受推崇药物的方式，正不断受推崇3.抗抗PD药物临床选择的依据药物临床选择的依据 左旋多巴的药理学特性：左旋多巴的药理学特性：⑴⑴血浆半衰期血浆半衰期(t1/2)1-3小时，平均小时，平均1.5小时，并小时，并随着病程的进展会逐渐缩短；随着病程的进展会逐渐缩短；蜜月期现象：起始使用的第蜜月期现象：起始使用的第1年疗效最为年疗效最为明显，明显，3-5年后疗效可出现明显衰退；年后疗效可出现明显衰退；3.1 临床药理学依据临床药理学依据—持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激  左旋多巴的药理学特性：左旋多巴的药理学特性：⑵⑵血药浓度随着长期用药易出现波动；血药浓度随着长期用药易出现波动；⑶⑶病程进展出现的不规则胃排空会直接影响病程进展出现的不规则胃排空会直接影响左旋多巴的吸收左旋多巴的吸收 运动并发症：症状波动和运动障碍（异运动并发症：症状波动和运动障碍（异动症）。

动症） 3.1 临床药理学依据临床药理学依据—持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激   异动症异动症异动症异动症 “ “开开开开” ”期期期期 “ “关关关关” ”期期期期图图图图1 1 纹状体多巴胺水平纹状体多巴胺水平纹状体多巴胺水平纹状体多巴胺水平A:A:正常人；正常人；正常人；正常人；B:B:未治疗的未治疗的未治疗的未治疗的PDPD患者；患者；患者；患者；C:C:经左旋经左旋经左旋经左旋多巴治疗后的多巴治疗后的多巴治疗后的多巴治疗后的PDPD患者患者患者患者 　　　　　（　　　　　（根据国内外学术报告内容改编根据国内外学术报告内容改编）　）　  异动症异动症异动症异动症 “ “开开开开” ”期期期期 “ “关关关关” ”期期期期图图图图2 2 慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗A:A:初始治疗初始治疗初始治疗初始治疗PDPD患者；患者；患者；患者；B:B:出现早期运动并发症的出现早期运动并发症的出现早期运动并发症的出现早期运动并发症的PDPD患者；患者；患者；患者；C:C:出现严重运动并发症的出现严重运动并发症的出现严重运动并发症的出现严重运动并发症的PDPD患患患患者者者者 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（（仿照仿照OlanowOlanow CW, 2006 CW, 2006 ）） 解决之道：解决之道：　　解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的　　解决上述问题的关键则在于提供一个持续性的多巴胺能刺激（多巴胺能刺激（CDS），包括：），包括：　　　　多巴胺递质自身的浓度稳定多巴胺递质自身的浓度稳定　　　　对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定对黑质细胞上多巴胺受体的刺激恒定　　从而达到一个稳态的血药浓度　　从而达到一个稳态的血药浓度3.1 临床药理学依据临床药理学依据—持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激  解决之道：解决之道：　　针对　　针对CDS国内外的主要进展包括：国内外的主要进展包括：⑴⑴添加添加COMT抑制剂；抑制剂；⑵⑵静脉或肠道左旋多巴滴注；静脉或肠道左旋多巴滴注；⑶⑶经皮多巴胺受体给药（如经皮多巴胺受体给药（如rotigotine贴剂）；贴剂）；⑷⑷口腔黏膜下口腔黏膜下MAO-B抑制剂（如抑制剂（如zydis selegiline）。

3.1 临床药理学依据临床药理学依据—持续性多巴胺能刺激持续性多巴胺能刺激  现状：现状：运动并发症在接受运动并发症在接受5年及以上左旋多巴治疗年及以上左旋多巴治疗 的患者中出现的比率约为的患者中出现的比率约为40-50%在接受在接受10年及以上左旋多巴治疗的所有患者年及以上左旋多巴治疗的所有患者（尤其是年轻患者）中出现的比率接近（尤其是年轻患者）中出现的比率接近100% 3.2运动并发症的处理－运动并发症的处理－EBMEBM证据证据运动并发症已成为运动并发症已成为运动并发症已成为运动并发症已成为PDPD药物治疗中最为棘手的难题和焦点药物治疗中最为棘手的难题和焦点药物治疗中最为棘手的难题和焦点药物治疗中最为棘手的难题和焦点 运动并发症：运动并发症：⑴⑴症状波动：可预测的剂末现象；不可预测症状波动：可预测的剂末现象；不可预测的的“开开-关关”现象、现象、“开期开期”延迟、药物失延迟、药物失效等；效等；⑵⑵异动症：剂峰异动症、双相异动症和肌张异动症：剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍力障碍3.2运动并发症的处理－运动并发症的处理－EBMEBM证据证据 解决之道解决之道尽可能避免运动并发症的发生；尽可能避免运动并发症的发生；如不能避免，则尽可能延迟或减少运动并发如不能避免，则尽可能延迟或减少运动并发症的发生。

症的发生 3.2运动并发症的处理－运动并发症的处理－EBMEBM证据证据 具体方法具体方法⑴⑴调整左旋多巴的剂量、剂型和给药方法；调整左旋多巴的剂量、剂型和给药方法；⑵⑵添加或减少添加或减少MAO-B抑制剂；抑制剂；⑶⑶添加或减少添加或减少COMT抑制剂；抑制剂；⑷⑷添加金刚烷胺等添加金刚烷胺等 3.2运动并发症的处理－运动并发症的处理－EBMEBM证据证据( (三三) )抗抗PDPD药物的选择策略和使药物的选择策略和使用注意事项用注意事项  根据根据PD的疾病进展及病情轻重程度进行药的疾病进展及病情轻重程度进行药物的选择：物的选择： 早期与中晚期早期与中晚期1.抗抗PD药物的选择策略药物的选择策略诊断诊断PD神经保护剂治疗神经保护剂治疗及早及早神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗单胺氧化酶单胺氧化酶B型（型（MAO-B））抑制剂抑制剂 司来吉兰（司来吉兰（Selegiline））Zydis SelegilineRasagiline司来吉兰司来吉兰（（SelegilineSelegiline））早期轻症单药治疗症状轻度改善症状轻度改善晚期症状波动晚期症状波动联合用药联合用药增加增加“开开期期”左旋多巴用左旋多巴用量减少量减少25%神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗司来吉兰（司来吉兰（Selegiline））用量：用量：2.5~5mg，，每日二次每日二次（早、中午）（早、中午）副作用：运动障碍（异动症）副作用：运动障碍（异动症） 精神障碍精神障碍 老年患者初始剂量老年患者初始剂量2.5mg（（每日二次）每日二次） 根据需要再增至根据需要再增至5mg Zydis Selegiline • 经口腔粘膜吸收经口腔粘膜吸收 • 吸收更有效、更稳定，更安全吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline •正处于正处于IIIIII期临床试验中期临床试验中 神经保护治疗神经保护治疗潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）（（1）谷氨酸毒性阻滞剂）谷氨酸毒性阻滞剂 ü兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸拮抗剂 ü谷氨酸释放抑制剂（如谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑利噜唑））ü谷氨酸再摄取增强剂谷氨酸再摄取增强剂 ü一氧化氮合成抑制剂一氧化氮合成抑制剂 ü多（多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂核糖）聚合酶抑制剂 神经保护治疗神经保护治疗（（2）抗氧化剂）抗氧化剂 自由基捕获剂（自由基捕获剂（VitE，，谷胱甘肽）谷胱甘肽） 铁螯合剂铁螯合剂（（3）钙通道阻滞剂）钙通道阻滞剂（（4）促线粒体生物能转换剂）促线粒体生物能转换剂肌酸肌酸辅酶辅酶Q10 银杏制剂银杏制剂烟碱烟碱肉毒碱肉毒碱 神经保护治疗神经保护治疗（（5）抗炎制剂）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂）抑制剂）（（6）类固醇）类固醇雌激素雌激素 （（7）营养因子）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）） 免疫菲林（免疫菲林（Immunophillins））神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗神经保护治疗（（8）移植策略）移植策略 人胎脑黑质细胞移植人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植 （（9）抗凋亡制剂）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂抑制剂 （（10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素) （（11）防止蛋白积聚和聚合的制剂）防止蛋白积聚和聚合的制剂 何时开始对症治疗？？一旦造成影响即使病情不重对症治疗病情尚未造成心理生理影响鼓励体疗继续观察早期治疗早期早期PD治疗策略治疗策略患者(≤65岁)且无认知功能障碍患者（>65岁）或有认知障碍患者§非麦角类DR激 动剂§ MAO-B抑制剂§ Stalevo§ 复方左旋多巴• 苯海索• 金刚烷胺 复方左旋多巴或＋COMT抑制剂首选药物原则首选药物原则（（（（1 1）老年前（）老年前（）老年前（）老年前（<65<65岁）患者，且不伴智能减退，可有岁）患者，且不伴智能减退，可有岁）患者，且不伴智能减退，可有岁）患者，且不伴智能减退，可有如下选择：如下选择：如下选择：如下选择：①①①①非麦角类非麦角类非麦角类非麦角类DRDR激动剂；激动剂；激动剂；激动剂；②②②②MAO-BMAO-B抑制剂司来吉兰，或加用维生素抑制剂司来吉兰，或加用维生素抑制剂司来吉兰，或加用维生素抑制剂司来吉兰，或加用维生素E E；；；；③③③③金刚烷胺；若和金刚烷胺；若和金刚烷胺；若和金刚烷胺；若和/ /或或或或/ /和抗胆碱能药：震颤明显而其和抗胆碱能药：震颤明显而其和抗胆碱能药：震颤明显而其和抗胆碱能药：震颤明显而其他抗他抗他抗他抗PDPD药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药药物效果不佳则时，可选用抗胆碱能药④④④④复方左旋多巴复方左旋多巴复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT+COMT抑制剂，即抑制剂，即抑制剂，即抑制剂，即StalevoStalevo；；；；⑤⑤⑤⑤复方左旋多巴：一般在复方左旋多巴：一般在复方左旋多巴：一般在复方左旋多巴：一般在①①①①、、、、②②②②、、、、③③③③方案治疗效果不方案治疗效果不方案治疗效果不方案治疗效果不佳时加用。

佳时加用佳时加用佳时加用但在某些患者，如果出现认知功能减退，或因特殊工作之需，但在某些患者，如果出现认知功能减退，或因特殊工作之需，但在某些患者，如果出现认知功能减退，或因特殊工作之需，但在某些患者，如果出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选首选药物并非完全按照以上顺序，需根据不同患者的情况，而首选药物并非完全按照以上顺序，需根据不同患者的情况，而首选药物并非完全按照以上顺序，需根据不同患者的情况，而首选药物并非完全按照以上顺序，需根据不同患者的情况，而选择不同方案选择不同方案选择不同方案选择不同方案若顺应美国、欧洲治疗指南应首选若顺应美国、欧洲治疗指南应首选若顺应美国、欧洲治疗指南应首选若顺应美国、欧洲治疗指南应首选①①①①方案，也可首选方案，也可首选方案，也可首选方案，也可首选②②②②方案，方案，方案，方案，或可首选或可首选或可首选或可首选④④④④方案；方案；方案；方案；若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选若由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选③③③③方案；方案；方案；方案；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选减退，则可首选减退，则可首选减退，则可首选⑤⑤⑤⑤或或或或④④④④方案，或可小剂量应用方案，或可小剂量应用方案，或可小剂量应用方案，或可小剂量应用①①①①、、、、②②②②或或或或③③③③方方方方案时，同时小剂量合用案时，同时小剂量合用案时，同时小剂量合用案时，同时小剂量合用⑤⑤⑤⑤方案。

方案首选药物原则首选药物原则（（（（2 2）老年（）老年（）老年（）老年（≥ ≥6565岁）患者，或伴智能减退：岁）患者，或伴智能减退：岁）患者，或伴智能减退：岁）患者，或伴智能减退：首选复方左旋多巴，必要时可加用首选复方左旋多巴，必要时可加用首选复方左旋多巴，必要时可加用首选复方左旋多巴，必要时可加用DRDR激动剂、激动剂、激动剂、激动剂、MAO-BMAO-B抑制剂或抑制剂或抑制剂或抑制剂或COMTCOMT抑制剂苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较苯海索尽可能不用，尤其老年男性患者，因有较 多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日多副作用，除非有严重震颤，并明显影响患者的日常生活能力常生活能力常生活能力常生活能力首选药物原则首选药物原则首选药物首选药物左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂早期治疗早期治疗早期治疗早期治疗左旋多巴用药原则左旋多巴用药原则–剂量滴定剂量滴定剂量滴定剂量滴定–细水长流细水长流细水长流细水长流–不求全效不求全效不求全效不求全效–最小剂量达到满意效果最小剂量达到满意效果最小剂量达到满意效果最小剂量达到满意效果 左旋多巴左旋多巴–常用剂量常用剂量300 mg～～600 mg/d（（左旋多巴剂量）左旋多巴剂量）–饭前饭前1小时或饭后小时或饭后1个半小时服用个半小时服用–急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 –长期副作用长期副作用运动并发症运动并发症 (30-50%患者在左旋多巴治疗患者在左旋多巴治疗5年后出现年后出现) 非运动症状非运动症状 早期治疗早期治疗复方左旋多巴制剂复方左旋多巴制剂美多芭美多芭 ＝苄丝肼（＝苄丝肼（Benserazide）＋）＋左旋多巴左旋多巴息宁＝卡比多巴（息宁＝卡比多巴（Carbidopa）＋）＋左旋多巴左旋多巴常用剂型有标准片和控释片常用剂型有标准片和控释片 早期治疗早期治疗剂型剂型应用优势应用优势标准片标准片起效较快，有利于初始用药滴定起效较快，有利于初始用药滴定 控释片控释片药效时间长，有利于长时稳定控制病情药效时间长，有利于长时稳定控制病情 水溶制剂（水溶制剂（water-water-dispersible dispersible tablettablet）） 能被迅速吸收，适用于晨僵、能被迅速吸收，适用于晨僵、““开期开期””延迟的患者延迟的患者 左旋多巴甲酯和左左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯旋多巴乙酯（正在研究之中（正在研究之中）） 皮下给药，快速诱导处在严重皮下给药，快速诱导处在严重““关期关期””的患者产生反的患者产生反应；或口服给药，治疗应；或口服给药，治疗““开期开期””延迟的患者延迟的患者 肠道外给药剂型肠道外给药剂型 适用于正经受手术以及不能口服的患者适用于正经受手术以及不能口服的患者 左旋多巴各种剂型的应用 早期治疗早期治疗息宁控释片（息宁控释片（50/200））ü相对药效时间较长相对药效时间较长ü多用于症状波动的晚期多用于症状波动的晚期PD 患者以增加患者以增加“开期开期” ü生物利用度较低，只相当生物利用度较低，只相当 于美多芭的于美多芭的70% 早期治疗早期治疗复方左旋多巴复方左旋多巴复方左旋多巴复方左旋多巴 美多芭标准片（美多芭标准片（美多芭标准片（美多芭标准片（50/20050/200））））–起效快、半衰期短起效快、半衰期短–从从1/4片开始片开始–渐增至最低有效剂量渐增至最低有效剂量–通常不超过通常不超过4片片/日日 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂麦角类衍生物麦角类衍生物麦角类衍生物麦角类衍生物   溴隐亭溴隐亭溴隐亭溴隐亭( (bromocriptinebromocriptine) )   培高利特培高利特培高利特培高利特( (pergolidepergolide) )   麦角乙脲麦角乙脲麦角乙脲麦角乙脲( (lisuridelisuride) )   α-α-二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭( (α-DHECα-DHEC，，，，CriparCripar) )   卡麦角林卡麦角林卡麦角林卡麦角林( (cabergolinecabergoline) )非麦角类衍生物非麦角类衍生物非麦角类衍生物非麦角类衍生物   吡贝地尔吡贝地尔吡贝地尔吡贝地尔( (piribedilpiribedil) )缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达）   罗匹尼罗罗匹尼罗罗匹尼罗罗匹尼罗( (ropiniroleropinirole) )   普拉克索普拉克索普拉克索普拉克索( (pramipexolepramipexole，森福罗，森福罗，森福罗，森福罗) )   阿朴吗啡阿朴吗啡阿朴吗啡阿朴吗啡( (APOKYNAPOKYN，，，，ApomorphineApomorphine) )：：：：针剂针剂针剂针剂   罗替戈汀罗替戈汀罗替戈汀罗替戈汀( (RotigotineRotigotine) )：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）DA受体激动剂受体激动剂–适用于：年轻的早期患者适用于：年轻的早期患者 –国内上市的药物国内上市的药物溴隐亭溴隐亭培高利特（协良行）培高利特（协良行）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）吡贝地尔缓释剂（泰舒达）α二氢麦角隐亭（克瑞帕）二氢麦角隐亭（克瑞帕）普拉克索（森福罗）普拉克索（森福罗）早期治疗早期治疗少见早期治疗早期治疗DA受体激动剂受体激动剂–急性副作用与左旋多巴类似急性副作用与左旋多巴类似–易引起精神症状（幻觉和精神病）易引起精神症状（幻觉和精神病）– –红斑性肢痛症红斑性肢痛症–肺或腹膜纤维化肺或腹膜纤维化–雷诺现象雷诺现象 –突发睡眠发作突发睡眠发作–限制性瓣膜心脏病限制性瓣膜心脏病 (培高利特培高利特)Start therapy with a non-ergot dopamine agonist because of the low risk of motor complications during the first 5 treatment years.*循证医学推荐循证医学推荐N.N.: Neurology 1993 43:1296-7; Miasaki JM.: Neurology 2002 58:11-17Goetz CG.: Movement Disorder 2002 (17) Suppl4:S1-166; Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39*no patient preference; <70 years old, cognitive ability intact. Nutt JG.: NEJM 2005 (333) 10:1021-27推推荐的一线治疗药物选择荐的一线治疗药物选择:与与与与下列指南一致下列指南一致下列指南一致下列指南一致: :The American Academy of Neurology The American Academy of Neurology – –Clinical-practise guideline Clinical-practise guideline The Movement Disorder SocietyThe Movement Disorder Society– –Evidence based recommendation for PD therapyEvidence based recommendation for PD therapy 第二代、高选择性、不可逆的、强效第二代、高选择性、不可逆的、强效MAO-BI 增加了纹状体细胞外多巴胺水平增加了纹状体细胞外多巴胺水平代谢产物代谢产物1-(R)-aminoindan可改善运动功能及认可改善运动功能及认知神经保护作用，此作用不依赖知神经保护作用，此作用不依赖MAO-B抑制作抑制作用用雷沙吉兰雷沙吉兰经口腔粘膜吸收，生物利用度高经口腔粘膜吸收，生物利用度高有利于有吞咽障碍及呛咳的患者服用有利于有吞咽障碍及呛咳的患者服用减少了第一次通过肝脏所产生的代谢减少了第一次通过肝脏所产生的代谢1.25mg相当与相当与10mg司来吉兰标准片，但其代谢司来吉兰标准片，但其代谢产物减少了产物减少了90％，副作用减少％，副作用减少Zydis Selegiline(司来吉兰口嘣片司来吉兰口嘣片)容许更大剂量的容许更大剂量的Zydis Selegiline，而不产，而不产生司来吉兰标准片生司来吉兰标准片10mg以上所产生的副作以上所产生的副作用（用（10mg以上可抑制以上可抑制MAO-A））辅助辅助LD治疗可改善患者的剂末现象，与安治疗可改善患者的剂末现象，与安慰剂比较，减少关期慰剂比较，减少关期1.5h/d，，随机双盲安慰剂对照试验随机双盲安慰剂对照试验服药时间：服药时间：12周周服药组剂量：服药组剂量：1.25~2.5mg/d入组标准：入组标准：PD，对，对LD有效，出现运动波动，有效，出现运动波动，关期关期>3h/d，入组前，入组前3月内未服用过月内未服用过MAO-B抑制剂抑制剂与安慰剂组相比，司来吉兰口嘣片明显改善与安慰剂组相比，司来吉兰口嘣片明显改善PGI-I（（p= 0.020），倾向于改善），倾向于改善CGI-I （（p=0.064）。

但但UPDRS总分及分项分两组无显著差异总分及分项分两组无显著差异早期治疗早期治疗Stalevo–左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋（（Entacapone））复方制剂复方制剂–极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药极有可能代表左旋多巴的最佳和最实际的给药模式模式 0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴单纯左旋多巴治疗单纯左旋多巴治疗 正常早期治疗早期治疗0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规治疗常规治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少左旋多巴的剂量减少 30%)时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常持续性持续性DA受体刺激受体刺激早期治疗早期治疗早期治疗早期治疗复方左旋多巴＋复方左旋多巴＋COMT抑制剂抑制剂 症状波动的症状波动的PD患者患者增加增加“开期开期” 减少减少“关期关期” 对稳定的对稳定的PD患者患者进一步改善症状进一步改善症状预防或延迟运动并发症的发生预防或延迟运动并发症的发生 持续性纹状体持续性纹状体DA能刺激能刺激 早期治疗早期治疗恩他卡朋恩他卡朋(Entacapone), 珂丹珂丹(Comtan) 托卡朋托卡朋(Tolcapone), 答是美答是美(Tasmar) - 需与左旋多巴合用需与左旋多巴合用 - 单用无效单用无效 - 每次给药每次给药100-200 mg - 主要副作用运动障碍主要副作用运动障碍 - 降低左旋多巴剂量可避免降低左旋多巴剂量可避免 早期治疗早期治疗其他对症治疗药物其他对症治疗药物 –抗胆碱能药抗胆碱能药抗胆碱能药抗胆碱能药苯海索（安坦）苯海索（安坦）苯海索（安坦）苯海索（安坦）东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱开马君开马君开马君开马君苯甲托品苯甲托品苯甲托品苯甲托品–金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺 帕金森病传出通路改变帕金森病传出通路改变一种腺苷受体拮抗剂作为添加治疗帕金森病的研究l腺苷腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂双盲、安慰剂对照研究双盲、安慰剂对照研究l伴有运动波动及左旋多巴诱导的异动症的中伴有运动波动及左旋多巴诱导的异动症的中晚期帕金森病患者晚期帕金森病患者1. Istradefylline单药治疗单药治疗2. Istradefylline＋持续性静脉内滴注左旋多巴＋持续性静脉内滴注左旋多巴3. 并产生轻度抗帕金森病疗效，不伴有或有轻并产生轻度抗帕金森病疗效，不伴有或有轻4. 度异动症度异动症5.3. Istradefylline＋持续性静脉内滴注左旋多＋持续性静脉内滴注左旋多6. 巴，剂量调整到最佳抗帕金森病疗效（伴或巴，剂量调整到最佳抗帕金森病疗效（伴或7. 不伴异动症）不伴异动症）•Istrdefylline（（40或或80mg）单用或与最佳）单用或与最佳LD 剂量静滴合用均未显示抗帕金森病疗效剂量静滴合用均未显示抗帕金森病疗效•与低于最佳剂量与低于最佳剂量LD静滴合用，显示静滴合用，显示 －每日－每日40mg增强了增强了LD疗效，疗效，UPDRS-III 减少了减少了24％（％（p<0.05) －每日－每日80mg增强了增强了LD疗效，疗效，UPDRS-III 减少了减少了36％（％（p<0.02)• LD静滴中止时，加用静滴中止时，加用istrdefylline延长延长LD 疗效疗效76％，或％，或47min（（p<0.05））• Istradefylline与低于最佳剂量与低于最佳剂量LD合用，产合用，产 生生 －所有帕金森病特征性症状（震颤、强直－所有帕金森病特征性症状（震颤、强直 和运动缓慢）得到改善和运动缓慢）得到改善 －达到与最佳－达到与最佳LD剂量的相同疗效剂量的相同疗效 －与最佳－与最佳LD剂量相比，异动症减少剂量相比，异动症减少45％％•两项双盲、安慰剂对照的多中心研究，方法两项双盲、安慰剂对照的多中心研究，方法 学一致，但学一致，但istradefylline剂量不同剂量不同•受试者选择标准受试者选择标准 －－晚期帕金森病患者，伴运动波动晚期帕金森病患者，伴运动波动 －服用卡左双多巴至少每日－服用卡左双多巴至少每日4次，如果有次，如果有2 次及以上是控释片，至少每日次及以上是控释片，至少每日3次次 －每天－每天“关关”期期≥2h，根据患者日记评估，根据患者日记评估•其他抗帕金森病添加治疗允许使用，但在研其他抗帕金森病添加治疗允许使用，但在研 究期间不得改变究期间不得改变结论结论•作为添加治疗，作为添加治疗，istradefylline 40mg/d减少每日减少每日 “关关”期时间具有统计学差异期时间具有统计学差异•Istradefylline20mg/d及及60mg/d也减少了也减少了“关关”期期 时间时间•在左旋多巴及其他抗帕金森病药物治疗的基础在左旋多巴及其他抗帕金森病药物治疗的基础 上加用上加用istradefylline可增加可增加“开开”期时间，仅少期时间，仅少 数病例出现数病例出现“非棘手非棘手”的异动症的异动症唑尼沙胺（唑尼沙胺（Zonisamide））抗癫痫药抗癫痫药增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释增加纹状体多巴胺合成；减少谷氨酸的释放放1例癫痫伴例癫痫伴PD患者应用有效患者应用有效9例开放性观察，例开放性观察，50-200mg/日治疗日治疗12周周观察指标：观察指标：UPDRS(ⅡⅡ,ⅢⅢ), Yahr, off time,运动波动运动波动关期显著，开期改善，但无统计学差异关期显著，开期改善，但无统计学差异 安坦（安坦（Artane））Ø适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 Ø起始用量为起始用量为1mg Bid－－Tid 2mg Tid Ø前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 Ø撤药效应撤药效应（（withdrawal effects））ØPD症状的急性恶化症状的急性恶化（（acute exacerbation）） 早期治疗早期治疗早期治疗早期治疗金刚烷胺（金刚烷胺（Amantadine）） –有一定的抗有一定的抗PD效果效果 （有限）（有限）–可能有神经保护作用可能有神经保护作用 –初始用量为初始用量为50mg，，Bid~Tid–必要时可增至必要时可增至100mg Bid~Tid–中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 –外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊–撤药效应撤药效应 1.1早期早期(初期初期)PD治疗的药物选择治疗的药物选择注：+++ = 有效控制症状；++ = 中度控制症状；+ =轻度控制症状；↑= 增加危险性；↓= 减小危险性。

国外将抗胆碱能药物和金刚烷胺不列为首选治疗，然而国内由于药物费用等原因多数仍作为首选治疗晚期治疗晚期治疗 晚期晚期PDPD的各种表现的各种表现 （（1）运动并发症）运动并发症ü 症状波动症状波动ü 运动障碍运动障碍（（2 2）神经精神障碍）神经精神障碍 （（3）自主神经功能紊乱）自主神经功能紊乱（（4 4）摔跤）摔跤 （（5 5）睡眠障碍）睡眠障碍 1.2中晚期中晚期PD治疗的药物选择治疗的药物选择注： ++ = 中度控制症状；+ =轻度控制症状；- =控制症状无效；↑= 增加危险性；↓= 减小危险性治疗中晚期治疗中晚期PD的新药选择的新药选择持续的多巴能受体刺激药物持续的多巴能受体刺激药物持续的多巴能受体刺激药物持续的多巴能受体刺激药物 阿普吗啡持续泵入（目前唯一可以静脉给药的阿普吗啡持续泵入（目前唯一可以静脉给药的阿普吗啡持续泵入（目前唯一可以静脉给药的阿普吗啡持续泵入（目前唯一可以静脉给药的DADA受体激动剂）受体激动剂）受体激动剂）受体激动剂） L-dopaL-dopa凝胶：需要胃造喽手术在十二指内持久植凝胶：需要胃造喽手术在十二指内持久植凝胶：需要胃造喽手术在十二指内持久植凝胶：需要胃造喽手术在十二指内持久植入导管，向十二指肠内输注左旋多巴肠胶入导管，向十二指肠内输注左旋多巴肠胶入导管，向十二指肠内输注左旋多巴肠胶入导管，向十二指肠内输注左旋多巴肠胶透皮透皮透皮透皮DADA受体激动剂受体激动剂受体激动剂受体激动剂 RotogotineRotogotine TDS TDS治疗中晚期治疗中晚期PD的新药选择的新药选择新型新型新型新型MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 RasagilineRasagiline，，，， safinamidesafinamideCOMTCOMT抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 恩他卡朋，托卡朋，恩他卡朋，托卡朋，恩他卡朋，托卡朋，恩他卡朋，托卡朋，BIA3202 BIA3202 左旋多巴新剂型左旋多巴新剂型左旋多巴新剂型左旋多巴新剂型 左旋多巴乙酯或甲酯（溶解性好，易于吸收）左旋多巴乙酯或甲酯（溶解性好，易于吸收）左旋多巴乙酯或甲酯（溶解性好，易于吸收）左旋多巴乙酯或甲酯（溶解性好，易于吸收）DADA再摄取抑制剂再摄取抑制剂再摄取抑制剂再摄取抑制剂 NS-2330NS-2330运动并发症治疗运动并发症治疗剂末现象剂末现象–左旋多巴与左旋多巴与左旋多巴与左旋多巴与DADA受体激动剂合用受体激动剂合用受体激动剂合用受体激动剂合用 –加用加用加用加用COMTCOMT抑制剂或抑制剂或抑制剂或抑制剂或MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 –增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量增加服用左旋多巴的次数，减少每次服药剂量 –改用控释片（剂量增加改用控释片（剂量增加改用控释片（剂量增加改用控释片（剂量增加20%~30% 20%~30% ））））–减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食 –严重严重严重严重“ “关期关期关期关期” ”－－皮下注射阿朴吗啡－－皮下注射阿朴吗啡－－皮下注射阿朴吗啡－－皮下注射阿朴吗啡（（（（ApomorphineApomorphine）））） –手术治疗手术治疗手术治疗手术治疗延迟延迟“开开”或无或无“开开”反应反应 Ø加用加用COMT抑制剂抑制剂 Ø增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍）增加左旋多巴剂量（易诱导运动障碍）Ø空腹服用、减少蛋白摄入空腹服用、减少蛋白摄入Ø提前半小时服用吗丁啉或西沙必利提前半小时服用吗丁啉或西沙必利运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗不可预测的不可预测的“关期关期”发作发作 –处理原则基本同剂末现象处理原则基本同剂末现象冻结冻结 –大部分情况与给药无关大部分情况与给药无关 –非药物技巧可能有所帮助非药物技巧可能有所帮助–抗焦虑治疗抗焦虑治疗运动并发症治疗运动并发症治疗症状波动症状波动症状波动症状波动处理原则处理原则处理原则处理原则加用COMT抑制剂/MAO-B抑制剂 替换DR激动剂增加复方左旋多巴次数 改用左旋多巴控释片 合用DR激动剂改用左旋多巴水溶剂手术治疗药物调整调整蛋白饮食运动并发症治疗运动并发症治疗复方左旋多巴减量，增加次数复方左旋多巴减量，加用DR激动剂复左旋多巴减量，加用COMT抑制剂改用复方左旋多巴控释片金刚烷胺药物调整手术治疗运动并发症治疗运动并发症治疗异动症异动症异动症异动症处理原则处理原则处理原则处理原则运动并发症治疗运动并发症治疗剂峰异动症剂峰异动症 –首先考虑减少左旋多巴剂量首先考虑减少左旋多巴剂量 –合用合用DA受体激动剂受体激动剂–加用加用COMT抑制剂抑制剂 –应用左旋多巴水溶性制剂应用左旋多巴水溶性制剂 –停用控释片，避免累积效应停用控释片，避免累积效应 双向异动症双向异动症 –增加左旋多巴的服药次数或剂量增加左旋多巴的服药次数或剂量增加左旋多巴的服药次数或剂量增加左旋多巴的服药次数或剂量( (发病之初可发病之初可发病之初可发病之初可能有效能有效能有效能有效 ））））–最好停用控释片最好停用控释片最好停用控释片最好停用控释片–左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症）–手术治疗手术治疗手术治疗手术治疗 运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗运动并发症治疗肌张力障碍肌张力障碍 –晨起肌张力障碍晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效睡前加用控释片或长效DA受体激动剂受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂–左旋多巴治疗后效果最显著时左旋多巴治疗后效果最显著时 –处理同处理同“剂峰运动障碍剂峰运动障碍” 运动并发症治疗运动并发症治疗药物治疗疗效减退时可考虑手术治疗药物治疗疗效减退时可考虑手术治疗 1.2运动并发症的处理及运动并发症的处理及EBM依据依据““开开- -关关””现象现象(on-off (on-off phenomenon)phenomenon)- - 换用左旋多巴控换用左旋多巴控释片释片- - 金刚烷胺金刚烷胺- - 氯氮平氯氮平- - 口服液体左旋多巴制剂口服液体左旋多巴制剂可以改善开期延迟（可以改善开期延迟（C C级）级）- - 恩托卡朋和雷沙吉兰可恩托卡朋和雷沙吉兰可以缩短关期（以缩短关期（A A级）级）- - 普拉克索、罗匹尼罗、普拉克索、罗匹尼罗、托卡朋可以缩短关期托卡朋可以缩短关期（（B B级）级）- - 阿朴吗啡、卡麦角林、阿朴吗啡、卡麦角林、司来吉兰可以缩短关司来吉兰可以缩短关期（期（C C级）级）- - 卡比多巴卡比多巴/ /左旋多巴控左旋多巴控释片（息宁）、溴隐释片（息宁）、溴隐亭可能不能缩短关期亭可能不能缩短关期（（C C级）级）左列：运动并发症类型左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据右列：循证医学证据1.2运动并发症的处理及运动并发症的处理及EBM依据依据剂末现象剂末现象(end of dose (end of dose phenomenon)phenomenon)/ /药效减退药效减退(wearing off)(wearing off) - 增加左旋多巴的次数增加左旋多巴的次数(4-6(4-6次次/ /天天) )- 换用左旋多巴控释片换用左旋多巴控释片- 加用加用COMTCOMT抑制剂抑制剂- 加用多巴胺受体激动加用多巴胺受体激动剂剂- 加用加用MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂- 调整饮食，减少蛋白调整饮食，减少蛋白摄入摄入- 换用左旋多巴控释片可换用左旋多巴控释片可以改善药效减退（以改善药效减退（C C级）级）左列：运动并发症类型左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据右列：循证医学证据1.2运动并发症的处理及运动并发症的处理及EBM依据依据药物失效药物失效 (drug failure)(drug failure) - - 加用多潘立酮加用多潘立酮- - 皮下注射阿朴吗啡皮下注射阿朴吗啡- - 避免使用左旋多巴控避免使用左旋多巴控释片释片 左列：运动并发症类型左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据右列：循证医学证据1.2运动并发症的处理及运动并发症的处理及EBM依据依据剂峰异动症剂峰异动症(peak-dose (peak-dose dyskinesiadyskinesia) ) / / / /双相异动症双相异动症双相异动症双相异动症(biphasic (biphasic (biphasic (biphasic dyskinesiadyskinesiadyskinesiadyskinesia) ) ) ) - - 多次少量服用左旋多多次少量服用左旋多巴巴- - 加用抗胆碱能药物加用抗胆碱能药物- - 加用金刚烷胺加用金刚烷胺- - 加用非典型性抗精神加用非典型性抗精神病药物病药物 - - 金刚烷胺可用于异动症金刚烷胺可用于异动症治疗（治疗（A A级）级）- - 苯海索（安坦）可用于苯海索（安坦）可用于异动症治疗（异动症治疗（C C级）级）- - 氯氮平可用于治疗异动氯氮平可用于治疗异动症（症（A A级），但其潜在的级），但其潜在的副作用限制了临床应用副作用限制了临床应用- - 喹硫平（喹硫平（quetiapinequetiapine））可用于治疗异动症（可用于治疗异动症（C C级）级） 左列：运动并发症类型左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据右列：循证医学证据1.2运动并发症的处理及运动并发症的处理及EBM依据依据早晨（关期）早晨（关期）早晨（关期）早晨（关期）肌张力障碍肌张力障碍肌张力障碍肌张力障碍(off period and (off period and (off period and (off period and early morning early morning early morning early morning dystoniadystoniadystoniadystonia) ) ) ) - - 处理同药效减退处理同药效减退- - 晚间加用左旋多巴或晚间加用左旋多巴或多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂- - 外科手术外科手术- - 局部注射肉毒毒素局部注射肉毒毒素 - 深部脑刺激术深部脑刺激术(Deep￿Deep￿Brain￿Brain￿StimulationStimulation, ,DBS) )用于治疗肌张力障碍（用于治疗肌张力障碍（B B级）级） 左列：运动并发症类型左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据右列：循证医学证据1.2运动并发症的处理及运动并发症的处理及EBM依据依据冻结状态冻结状态（（freezingfreezing）） - - 关期冻结：处理同药关期冻结：处理同药效减退效减退- - 开期冻结：减少左旋开期冻结：减少左旋多巴用量多巴用量 -视觉及听觉辅助装置治视觉及听觉辅助装置治疗（疗（C C级）级） 注：根据所研究文献的质量将证据分为I-IV级，最后根据证据级别提出诊断或治疗建议（A、B、C、D）。

A级：至少两项结论一致的I级研究支持；B级：很可能有效、无效或有害；C级；可能有效、无效或有害；U级：数据不充分，尚无法得出结论左列：运动并发症类型左列：运动并发症类型中列：目前常用处理方法中列：目前常用处理方法右列：循证医学证据右列：循证医学证据 药物的副作用药物的副作用 药物的剂量问题药物的剂量问题 撤药问题撤药问题 换药问题换药问题 手术前后的药物治疗手术前后的药物治疗2.抗抗PD药物使用的注意事项药物使用的注意事项 国内外学者建议将药物副作用分为：国内外学者建议将药物副作用分为：A型副作用型副作用B型副作用型副作用2.12.1药物副作用问题药物副作用问题  国内外学者建议将药物副作用分为：国内外学者建议将药物副作用分为：A型副作用：可预测，符合药理学特征，较普型副作用：可预测，符合药理学特征，较普遍，剂量依赖，通常无致死性；遍，剂量依赖，通常无致死性；例如：左旋多巴在外周引起的恶心、呕吐、低例如：左旋多巴在外周引起的恶心、呕吐、低血压；在中枢引起的幻视和症状波动等血压；在中枢引起的幻视和症状波动等 对策：开发高度选择性药物有可能减少副作用对策：开发高度选择性药物有可能减少副作用2.12.1药物副作用问题药物副作用问题  国内外学者建议将药物副作用分为：国内外学者建议将药物副作用分为：B型副作用：通常不可预测，发生机理与药物型副作用：通常不可预测，发生机理与药物的药理作用无关；的药理作用无关；例如：例如：COMT抑制剂引起的腹泻和肝毒性，麦角碱类多巴胺抑制剂引起的腹泻和肝毒性，麦角碱类多巴胺受体激动剂引起的脱发、胸腹膜纤维化、红斑性肢痛症等受体激动剂引起的脱发、胸腹膜纤维化、红斑性肢痛症等对策：必要时停止使用此类药物对策：必要时停止使用此类药物2.12.1药物副作用问题药物副作用问题  药物的剂量上国内、外报道存在一定的差异药物的剂量上国内、外报道存在一定的差异除左旋多巴外，几乎每种药物的日剂量都低除左旋多巴外，几乎每种药物的日剂量都低于国外于国外推测造成上述差异的原因主要包括经济因素推测造成上述差异的原因主要包括经济因素和人种因素和人种因素2.22.2药物剂量问题药物剂量问题 撤药原则是撤药原则是“从后到先从后到先”，避免撤药综合征，避免撤药综合征的发生的发生即后上的先撤用，先上的后撤用。

即后上的先撤用，先上的后撤用具体撤药顺序为：抗胆碱能药物具体撤药顺序为：抗胆碱能药物→金刚烷胺金刚烷胺→丙炔苯丙胺丙炔苯丙胺→多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂→左旋多左旋多巴巴2.32.3撤药原则撤药原则 手术可改善症状，术后仍然需要药物治疗，但可以手术可改善症状，术后仍然需要药物治疗，但可以减少药物剂量减少药物剂量苍白球毁损术（苍白球毁损术（Pallidotomy））深部脑刺激术（深部脑刺激术（Deep brain stimulation,DBS）） 可以有效地改善部分患者的症状，减轻运动并发症可以有效地改善部分患者的症状，减轻运动并发症,丘脑底核丘脑底核DBS可以较其他核团手术明显减少药物的可以较其他核团手术明显减少药物的剂量剂量2.52.5手术治疗前后的药物治疗手术治疗前后的药物治疗非运动症状的治疗精神症状：依次减少或停用精神症状：依次减少或停用抗胆碱能药抗胆碱能药金刚烷胺金刚烷胺MAO-B抑制剂抑制剂DA受体激动剂受体激动剂 左旋多巴左旋多巴 非运动症状的治疗非运动症状的治疗认知障碍和痴呆认知障碍和痴呆–纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常–回顾用药史，停用不必要药物回顾用药史，停用不必要药物–如有可能，停用镇静药和抗焦虑药如有可能，停用镇静药和抗焦虑药–若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量将左旋多巴逐步减量–应用胆碱酯酶抑制剂应用胆碱酯酶抑制剂 幻觉和谵妄幻觉和谵妄 –药物调整药物调整 –神经安定剂神经安定剂 –禁忌：氟哌啶醇、奋乃静禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、、氯丙嗪氯丙嗪–适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平 （选择性阻断边缘和皮质的（选择性阻断边缘和皮质的D3、、D4和和D5受体）受体） 非运动症状的治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗行为和情绪障碍行为和情绪障碍 抑郁抑郁–更好地抗更好地抗PD治疗治疗 –心理治疗心理治疗–抗抑郁治疗：抗抑郁治疗：SSRI：舍曲林：舍曲林易激惹易激惹易激惹易激惹 ——更好地控制症状波动更好地控制症状波动更好地控制症状波动更好地控制症状波动 ——抗焦虑治疗：阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮抗焦虑治疗：阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮抗焦虑治疗：阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮抗焦虑治疗：阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮焦虑和惊恐发作焦虑和惊恐发作焦虑和惊恐发作焦虑和惊恐发作 ——更好地抗更好地抗更好地抗更好地抗PDPD治疗治疗治疗治疗 ——抗抑郁治疗抗抑郁治疗抗抑郁治疗抗抑郁治疗 ——抗焦虑治疗抗焦虑治疗抗焦虑治疗抗焦虑治疗■■自主神经功能障碍自主神经功能障碍 便秘便秘 - - 饮食调整饮食调整 - - 增加运动增加运动 - - 停用抗胆碱能药停用抗胆碱能药 - - 大便软化剂多库酯钠或乳果糖大便软化剂多库酯钠或乳果糖 - - 番泻叶，龙荟丸番泻叶，龙荟丸 - - 西沙必利西沙必利 非运动症状的治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗尿频、尿急和急迫性尿失禁尿频、尿急和急迫性尿失禁 外周抗胆碱能药：奥昔布宁（外周抗胆碱能药：奥昔布宁（oxybutynin）、溴）、溴丙胺太林（丙胺太林（propantheline）、托特罗定）、托特罗定（（tolterodine）和莨菪碱（）和莨菪碱（hyoscyamine）等）等逼尿肌无反射者逼尿肌无反射者逼尿肌无反射者逼尿肌无反射者 胆碱能制剂（需慎用，因会加重胆碱能制剂（需慎用，因会加重胆碱能制剂（需慎用，因会加重胆碱能制剂（需慎用，因会加重PDPD运动症状）运动症状）运动症状）运动症状）尿潴留尿潴留尿潴留尿潴留 间歇性清洁导尿间歇性清洁导尿间歇性清洁导尿间歇性清洁导尿由前列腺增生引起泌尿障碍由前列腺增生引起泌尿障碍由前列腺增生引起泌尿障碍由前列腺增生引起泌尿障碍 严重者必要时可行手术治疗严重者必要时可行手术治疗严重者必要时可行手术治疗严重者必要时可行手术治疗非运动症状的治疗非运动症状的治疗位置性低血压位置性低血压 –确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或利尿剂）利尿剂）–缓慢加药（左旋多巴、缓慢加药（左旋多巴、DA受体激动剂）受体激动剂）–健康宣教（增加盐和水的摄入量、睡眠时应抬健康宣教（增加盐和水的摄入量、睡眠时应抬高头位等）高头位等）–药物治疗：肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的药物治疗：肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的松松 ）、）、α-肾上腺素能激动剂（米多君肾上腺素能激动剂（米多君 ）、促红）、促红细胞生成素细胞生成素 目前缺乏有效措施目前缺乏有效措施非运动症状的治疗非运动症状的治疗摔跤摔跤–姿势反射障碍姿势反射障碍–冻结和慌张步态冻结和慌张步态非运动症状的治疗非运动症状的治疗睡眠障碍睡眠障碍 失眠失眠 与夜间与夜间PD运动症状相关：加用左旋多巴控释片、运动症状相关：加用左旋多巴控释片、长效长效DA受体激动剂、受体激动剂、COMT抑制剂抑制剂 若由异动症引起：睡前服用抗若由异动症引起：睡前服用抗PD药减量、司来吉药减量、司来吉兰或金刚烷胺用药时间、减量或停用兰或金刚烷胺用药时间、减量或停用特发性失眠：短效的镇静安眠类药物特发性失眠：短效的镇静安眠类药物 非运动症状的治疗非运动症状的治疗梦魇梦魇 –减量或停用睡前服用的抗减量或停用睡前服用的抗PD药药 –小剂量服用氯氮平小剂量服用氯氮平 不安腿综合征（不安腿综合征（RLS））和周期性肢动症和周期性肢动症（（PLMS））–DA受体激动剂受体激动剂 –增加睡前左旋多巴控释片的剂量增加睡前左旋多巴控释片的剂量 –小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物 非运动症状的治疗非运动症状的治疗醒觉不全和无意识睡眠醒觉不全和无意识睡眠 - - 将日间服用的具镇静作用的药物减量将日间服用的具镇静作用的药物减量 - - 抗抑郁药抗抑郁药 - - 睡前服用小剂量睡前服用小剂量TCA类药物或曲唑酮类药物或曲唑酮 ØØ重要的辅助治疗手段重要的辅助治疗手段重要的辅助治疗手段重要的辅助治疗手段ØØ特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）ØØ辅助工具的运用辅助工具的运用辅助工具的运用辅助工具的运用康复治疗康复治疗其他新药及研发中的抗帕金森病药物其他新药及研发中的抗帕金森病药物 Istradefylline, SCH 420814 (腺苷腺苷 A2A 受体受体 拮抗剂拮抗剂) fipamezole (α2-肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂) L-threo-DOPS (去甲肾上腺素前体去甲肾上腺素前体) safinamide (B型单胺氧化酶抑制剂型单胺氧化酶抑制剂) BIA-3202 (儿茶酚儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂)数个左旋多巴缓释剂数个左旋多巴缓释剂 E2007 (AMPA-型谷氨酸受体拮抗剂型谷氨酸受体拮抗剂)NS2330NS2330（抑制（抑制（抑制（抑制DADA、、、、5-HT5-HT和和和和NENE再摄取）再摄取）再摄取）再摄取）谢谢！谢谢！。