SGO-2022卵巢癌专题(全文).docx

SGO 2022卵巢癌专题（全文）一、II期OVARIO研究：晚期卵巢癌患者在一线含的化疗联合贝伐珠单 抗后应用尼拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗（Melissa M. Hardesty, Thomas Krivak, Gail S. Wright）背景尼拉帕利是一种PARP抑制齐I」基于PRIMA/ENGOT-OV36/GOG-3012 试验，尼拉帕利被批准用于新诊断的晚期或粕敏感复发性卵巢癌患者的单 药维持治疗,无论其HRD状态如何无论HRD状态如何，与抚慰剂组相 比，尼拉帕利组的无进展生存期（PFS ）显著改善与抚慰剂相比，HRd 肿瘤患者的PFS获益显著[21.9 vs. 10.4个月;HR=0.43 （ 95% CI 0.31 〜0.59） ]o基于GOG-218和ICON-7研究，一线化疗联合贝伐珠单抗后使用贝伐珠 单抗维持治疗可改善高危患者的PFS （高危患者包括III期或IV期或初始 肿瘤细胞减灭术后存在残留病灶的患者）OVARIO研究旨在探究尼拉帕 利和贝伐珠单抗联合维持治疗在新诊断的晚期卵巢癌患者维持治疗中的 平安性和有效性,无论患者的HRD状态如何之前已经报告了 OVARIO 研究的主要终点，即18个月PFS率为62%0在动物实验中发现，GLS抑制剂联用贝伐珠单抗可以显著抑制肿瘤的增 长，减少血管密度，提示GLS抑制剂联用贝伐珠单抗在体内体外均能协同 抑制肿瘤增殖。

用DESI-MS观察GLS抑制后肿瘤代谢的变化，发现谷氨 酰胺代谢减少（谷氨酰胺向谷氨酸的转化减少）外，无氧糖酵解也减少（丙 酮酸向乳酸的转化减少），最终增加了谷氨酰胺及丙酮酸的含量在体外 实验中也证实，对于贝伐珠单抗耐药的小鼠，使用GLS抑制剂联用贝伐珠 单抗治疗能逆转耐药，重新敏感结论贝伐珠单抗耐药导致肿瘤对谷氨酰胺的依赖性增强使用GLS抑制剂可以 逆转贝伐珠单抗耐药GLS抑制剂是治疗贝伐珠单抗耐药卵巢癌患者的新 型治疗手段关于GLS抑制剂治疗高级别浆液性卵巢癌患者的临床研究正 在进行中报告和更新数据，包括24个月PFS率、中位PFS、总生存期（OS ）、TFST/TSST,平安性数据更新，以及患者报告结局（通过FOSI评估）研究设计研究纳入新诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌 患者，在一线以柏类为基础的化疗+贝伐珠单抗治疗后到达完全缓解 （CR ）、局部缓解（PR ）或无疾病证据所有患者均进行了 HRD状态的 组织学检查根据患者体重及血小板计数情况予以尼拉帕利200或300 mg QD （体重＜ 77 kg和或血小板计数＜ 150000/piL予200 mg剂量） +贝伐珠单抗15 mg/kg Q3W0主要终点是18个月PFS率。

次要终点是 PFS、OS、TFST、TSST、平安性和耐受性结果共纳入105例患者,其中49例HRd , 38例HRp , 18例HRnd0 63% 的患者接受了 NACT/IDS , 42%的患者在一线以粕类为基础的化疗+贝伐 珠单抗治疗后到达PRo中位随访28.7个月总体18个月PFS率为62% , 其中HRd组为76% , HRp组为47% , HRnd组为56%总体24个月 PFS率为53%，其中HRd组为63% , HRp组为42% , HRnd组为50% 总体中位PFS为19.6个月，其中HRd组28.3个月，HRp组14.2个月， HRnd组12.1个月总体TFST为17.5个月，TSST未到达OS未到达 （事件发生率23.8% ） 0尼拉帕利与贝伐珠单抗联合使用的副作用与尼拉帕利或贝伐珠单抗单药治疗时一致，未发现新的平安性问题结论OVARIO入组高危人群，在总体人群中，超过一半（53% ）的患者在24 个月中疾病无进展PFS分析显示，尼拉帕利和贝伐珠单抗联合维持治疗 是有效的，在总体人群中和亚组中均观察到了临床获益联合维持治疗未 观察到对生活质量的影响，未出现除单药治疗时副反响以外的平安性信 号。

二,PARP抑制剂治疗上皮性卵巢癌患者进展后使用含钳化疗的有效性 （Kate Dugan ）背景PARP抑制剂改善了卵巢癌患者的生存，但其耐药常见目前PARP抑制 剂治疗后疾病进展后的治疗策略尚无定论，也尚不清楚PARP抑制剂治疗 后疾病进展是否适用粕敏感模式方法这是一项回顾性队列研究，纳入接受PARP抑制剂的卵巢癌患者，来自两 家医院，时间从2015年到2020年入组标准包括上皮性卵巢癌、使用 PARP抑制剂前粕敏感、PARP抑制剂治疗后疾病进展发生在末次化疗结 束的6个月之后（粕敏感）、PARP抑制剂治疗后使用含粕方案、PARP 抑制剂治疗后使用含粕方案后进展主要终点是PARP抑制剂后含笆治疗 的 PFS结果共纳入40例患者，诊断时中位年龄55岁，PARP抑制剂治疗时间中位数 13.7个月PARP抑制剂后含粕治疗的中位时间为219天BRCA野生型 占40% , BRCA突变型占60% ,二者PARP抑制剂后含粕治疗的中位时 间分别为274天、170天，有统计学差异(P=0.004 )PARP抑制剂治 疗时间＜12个月的占25% , PARP抑制剂治疗时间在12~18个月的占 28% , PARP抑制剂治疗时间＞ 18个月的占47% ,三者的PARP抑制剂 后含粕治疗的中位时间分别为163天、188天、262天，其中PARP抑制 剂治疗＞18个月组PARP抑制剂后含粕治疗的时间有统计学差异 (P=0.007 )。

结论PARP抑制剂治疗后的中位PFS，总体人群中为7.3个月，BRCA野生型 组为9.1个月，BRCA突变型组为5.7个月BRCA突变型患者使用含粕 方案PFS有所下降PARP抑制剂治疗时间＞ 18个月，与PARP抑制剂 后含钠治疗时间提升相关三、通过同源重组缺陷表型识别BRCA野生型卵巢癌患者的HRD状态 (Isabel Rodriguez, Christina Smith, Christopher Pennil, et al.) 背景PARP抑制剂在伴有同源重组缺陷(HRD )的癌症患者中最为有效 表观遗传水平上的沉默可能是HRD的标志之一BRCA1和RAD51C启 动子甲基化分别出现在13%和2%的野生型卵巢癌患者中BRCA1和RAD51c启动子甲基化可能与HRD表型有关方法Isabel Rodriguez 教授提出问题，是否可以优化BRCA1和RAD51c启动子甲基化的定量分 析，并在卵巢癌样本中进行验证，评估甲基化定量状态对预后的影响其 研究组采用甲基化数字PCR的方法检测333例野生型上皮性卵巢癌样本 建立甲基化数字PCR方法，通过RNA-seq方法检测BRCA1 RNA表达水 平。

连续变量进行t检验，分类变量进行Fisher精确度检验，采用线性回 归方式比拟BRCA1 RNA表达水平和甲基化水平，采用时序检验进行甲基 化和突变状态的生存分析结果333例卵巢癌样本中,10%的样本BRCA1 启动子甲基化阳性，3%的样本RAD51c启动子甲基化阳性对样本进行 RNA-seq测序分析检测BRCA1 mRNA含量，结果说明,BRCA1甲基化 程度与BRCA1 RNA表达水平呈负相关以60%为截断值区分样本甲基 化程度高低，分为高甲基化组（HM ）组与低甲基化（LM ）组HM组前 线化疗暴露为11%, LM组前线化疗暴露为59% ,有统计学差异（P<0.01 ）0比照HM组与无甲基化（UM ）组的基线特征，包括年龄、 肿瘤类型（原发或复发）、病理学类型（浆液性或非浆液性）和FIGO分 期,均无统计学差异HM组与UM/HRR野生型组的中位总生存时间分 别为75个月、50个月，无统计学差异（P=0.25 ）BRCA突变组、UM/HRR 野生型组和HM/非BRCA的HRR突变组的中位总生存时间分别为66个 月、50个月和76个月，有统计学差异（P=0.02 ）0结论与UM/HRR 野生型组相比，HM/非BRCA的HRR突变组有较长的总生存时间。

低甲 基化水平与前线化疗暴露相关定量甲基化分析可以帮助肿瘤测序，来识 别对PARP抑制剂有良好反响的卵巢癌患者四、间充质干细胞在卵巢癌癌前微环境中的作用月景卵巢癌发生的研究大多聚焦于正常输卵管上皮向癌的转化过程，最近的研 究说明了肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME )在恶性增殖与 转移中的重要性癌相关间充质干细胞(carcinoma-associated mesenchymal stem cell , CA-MSCs )是卵巢癌 TME 的一^关键组成部 分与正常MSCs相比，CA-MSCs具有独特的表达谱，可以促进肿瘤发 生、生长及卵巢癌转移目前研究已经证明，CA-MSCs在卵巢癌发生以 后可以促进肿瘤开展本研究组猜测CA-MSCs可能在卵巢癌高危人群中 发挥作用,如BRCA突变携带者方法和结果作者将正常输卵管与卵巢癌肿瘤组织进行DNA甲基化测序，两组差异显 著作者在正常输卵管组中一位BRCA突变患者的间质中发现了类似 CA-MSCs的细胞，然而,这位患者并没有发生肿瘤作者接下来在正常 上皮、p53突变和输卵管浆液性上皮内癌(STIC )三组中进行了免疫荧光 染色，结果在后两组中发现了 CA-MSCs ,然而，两组均没有肉眼可见的 癌症病灶。

作者因此提出疑问及猜测，疑问是癌前微环境中的CA-MSCs发挥什么作 用？是否参与肿瘤发生？猜测是MSCs在肿瘤形成之前可以获得支持肿瘤 的表型，从而促进卵巢癌形成作者将后续研究中所用的细胞进行了定义, 正常MSC是指从没有癌变的输卵管培养所得；高危MSC是指从无癌变 的输卵管培养所得，但表现出与CA-MSCs相似的行为；CA-MSCs是指 从已经存在卵巢癌的输卵管培养所得作者将肿瘤细胞与MCSs直接共培养后检测肿瘤细胞增殖能力结果显示, 肿瘤细胞与高危M SCs共培养组的肿瘤细胞增殖能力显著高于肿瘤细胞与 正常MSCs组及肿瘤细胞单独培养组当携带BRCA突变的输卵管上皮细 胞（FTE ）与高危MSCs共培养后，FTE细胞的ALDH （ 一种干细胞标记） 阳性率显著升高作者接下来继续探索高危MSCs与DNA损伤的关系,用正常培养基、高 危MSCs来源的培养基及H2O2 （阳性对照）处理输卵管上皮细胞,通过 YH2AX免疫荧光染色观察DNA损伤情况结果显示，高危MSCs来源的 培养基显著诱导输卵管上皮细胞的DNA损伤作者接下来研究高危MSC是否可以促进DNA损伤后的FTE生存,H2O2 处理FTE诱导细胞发生DNA损伤，随后使用正常培养基、正常MSCs来 源的培养基及高危MSCs来源的培养基处理细胞。

结果显示，与正常培养 基及正常MSCs来源的培养基相比，高危MSCs来源的培养基显著提高 DNA损伤后输卵管上皮细胞的生存作者通过体内实验进一步验证，选取未发生癌变但携带BRCA突变的FTE 以及p53/BRCA均发生突变的FTE,结果发现，单独的正常MSC、单独 的FTE及正常MSC+FTE均不能诱导肿瘤发生，而高危MSC+FTE组可以 观察到肿瘤形成情况随后解剖瘤体，别离肿瘤细胞，在体外正常培养并 标记Luciferase以便体内观察,将肿瘤细胞重新注射至小鼠体内，发现均 可成瘤作者下一步拟进行如下工作,将体内模型中别离得到的肿瘤细胞进行全基 因组测序及后续机制研究，探究高危MSCs如何开展并促进输卵管上皮向 癌的转化结论局部女性输卵管来源的MSCs可能在功能上促进卵巢癌发生；这些高危MSCs可以促进FTE增殖，诱导DNA损伤，并促进发生DNA损伤的FTE生存，具有体内诱导恶性转化的能力该研究为间质微环境在卵巢癌发生 中的关键作用提供了证据五.贝伐珠单抗耐药后下一步治疗选择？卵巢癌的靶向代谢脆性(Deanna Glassman)月景。