亲缘系数与近交系数的数理分析.doc

1亲缘系数与近交系数的数理分析作者：杨利丽 刘红英 刘顺梅 张金宝【摘要】 运用数理知识和遗传学知识对亲缘系数和近交系数从概念及计算方法上比较相同与区别，着重强调在近亲婚配子代隐性遗传病再发风险估计时的应用 【关键词】 近亲婚配; 近交系数; 亲缘系数; 常染色体隐性遗传病; 再发风险亲缘系数(relationship coefficient，r)是两个个体从一个共同祖先获得一个相同基因的概率近交系数(inbreeding coefficient)定义为一个个体在一个给定的位点从其父母的一个共同祖先获得一对相同等位基因的概率在医学遗传学教学中两者都用在了近交人群中隐性遗传病的发病率、隐性致病基因携带者频率的计算等由于再者既有联系又有区别，是医学遗传学教学的重点与难点之一我们运用遗传学知识与数学概率知识相结合方法，对两者的概念、计算方法及应用上从功能与结构上加以区别1 概念的区别亲缘系数指两个有亲缘关系的个体之间带有相同的基因的可能性，相对总体或某一个基因来讲如父子、母子、同胞之间 r =1/2，祖孙之间、叔侄之间 r =1/4，表兄妹之间 r =1/8 等等这个相同基因更侧重于功能上的相同。

假如一对有显、隐区别的等位基因 A、a, 有亲缘关系的两个个体都含有一个隐性基因 a，这个致病基因可能来自于一个共同祖先的其中一方，或来自于共同祖先的双方近交系数是指近亲婚配的后代(一个个体)从其父母的共同祖先之一得到一对2相同等位基因的概率这里强调等位基因结构上的相同(来自于同一个体的同一DNA 序列)[3]一对等位基因从功能上讲，可区别为 A、a, 但从 DNA 序列上讲，不同个体的A 或 a 均有核苷酸组成或序列上的差异，如同是 A 基因的功能，不同个体在结构上就有可能分为 A1 或 A3,同是 a 基因的功能，不同个体在结构上就有可能分为A2 或 A4因此近婚个体的共同祖先的同一个基因位点，就可细分为A1、A2、A3、A4(图 1)近交系数则是指是近婚后代的某一等位基因位点得到同一个基因序列即达到A1A1、A2A2、A3A3、A4A4 纯合的概率图 1 一对夫妇某一等位基因的区别2 计算方法2.1 亲缘系数的计算设亲代 P1 和 P2 均带有一个隐性基因 a(功能基因)，通过基因传递，使表兄妹C1 和 C2 可同时带有隐性基因 a，这种表兄妹之间基因相同的可能性即亲缘系数为 1/8。

计算如图 2图 2 表兄妹亲缘系数的计算C1 通过 B1 可得到 P1 的 a 基因，概率为 1/2×1/2=1/4;C2 通过 B2 也可得到 P1的 a 基因，概率同为 1/2×1/2=1/4;即 C1 和 C2 可互不干涉地均得到 P1 的 a 基因(独立事件)，发生的可能性为 1/4×1/4=1/16(两个独立事件同时发生的概率为两事3件分别发生概率的乘积)同理，C1 和 C2 亦可均从 P2 得到 a 基因，可能性亦为 1/4×1/4=1/16即 C1 和 C2 可通过两个途径(B1 或 B2)同时得到来自 P1 或 P2 的 a 基因，使他们具有相同的基因(功能基因)，两条途径的概率各为 1/16但作为 C1 和 C2 每一个人来讲，若它们仅为杂合子，即只有一个 a 基因，则这个 a 基因就只能取自两个途径中的其中一个：来自 P1 或来自 P2或者说，这两个途径发生在同一个人是互斥的如此，表兄妹 C1 和 C2 同时具有 a 基因可能性(亲缘系数)，最终为 1/16+1/16=1/8(两互斥事件同时发生的概率为两事件分别发生概率的和)2.2 近婚(交)系数的计算前面提到，近交系数强调的是近婚后代(S)得到共同祖先之一的同一基因(DNA序列相同)纯合的概率，即达到 A1A1、A2A2、A3A3、A4A4 纯合，计算如下(图 3)。

图 3 表兄妹近婚系数的计算近婚后代 S 要达到其祖先 P1 的 A1 基因纯合 A1A1，前提是 C1 和 C2 都得到A1 基因，再同时传递给 S，传递路线及其概率为：S 通过 C1 得到 A1 基因的概率：P1 1/2 B1 1/2 C1 1/2 S=123=18S 通过 C2 得到 A1 基因的概率：4P1 1/2 B2 1/2 C2 1/2 S=123=18即 S 为 A1A1 纯合的概率为 1/8×1/8=1/64同理，S 为 A2A2、A3A3、A4A4 纯合的概率各为 1/64在同一个体，这 4 种基因纯合为互斥事件，即只能发生其中之一，故这 4 个事件的总概率为 4 个事件的分别概率之和：1/64 + 1/64 + 1/64 + 1/64 = 4×1/64 = 1/16这个总概率即是表兄妹的近交系数2.3 亲缘系数与近交系数比较分析 2.3.1 问题的提出：在计算近交系数时，强调了 DNA 序列相同的基因纯合，但这不排除 DNA 序列不完全相同的基因具有相同的功能，如可以认为 A2、A4 都具有基因 a 的功能(图 4)这类基因纯合，同样可达到隐性致病基因纯合的效果。

而 A2、A4 是来自于两个不同祖先 P1 和 P2，若这样考虑，近亲婚配导致的功能基因纯合的概率或隐性遗传病的发病率是否要高于仅计算近婚系数所得结果呢?2.3.2 分析与计算：这个问题的实质将基因的结构与功能相结合的一种思考方法我们应用遗传学知识与数学概率知识相结合的方法进行分析计算，得到的结果是近婚系数的计算方法，在考虑 DNA 序列有差别的基础上，包含了 DNA 序列不同但基因功能相同的可能性可以通过用 A1、A2、A3、A4 的方法计算亲缘系数来理解这一问题：将原来仅从功能考虑的 P1、P2 的一对等位基因 A、a，拆分成 DNA 序列可能5有差别的表示方法如我们先假设 A1、A2 分别为父方 P1 的 A、a 基因， A3、A4分别为母方 P2 的 A、a 基因，即 P1、P2 的 a 基因分成了 A2、A4 基因(图 4)，在这种情况下，我们来计算即表兄妹 C1、C2 共同具有相同基因的可能性图 4 亲缘系数与近婚系数的关系①先以 A2 基因的传递为例计算表兄妹基因相同的可能性：C1、C2 通过B1、B2 得到 a 基因B1 和 B2 同理，有 4 种可能的基因型：A1A3、A1A4、A2A3、A2A4，每一种的机会均为 1/4。

因此他们获得 A2 的机会是1/2(A2A3、A2A4)但从表型上分析，我们考虑 B1 仅为杂合子(否则计算方法另当别论)，故其基因型不可能为 A2A4(A2A4 即功能上的 aa 纯合子)，所以他们获得A2 的机会就只能是 A2A3，由数理统计意义上的 1/2 变为遗传学意义上的 1/4由此得出 C1 从 B1 获得 A2 的机会为 1/4×1/2=1/8，C2 获得 A2 的概率也为 1/8，则C1、C2 同时获得 A2 的概率为 1/8×1/8=1/64用同样的方法可以计算出 C1、C2 同时获得 A4 的概率也为 1/64，获得 A1、A3的概率同为 1/64②再将序列不同的基因回复至功能基因考虑仍然先以 A2、A4 这一对基因考虑从功能意义上讲，A2、A4 具有同样的功能(a 基因)，当考虑 C1、C2 为杂合子时，A2、A4 发生在同一个人是互斥事件，故 C1或 C2 不论是具有 A2 还是 A4 的都达到了杂合子的效果，其总概率为各个概率之和：即 1/64 + 1/64 = 1/32间，因此，作为表兄妹要得到分别来自 P1、P2 的功能相同的基因，应有 4×1/32 = 1/8 的概率。

6即表兄妹 C1、C2 从他们的共同祖先 P1、P2 获得相同功能基因的概率(亲缘系数)为 1/8由此推广至一般因此应用遗传学知识与概率知识相结合分析方法，亲缘系数与近交系数均可应用于隐性遗传病的再发风险估计在医学遗传学的教学中，亲缘系数与近交系数一直都是难点，也是同学们提出问题最多的章节，所以结合多学科知识，通过多种渠道，可以将难点问题一一解决，同时还促进了对相关知识的深入理解，对教学效果起到很大的帮助参考文献】1 楚玉荣，宫凌涛，楚智慧.近亲结婚的危害与遗传病的发病率.生物学教学，2004，2：57～58.2 Blanco Villegas MJ, Fuster V. Reproductive pattern in consanguineous and non consanguineous marriages in La Cabrera, Spain. Ann Hum Biol，2006， 33(3): 330～41.3 Saadat M. Consanguineous marriage in Iranian folktales. Community Genet， 2007，10(1):38～40.。