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胃粘膜损伤的机制及治疗进展胃粘膜损伤的机制及治疗进展发病机制发病机制攻击因素攻击因素 防御机制防御机制幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染 粘膜粘膜/ /粘液屏障粘液屏障 胃酸、胃蛋白酶胃酸、胃蛋白酶 血液供应血液供应应激应激 上皮细胞更新上皮细胞更新NASIDNASID等药物等药物 前列腺素前列腺素/NO/NO遗传因素遗传因素 热休克蛋白热休克蛋白(Hsp)(Hsp)胃动力异常胃动力异常 感觉神经肽感觉神经肽吸烟、酒精吸烟、酒精 三叶肽（三叶肽（trefoiltrefoil肽）肽）十二指肠胃反流十二指肠胃反流 防御素（防御素（Defensin)Defensin)Shay＆Sun平衡理论黏液粘膜 血流PG细胞 更新胃酸胃蛋 白酶吸烟、 酒精等攻击击因子防御因子无损伤损伤HCO3—NSAIDsH. pylori胃粘液的生理作用胃粘液的生理作用l l厚度：厚度：192192±7±7μ μmml l润滑和机械保护作用润滑和机械保护作用l l抗抗H H+ +逆流逆流l l防止自体消化防止自体消化l l阻断致伤因子的损害，参与损伤后修复阻断致伤因子的损害，参与损伤后修复l l抵抗抵抗HpHp感染感染l l调解消化功能调解消化功能胃粘膜上皮细胞的防御功能胃粘膜上皮细胞的防御功能胃粘膜血流胃粘膜血流(MBF)(MBF)的保护作用的保护作用l l运输氧、养分、胃肠激素以维持胃粘运输氧、养分、胃肠激素以维持胃粘 膜结构、功能和更新膜结构、功能和更新l l促粘液生成和分泌以维持胃粘膜屏障促粘液生成和分泌以维持胃粘膜屏障 的完整性的完整性l l清除代谢废物和返流的清除代谢废物和返流的H H+ +、维持、维持HCOHCO 的分泌以保持胃粘膜局部中性环境的分泌以保持胃粘膜局部中性环境胃粘膜细胞再生胃粘膜细胞再生l l维持胃粘膜的完整性维持胃粘膜的完整性胃粘膜生理性更新胃粘膜生理性更新胃粘膜损伤后修复胃粘膜损伤后修复l l受多种因子的调节受多种因子的调节胃泌素胃泌素表皮生长因子（表皮生长因子（EGF)EGF)转化生长因子转化生长因子α α（（TGFαTGFα) )胃泌素促胃粘膜细胞增生的机制胃泌素促胃粘膜细胞增生的机制G ： G cell;Pa： parietal cell;ECL ： enterochromaffin-like cell; P ： proliferating progenitor cell; HB-EGF ： heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor; AR ： amphiregulin.热休克蛋白（热休克蛋白（HSPsHSPs）的适应性保护作用）的适应性保护作用v 一系列具有多种功能的细胞保护蛋白v 通常因环境情况改变（如热损伤、缺血、细菌、组织损伤等）而被诱导v 提高粘膜细胞的防御能力和预防胃粘膜损伤◆ 增强细胞对损伤的耐受性，维持正常代谢功能◆ 分子伴侣作用， 激活细胞免疫◆ 抗细胞凋亡，提高细胞生存率◆ 减轻过氧化和炎症性损伤强应激获得抵抗 ＝ 顺应性细胞保护诱导热休克蛋白细胞死亡正常细胞弱应激诱导热休克蛋白强应激热休克蛋白热休克蛋白(HSP)(HSP)的生理作用的生理作用细胞无损害Supervised by: S. Sato (1st Dept of Pathology, Sapporo Medical University)药药 物物HSP70HSP70的胃粘膜保护机制的胃粘膜保护机制HSP70HSP70抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡一氧化氮（一氧化氮（NONO））l l维持胃粘膜上皮的完整性，与维持胃粘膜上皮的完整性，与PGPG、感觉神经肽具有、感觉神经肽具有 协同作用协同作用l l增加胃粘膜血流量增加胃粘膜血流量l l增强粘液增强粘液- -碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障l l增强粘膜损伤后修复、重建增强粘膜损伤后修复、重建l l稳定肥大细胞，防止其脱颗粒释放炎性介质以阻断稳定肥大细胞，防止其脱颗粒释放炎性介质以阻断 其对中性粒细胞的趋化作用其对中性粒细胞的趋化作用l l对抗氧自由基对抗氧自由基一氧化氮（一氧化氮（NONO））抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌1 1、不影响基础状态、不影响基础状态 下的胃酸分泌。

下的胃酸分泌2 2、胃粘膜损伤后内、胃粘膜损伤后内 源性源性NONO合成增加并合成增加并 抑制胃酸分泌，利抑制胃酸分泌，利 于损伤后的修复过于损伤后的修复过 程感觉神经肽感觉神经肽降钙素基因相关肽（降钙素基因相关肽（CGRPCGRP））具有扩血管作用，参与胃粘膜保护性反射具有扩血管作用，参与胃粘膜保护性反射 速激肽速激肽A A（（NKANKA））通过通过NKNK受体减轻乙醇所致的胃粘膜损伤，受体减轻乙醇所致的胃粘膜损伤， 但具体机制尚不清楚但具体机制尚不清楚幽门螺杆菌（HP）感染l l通过诱导细胞因子表达促发炎症通过诱导细胞因子表达促发炎症 反应反应l l促进胃粘膜上皮细胞凋亡促进胃粘膜上皮细胞凋亡l l促进胃粘膜上皮细胞异型增生，促进胃粘膜上皮细胞异型增生， 最终导致胃癌最终导致胃癌NSAID NSAID 作用机理作用机理• • 抑制抑制COX-1COX-1和和 COX-2COX-2 • • 抑制前列腺素合抑制前列腺素合 成成 • • 其他机制其他机制内皮素（内皮素（ETET））l l在各种急性胃粘膜损伤模型中均出现在各种急性胃粘膜损伤模型中均出现 血浆或胃粘膜组织局部内皮素水平升血浆或胃粘膜组织局部内皮素水平升 高高l l局部血管或粘膜下应用内皮素可致胃局部血管或粘膜下应用内皮素可致胃 粘膜损伤粘膜损伤l l应用内皮素抗体及其受体拮抗剂或干应用内皮素抗体及其受体拮抗剂或干 扰内皮素合成可减轻应激所致的胃粘扰内皮素合成可减轻应激所致的胃粘 膜损伤膜损伤ETET的胃粘膜损伤机制的胃粘膜损伤机制l l降低胃粘膜血流降低胃粘膜血流1 1、收缩血管、收缩血管2 2、增加渗出并减少循环血量、增加渗出并减少循环血量l l影响胃壁平滑肌收缩，导致胃运动增影响胃壁平滑肌收缩，导致胃运动增 强、胃内压增加强、胃内压增加l l促进胃酸分泌促进胃酸分泌溃疡复发溃疡复发依赖于细胞因子和炎症反应的持续作用依赖于细胞因子和炎症反应的持续作用目前消化性溃疡的愈合率很高 复发问题仍未完全解决溃疡愈合率溃疡愈合率 （（4 4－－8 8周）周）溃疡复发率溃疡复发率 （（1 1年内）年内） H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂8080％％1 140~8040~80％％2 2PPIPPI>90>90％％1 140~8040~80％％2 2+ Hp+ Hp根除根除>90>90％％1 12727％％3 3§ 消化性溃疡的复发往往仍在原来部位41.李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护—基础与临床，P72.Szabo S, et al. J Physiol Paris,2000,94(2):77-813.Coghlan JE, et al. Lancet ,1987, 2: 1109 4.李益农等。

中华内科杂志，1995，34（4）：274－6消化性溃疡认识的第3次飞跃 －Quality of Ulcer Healing1990年夏威夷国际消化病大会美国加利福尼亚大学 Tarnawski教授首先提出：“Quality Of Ulcer Healing， QOUH ”－溃疡愈合质量的概念Dr. Andrzej S. TarnawskiChief of Gastroenterology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, Calif.; Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine, University of California, Irvine. § §溃疡常规治疗后，虽然在内镜检查下愈合，但却往往存在溃疡常规治疗后，虽然在内镜检查下愈合，但却往往存在 组织学和超微结构组织学和超微结构的显著异常：表现为粘膜层变薄，大量的显著异常：表现为粘膜层变薄，大量 无功能的结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱无功能的结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱 。

对攻击因子的对攻击因子的防御能力低下，易复发防御能力低下，易复发1 1§ §“ “溃疡愈合质量溃疡愈合质量” ”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈 合，还要恢复其正常的组织学结构和功能合，还要恢复其正常的组织学结构和功能2 2QOUHQOUH是影响复发的病理学基础是影响复发的病理学基础1. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1990,12(suppl 1):S139-47 2. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1991,13(suppl 1):S42-7低愈合质量低愈合质量 Poor Poor QOUHQOUH高愈合质量高愈合质量Good Good QOUHQOUH 普通内镜普通内镜 Ordinary EndoscopyOrdinary Endoscopy红色疤痕红色疤痕红色疤痕红色疤痕无区别无区别色素内镜色素内镜 Dye-contrast EndoscopyDye-contrast Endoscopy结节型结节型平坦型平坦型可鉴别可鉴别超声内镜超声内镜 Endoscopic UltrasonographyEndoscopic Ultrasonography粘膜肌层深部粘膜肌层深部 有低回声区有低回声区粘膜肌层深部粘膜肌层深部 无低回声区无低回声区 病理组织学病理组织学 Histology Histology 显著异常：显著异常： 疤痕薄，腺体少，疤痕薄，腺体少， 结构紊乱，大量结结构紊乱，大量结 缔组织充填缔组织充填接近正常：接近正常： 疤痕厚，粘膜腺疤痕厚，粘膜腺 体结构佳，结缔体结构佳，结缔 组织少组织少 复发复发复发率高复发率高复发率低复发率低Poor QOUH vs Good QOUHPoor QOUH vs Good QOUHRef: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14Poor QOUH vs Good QOUHPoor QOUH vs Good QOUH：： 普通内镜无区别普通内镜无区别患者1（高愈合质量） 普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕患者2（低愈合质量） 普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14Poor QOUH vs Good QOUHPoor QOUH vs Good QOUH：： 色素内镜可鉴别色素内镜可鉴别患者1（高愈合质量） 色素内镜：平坦型患者1（低愈合质量） 色素内镜：结节型Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14Poor QOUH 。