影响毒性作用的因素.ppt

第四章 影响毒性作用 的因素 毒性作用是毒物与生物毒性作用是毒物与生物( (人或动物人或动物) )机体相互机体相互作用的结果作用的结果毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响：毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响：1 1、毒物因素；、毒物因素；2 2、毒物与机体所处的环境条件；、毒物与机体所处的环境条件；3 3、机体因素机体因素4 4、联合作用、联合作用5 5、暴露因素、暴露因素234第一节第一节 毒物因素毒物因素 毒物的生物学活性与其毒物的生物学活性与其化学结构及理化化学结构及理化特性特性有关系，也受毒物的有关系，也受毒物的剂型、不纯物剂型、不纯物含量、稳定性含量、稳定性等影响 5一、化学结构一、化学结构 毒物的化学结构决定毒物的毒物的化学结构决定毒物的理化性质理化性质和和毒物的毒物的化学活性化学活性，后两者又决定毒物的，后两者又决定毒物的毒毒性性，因此化学结构的改变可引起毒性作用，因此化学结构的改变可引起毒性作用的变化 结构与毒性之间是什么关系？是否有规结构与毒性之间是什么关系？是否有规律可循？律可循？6n结构与毒性之间的关系是构效关系构效关系n构效关系研究的好处：n1、开发高效低毒的新化合物n2、从分子水平推测新化合物的毒作用机制n3、预测新化合物的毒性效应和安全限量7构效关系构效关系n（一）取代基的影响n取代基不同，毒性不同n例如，苯的急性毒性为n麻醉作用，慢性毒性为n抑制造血功能891011（二）异构体和立体构型n六六粉有7种异构体分别称为：α、β、γ、δ、ε、η、θ-六六六，另有一对旋光异构体。

其中常用的是α-、β-、γ-、δ-六六六又被称为甲体、乙体、丙体和丁体六六六γ-六六六又称为林丹12nγ-、δ-六六六急性毒性强nβ-六六六慢性毒性大nα-、γ-、六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用nβ-、δ-六六六对中枢神经系统有抑制作用13n二取代苯14151617 饱和脂肪烃，甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在饱和脂肪烃，甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用，从丙烷开始，碳原子愈高浓度时引起单纯窒息作用，从丙烷开始，碳原子愈多，则麻醉作用愈大但碳原子数超过多，则麻醉作用愈大但碳原子数超过9 9时，麻醉作时，麻醉作用反而下降用反而下降 一般情况下，碳原子数相同时，毒性大小为：一般情况下，碳原子数相同时，毒性大小为： 直连直连> >支链，成环支链，成环> >开链开链，总体是：，总体是：成环成环> >直连直连> >支链支链（三）（三）. .同系物的碳原子数同系物的碳原子数18n碳原子数相同时，不饱和度越大，毒性越大n如， 毒性：乙炔>乙烯>乙烷（四）（四）. .不饱和度不饱和度19（五）（五）. .与营养物质或内源物质的相似性与营养物质或内源物质的相似性n与营养物质或内源物质与营养物质或内源物质越相似越容易进越相似越容易进入体内入体内n如：氟尿嘧啶与尿嘧啶如：氟尿嘧啶与尿嘧啶n 铬、锰与铁铬、锰与铁n 铅与钙铅与钙2021 化学物质的理化特性对于它在外环境化学物质的理化特性对于它在外环境中的稳定性，进入机体的机会与体内代中的稳定性，进入机体的机会与体内代谢转化过程均有重要影响。

谢转化过程均有重要影响 二、理化性质二、理化性质22（一）（一）. .溶解度溶解度23脂水分配系数(lipo-hydro partition coefficient)n为化合物在脂相和水相间达到为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值平衡时的浓度比值nP=Co/Cwn公式公式:脂水分配系数以脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中表示，化合物在有机相中浓度浓度Co，在水相的浓度，在水相的浓度Cwn 脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则越易溶于水越易溶于水 24 1 1、毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，、毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水水中溶解度越大，毒性愈大中溶解度越大，毒性愈大 如雄黄如雄黄( (AsAs2 2S S2 2) )及雌黄及雌黄( (AsAs2 2S S3 3) )溶解度较砒霜溶解度较砒霜( (AsAs2 2O O3 3) )小小3 3万倍，其毒性亦小万倍，其毒性亦小252 2、影响毒性作用部位：如刺激性气体中在、影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中水中易溶易溶解的氟化氢解的氟化氢( (HF)HF)、、氨等主要作氨等主要作用于上呼吸道，而用于上呼吸道，而不易溶不易溶解的二氧化氮解的二氧化氮( (NONO2 2) )则可深入至肺泡，引起肺水肿。

则可深入至肺泡，引起肺水肿 26n3 3、脂溶性物质易在、脂溶性物质易在脂肪蓄积脂肪蓄积，易侵犯，易侵犯神神经系统经系统27（二）（二）. .粒子大小粒子大小包括包括颗粒大小颗粒大小和和分子大小分子大小 分散度指物质被分散的程度分散度指物质被分散的程度颗粒颗粒 ，，分散度分散度 毒物颗粒的大小可影响其毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶进入呼吸道的深度和溶解度解度，从而可影响毒性从而可影响毒性28（三）.挥发性 吸入毒物吸入毒物的毒性除与其半数致死浓度大小的毒性除与其半数致死浓度大小有关外，与其挥发性的大小亦有关有关外，与其挥发性的大小亦有关例如，例如，苯苯与与苯乙烯苯乙烯的的LCLC5050均为均为4545mgmg／／L L左右，但苯左右，但苯的挥发性较苯乙烯大的挥发性较苯乙烯大1111倍，故其危害性远较苯倍，故其危害性远较苯乙烯为大乙烯为大29（四）、密度n密闭的、空气不流通的空间，有毒气体因密度不同而分层30（五）电离度n电离度影响其跨膜转运31（六）血/气分配系数n血/气分配系数 ，气态物质越容易被吸收32 在生产环境中生产或使用的化学物质常含有在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，包括一定数量的不纯物，包括原料、杂质、副产物、原料、杂质、副产物、溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂溶剂、赋形剂、稳定剂、着色剂等其中有些不等其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。

加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定三、不纯物含量及毒物的稳定性三、不纯物含量及毒物的稳定性33 工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、工业品往往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中杂质、合成副产品等商品中往往还含有赋原料中杂质、合成副产品等商品中往往还含有赋形剂或添加剂这些杂质有可能影响、加强、甚至形剂或添加剂这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应改变原化合物的毒性或毒性效应 例如除草剂例如除草剂2 2，，4 4，，5-5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2(2，，4 4，，5-5-trichlorophenoxy acetic acidtrichlorophenoxy acetic acid，，2 2，，4 4，，5-T)5-T)，，由由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯于样本中夹杂有相当量的四氯二苯- -对位对位- -二恶烷二恶烷( (TCDDTCDD二噁英二噁英)(30 mg/g))(30 mg/g)，，此种杂质毒性非常大，急此种杂质毒性非常大，急性经口性经口LDLD5050( (雌大鼠雌大鼠) )仅为仅为2 2，，4 4，，5-5-T T的雌大鼠经口的雌大鼠经口LDLD5050的的400400万分之一。

万分之一3435第二节第二节 机体因素机体因素 各种动物对同一毒物的反应不一不同各种动物对同一毒物的反应不一不同物种物种、、品系品系( (strain)strain)和个体和个体对毒性的易感性对毒性的易感性( (susceptibility)susceptibility)可以有可以有质与量的差异质与量的差异 如苯可以引起兔白细胞减少，对狗则引起白细胞升高；如苯可以引起兔白细胞减少，对狗则引起白细胞升高；β-β-萘胺萘胺能引起狗和人膀胱癌，但对大鼠、兔和豚鼠则不能；反应停对人和兔能引起狗和人膀胱癌，但对大鼠、兔和豚鼠则不能；反应停对人和兔有致畸作用，对其他哺乳动物则基本不能又如小鼠吸入羰基镍的有致畸作用，对其他哺乳动物则基本不能又如小鼠吸入羰基镍的LCLC5050为为20.78 20.78 mg/mmg/m3 3，，而大鼠吸入的而大鼠吸入的LCLC5050为为176.8 176.8 mg/mmg/m3 3 ，，其毒性比为其毒性比为1:81:836 有人据有人据154154种化合物的毒性试验，所用动物有种化合物的毒性试验，所用动物有3-63-6种，结果见种，结果见小鼠敏感者有小鼠敏感者有3838种，家兔敏感者种，家兔敏感者2828种，狗敏感者种，狗敏感者4444种，可见动物种，可见动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。

对于不同毒物的敏感性有明显差异人对毒物的作用一般比人对毒物的作用一般比动物敏感动物敏感 环境中某些毒物在一定条件环境中某些毒物在一定条件( (相同剂量及接触条件相同剂量及接触条件) )下作用于下作用于人群，其中人群，其中个体之间的反应会有很大差异个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出，可从无任何作用到出现严重损伤以至死亡以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代现严重损伤以至死亡以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代谢出现于血浆中的半量数之间，可有谢出现于血浆中的半量数之间，可有3-113-11倍之差即使在双生子倍之差即使在双生子37 之间亦不例外这对于药效、毒副反应都会产生明之间亦不例外这对于药效、毒副反应都会产生明显影响；显影响；那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作用那些出现异乎常人反应的人被认为对毒作用有敏感性有敏感性( (susceptibility)susceptibility)，，又称为高危个体又称为高危个体( (high high risk individual)risk individual) 毒作用敏感性毒作用敏感性形成原因形成原因是多方面的。

较重要的是多方面的较重要的是：是：①①代谢酶的遗传多态性；代谢酶的遗传多态性；②②修复能力差异；修复能力差异；③③受受体因素；体因素；④④宿主的其它因素宿主的其它因素 一、代谢酶的多态性一、代谢酶的多态性 许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性许多种外源性化学物质的代谢酶都具有多态性38 ( (一一) )I I相酶相酶 1.1.氧化代谢酶氧化代谢酶 纯化的细胞色素纯化的细胞色素P-450P-450有有3030余种，其中多余种，其中多种酶参与外源性物质代谢这些酶的多态性使种酶参与外源性物质代谢这些酶的多态性使代谢功能出现很大差异，并影响到对某些毒物代谢功能出现很大差异，并影响到对某些毒物的敏感性的敏感性 39如细胞色素如细胞色素P-450P-450亚型亚型CYP1A1CYP1A1主要催化多环芳主要催化多环芳烃烃( (PAH)PAH)氧化成酚类及环氧化物它的活性可氧化成酚类及环氧化物它的活性可为为B(a)PB(a)P及三甲基胆蒽所诱导卤族芳烃及三甲基胆蒽所诱导卤族芳烃( (如如TCDD)TCDD)、、黄酮类、吲哚类、色氨酸的光衍生物黄酮类、吲哚类、色氨酸的光衍生物以及紫外线均可诱导以及紫外线均可诱导CYP1A1CYP1A1活性增高。

活性增高402.2.酯酶酯酶 酯酶参与多种化学毒物的酯酶参与多种化学毒物的水解水解这些酶存这些酶存在一些变异型，血液胆碱酯酶在一些变异型，血液胆碱酯酶( (AchE)AchE)就是一例就是一例413.3.环氧水化酶环氧水化酶( (epoxide hydrolaseepoxide hydrolase，，EH)EH) EH EH的作用具有二重性，它既是活化酶的作用具有二重性，它既是活化酶参与参与B(a)PB(a)P的代谢，又与的代谢，又与P-450P-450酶系一起使之酶系一起使之最后生成终致癌物最后生成终致癌物EHEH活性有明显的个体差活性有明显的个体差异，因而对摄取苯妥英与其它解痉药后所产异，因而对摄取苯妥英与其它解痉药后所产生致畸效应的敏感性亦有不同生致畸效应的敏感性亦有不同EHEH活性低者，活性低者，获得出生缺陷的可能性较大获得出生缺陷的可能性较大42 ( (二二)Ⅱ)Ⅱ相酶相酶 1.1.谷胱甘肽硫转移酶谷胱甘肽硫转移酶( (GST)GST) 许多种疏水性及亲电物质通过许多种疏水性及亲电物质通过GSTGST与谷胱甘与谷胱甘肽结合形成硫醚酸经尿排出体外。

肽结合形成硫醚酸经尿排出体外GSTGST还可在细还可在细胞内与胆红素及一些有机阴离子结合胞内与胆红素及一些有机阴离子结合 已知已知αα、、ππ、、μμ三种类型三种类型GSTGST均有多态性均有多态性GSTGST参与氧化烃类参与氧化烃类[ [包括包括B(a)P]B(a)P]的代谢，因而有的代谢，因而有学者认为这类缺乏与肺癌敏感性有密切关系学者认为这类缺乏与肺癌敏感性有密切关系432.2.其它其它ⅡⅡ相酶相酶 包括包括硫转移酶硫转移酶( (ST)ST)、、甲基转移酶甲基转移酶( (MT)MT)、、乙乙酰基转移酶酰基转移酶( (NAT)NAT)等以NATNAT为例，不同为例，不同NATNAT表表型的人与服用异烟肼出现副反应的轻重关系，型的人与服用异烟肼出现副反应的轻重关系，以后陆续发现肼类的神经毒性，与药物有关的以后陆续发现肼类的神经毒性，与药物有关的红斑性狼疮，芳香胺类所致膀胱癌与红斑性狼疮，芳香胺类所致膀胱癌与NATNAT代谢代谢表型有密切关系表型有密切关系44 二、修复功能的个体差异二、修复功能的个体差异 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。

这些过程是由使原有的结构和功能得以恢复这些过程是由于不同功能的酶参与的各种修复酶亦可能出于不同功能的酶参与的各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异现多态性，使修复功能出现明显个体差异45 聚聚( (二磷酸腺苷二磷酸腺苷- -核糖核糖) )多聚酶多聚酶( (poly[ADP-ribose]polymerasepoly[ADP-ribose]polymerase，，PARP)PARP)是另一类参与是另一类参与DNADNA断裂修复的酶每当断裂修复的酶每当DNADNA出现断裂时，出现断裂时，PARPPARP先与断裂部位结合，并出现聚先与断裂部位结合，并出现聚( (二磷酸腺苷二磷酸腺苷- -核糖核糖) )合成和自身合成和自身修饰，然后才使其它修复酶与断裂部位接近，并出现切割修复，使修饰，然后才使其它修复酶与断裂部位接近，并出现切割修复，使断裂得以重接断裂得以重接 三、受体与毒作用敏感性三、受体与毒作用敏感性 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性结果会影响到外源化学物的生物活性。

高等生物体内异性与敏感性结果会影响到外源化学物的生物活性高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体还有一类重要蛋白质就是受体46 蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上受蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上受体本身可产生变异，它在细胞表而上分布的数量在不同个体、不体本身可产生变异，它在细胞表而上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异同的生理状态下均可有差异 由于骨骼肌钙释放通道受体的缺陷所致，正常受体内氨基酸由于骨骼肌钙释放通道受体的缺陷所致，正常受体内氨基酸序列上的精氨酸变成了半胱氨酸序列上的精氨酸变成了半胱氨酸 二恶烷二恶烷( (TCDD)TCDD)是另一类通过活化受体起作用的物质，它可以是另一类通过活化受体起作用的物质，它可以结合到结合到AhAh受体上使之活化受体上使之活化AhAh受体活化后，与转录因子受体活化后，与转录因子( (AhAh受体转受体转运蛋白运蛋白) )形成异种二聚体形成异种二聚体47 这种三元复合物结合到这种三元复合物结合到DNADNA的调控序列上，使某的调控序列上，使某些蛋白些蛋白( (例如例如CYP1A1CYP1A1、、1A2)1A2)的表达出现改变，而的表达出现改变，而其中某些蛋白与毒物的活化过程有关。

其中某些蛋白与毒物的活化过程有关 另一方而，受体可以出现变异型，其生物另一方而，受体可以出现变异型，其生物活性会产生变化，因而影响对于相应外源化学活性会产生变化，因而影响对于相应外源化学物的反应物的反应 48四、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响四、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 宿主的宿主的健康状况健康状况( (疾病、免疫状态疾病、免疫状态) )、生理状况、生理状况( (年年龄、性别等龄、性别等) )、营养状况、、营养状况、生活方式等生活方式等因素对于毒作用的因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响，是研究毒作用敏感性敏感性可以产生不同程度的影响，是研究毒作用敏感性不可忽略的方面不可忽略的方面49 (一一)健康状况健康状况 一些遗传缺陷或一些遗传缺陷或遗传遗传与毒作用敏感性有关系例与毒作用敏感性有关系例如着色性干皮病如着色性干皮病(XP)、、共济失调性毛细血管扩张共济失调性毛细血管扩张(AT)和先天性全血细胞减少症和先天性全血细胞减少症(FA)都是常染色体隐性遗传都是常染色体隐性遗传病，由病，由DNA损伤的修复缺陷，上述疾病的杂合子对紫损伤的修复缺陷，上述疾病的杂合子对紫外线、烷化剂或某些化学致癌物作用的敏感性增高。

外线、烷化剂或某些化学致癌物作用的敏感性增高50 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种毒物作用当一种疾病对于机体所产生的损害和某种毒物作用的部位或方式相同，一旦接触这种毒物，往往会加剧或的部位或方式相同，一旦接触这种毒物，往往会加剧或加速毒作用的出现加速毒作用的出现 例如患有严重肝炎与肝硬化的病人，可见肝内细胞例如患有严重肝炎与肝硬化的病人，可见肝内细胞P-450P-450含量下降含量下降5050％；患有急性化学性肝坏死的病人血浆％；患有急性化学性肝坏死的病人血浆内苯巴比妥、安替比林的半减期延长一倍肾功能下降内苯巴比妥、安替比林的半减期延长一倍肾功能下降或衰竭时，许多化学物的排泄半减期以延长，从而影响或衰竭时，许多化学物的排泄半减期以延长，从而影响药效和毒性药效和毒性51免疫状态免疫状态对于某些毒作用的对于某些毒作用的反应性质和程度有直接影响，反应性质和程度有直接影响，过低或过高的免疫反应水平过低或过高的免疫反应水平都可能带来不良的后果都可能带来不良的后果52 ( (二二) )生理状态生理状态 年龄年龄对于敏感性是一种重要的影响因素，各对于敏感性是一种重要的影响因素，各个系统和器官的功能状态在不同年龄有明显的个系统和器官的功能状态在不同年龄有明显的差异。

差异 新生儿新生儿对于大多数的毒物来说都比成年人敏对于大多数的毒物来说都比成年人敏感新生大鼠对于多数的受试药物或毒物的致感新生大鼠对于多数的受试药物或毒物的致死效应的敏感性比成鼠高出约死效应的敏感性比成鼠高出约0.10.1～～2020倍倍53 幼儿幼儿的血脑屏障发育不完备，因此幼儿摄入的血脑屏障发育不完备，因此幼儿摄入磺胺酰胺时，由于它先与血浆蛋白结合，使血内磺胺酰胺时，由于它先与血浆蛋白结合，使血内胆红素游离并通过发育不完全的血脑屏障进入中胆红素游离并通过发育不完全的血脑屏障进入中枢神经系统而造成损害枢神经系统而造成损害 老年人老年人对于毒作用的对于毒作用的敏感性常明显高于中、敏感性常明显高于中、青年人青年人，这与老年人多个系统或器官的功能出现，这与老年人多个系统或器官的功能出现下降有关代谢速度变慢，使游离毒物在体内停下降有关代谢速度变慢，使游离毒物在体内停留的时间延长留的时间延长54 ( (三三) )生活方式生活方式 酗酒、吸烟等生活习惯酗酒、吸烟等生活习惯本身对于机体的有本身对于机体的有害影响是已知的，当这些的人在接触其它毒物害影响是已知的，当这些的人在接触其它毒物时，一般认为可能会时，一般认为可能会增加某些毒物作用的敏感增加某些毒物作用的敏感性性。

55( (四四) )营养条件营养条件 机体的营养状况对于毒物的代谢、储存和机体的营养状况对于毒物的代谢、储存和毒性都有密切影响例如低蛋白食物可使微粒体毒性都有密切影响例如低蛋白食物可使微粒体酶活性下降脂肪酸缺乏可减少为微粒体酶的水酶活性下降脂肪酸缺乏可减少为微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡等代谢减少平和活性，使乙基吗啡等代谢减少56 近年有一些学者研究了限量饮食近年有一些学者研究了限量饮食( (dietary dietary restrictionrestriction，，DR)DR)对于动物的影响对于动物的影响DRDR是指给是指给予动物应有饲料量的予动物应有饲料量的6060％，但补充足够的维生％，但补充足够的维生素和矿物质有人认为它可以延长动物的寿命，素和矿物质有人认为它可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱痛有抑制作用对于肿瘤的自然发生和化学诱痛有抑制作用动物试验证明了动物试验证明了DRDR可增加大鼠肝和肾脏的可增加大鼠肝和肾脏的GSTGST活活性，使致癌物所形成的加合物减少因此，性，使致癌物所形成的加合物减少因此，DRDR在什么条件下发生这种有益作用，在什么条件下发生这种有益作用，DRDR对人类是对人类是否也有同样作用？否也有同样作用？57 造成机体对于毒物敏感的造成机体对于毒物敏感的原因看来是原因看来是多方面的多方面的。

这些因素之间这些因素之间相互影响相互影响，最，最后形成一个后形成一个综合的机体敏感性综合的机体敏感性58第二节第二节 环境因素环境因素59一、气象条件一、气象条件二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律三、毒物进入机体的途径三、毒物进入机体的途径四、毒物的容积和浓度四、毒物的容积和浓度五、溶剂五、溶剂六、噪声、振动和紫外线六、噪声、振动和紫外线七、防护措施七、防护措施60 一、气象条件一、气象条件 1.1.温度温度 环境温度的改变可引起不同程度的生理、环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变，如改变某些生理功能某些生理功能( (通气、循环、体液、中间代谢通气、循环、体液、中间代谢等等) )并影响毒物的吸收、代谢、毒性等并影响毒物的吸收、代谢、毒性等61 有人比较了有人比较了5858种化合物在不同环境温度种化合物在不同环境温度8℃8℃、、26℃26℃和和36℃)36℃)下对于大鼠下对于大鼠LDLD5050的影响结果表明，的影响结果表明，5555种化合物在种化合物在36℃36℃高温环境下毒性最大，高温环境下毒性最大，26℃26℃环境下毒性最小。

环境下毒性最小 化合物在化合物在36℃36℃高温环境下毒性最大，高温环境下毒性最大，26℃26℃环境下毒性最小引起体温下降的毒物如氯丙环境下毒性最小引起体温下降的毒物如氯丙嗪在嗪在8℃8℃时毒性最高时毒性最高 62一般在正常生理状况下，一般在正常生理状况下，高温高温引起动物皮肤毛引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少使经皮肤和经呼吸少，出汗增多，尿量减少使经皮肤和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少随汗液排出增加，经尿液排出减少632.2.气湿气湿 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，，增加机体体温调节的负荷高气湿伴高温可因汗增加机体体温调节的负荷高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。

学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间64 3.3.气压气压 一般变化不大一般变化不大气压增加往往影响大气气压增加往往影响大气污染物的浓度，污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而气压降低可以因降低氧分压而增加增加COCO的毒性6566 二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律 生物体的许多机能活动常有周期性的波动生物体的许多机能活动常有周期性的波动毒物的毒性可因每日绐药的时间不同或给药的毒物的毒性可因每日绐药的时间不同或给药的季节不同而有差异季节不同而有差异人排出某些药物的速度亦人排出某些药物的速度亦显示有昼夜节律显示有昼夜节律 例如口服水杨酸，于早上例如口服水杨酸，于早上8 8时服，排出速度慢，时服，排出速度慢，在体停留时间最长，而晚上在体停留时间最长，而晚上8 8时服，排出速度快，在体时服，排出速度快，在体内停留时间最短这种机能活动的昼夜节律有的是受体内停留时间最短这种机能活动的昼夜节律有的是受体内某种调节因素所控制，如切除肾上腺后的大鼠其昼夜内某种调节因素所控制，如切除肾上腺后的大鼠其昼夜节律变得不明显；有的是受外环境因素如进食、睡眠、节律变得不明显；有的是受外环境因素如进食、睡眠、光、温度等所调节。

光、温度等所调节67 此外，某些毒物的毒性尚有季节性的差此外，某些毒物的毒性尚有季节性的差异例如给予大鼠苯巴比妥钠的睡眠时间以春异例如给予大鼠苯巴比妥钠的睡眠时间以春季最长，秋季最短季最长，秋季最短( (只有春季的只有春季的40 40 ％％) )有人认为动物对毒物毒性敏感性的季节差异，与动认为动物对毒物毒性敏感性的季节差异，与动物冬眠物冬眠( (hibernation)hibernation)反应或不同地理区域的反应或不同地理区域的气候有关气候有关68三、毒物进入机体的途径三、毒物进入机体的途径 途径不同，转运和转化速率不同途径不同，转运和转化速率不同四、毒物的容积和浓度四、毒物的容积和浓度 灌胃溶剂为体重的灌胃溶剂为体重的1-2% 浓溶液浓溶液>稀溶液稀溶液69五、溶剂和助溶剂五、溶剂和助溶剂 选用的溶剂和助溶剂应该无毒、选用的溶剂和助溶剂应该无毒、 与受试毒物不反应、制成的溶液稳定与受试毒物不反应、制成的溶液稳定70六、噪声、振动和紫外线六、噪声、振动和紫外线七、防护措施七、防护措施71 第四节第四节、、毒物的联合作用毒物的联合作用72联合作用联合作用指同时或者先后接触两种或两种指同时或者先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应以上外源化学物对机体产生的毒性效应73一、毒物联合作用的类型一、毒物联合作用的类型 常见的有常见的有二类二类：： 1.1.非交互作用（非交互作用（= =）） 2 2. .交互作用交互作用 （（≠≠））741.1.非交互作用非交互作用 （（1+1=21+1=2）） ①①相加作用：相加作用：结构相似或同系衍生物结构相似或同系衍生物，如，如其作用靶子相同，则毒性表现为各单个毒物效其作用靶子相同，则毒性表现为各单个毒物效应的总和；应的总和； ②②独立作用：独立作用：由于由于不同性质的毒物不同性质的毒物有不同有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。

的毒效应752 2. .交互作用交互作用 （（≠≠) )（（1 1）协同作用）协同作用: :各个毒物的综合效应大于各各个毒物的综合效应大于各单个毒物效应的总和，即毒性增强作用单个毒物效应的总和，即毒性增强作用 1+1>2 1+1>2 ））（（2 2）加强作用）加强作用 （（ 1+0>1 1+0>1 ））（（3 3）拮抗作用）拮抗作用: :即进入体内几种毒物其毒性即进入体内几种毒物其毒性作用的总和低于各化合物单独毒效应的总作用的总和低于各化合物单独毒效应的总和；和；（（ 1+1<2 1+1<2 ））76二、联合毒作用的机制二、联合毒作用的机制 生物转化、受体、化学反应、功能等生物转化、受体、化学反应、功能等77三、联合毒作用的方式三、联合毒作用的方式 体外、体内体外、体内7879。