2022垂体生长激素腺瘤遗传学研究进展（全文）.docx

2022垂体生长激素腺瘤遗传学研究进展(全文)摘要垂体生长激素腺瘤是一种鞍区良性肿瘤，因高分泌生长激素导致临床出现 肢端肥大症或巨人症等表现随着基因诊断技术的开展，发现多种基因遗 传学变异参与生长激素腺瘤的发病，并与患者的临床表型及治疗反响相关， 推动了垂体生长激素腺瘤的精准诊治GN AS的体细胞激活突变可见于40% 的生长激素腺瘤，嵌合突变可导致McCune-Albright综合征，最常见的 垂体表现为生长激素的过度分泌芳煌受体相互作用蛋白(AIP)的胚系突变 可见于家族性及散发性生长激素腺瘤，突变患者多为早期起病的大腺瘤， 且生长抑素治疗效果欠佳涉及GPR101基因的Xq26.3微重复引起X连 锁的肢端肥大巨人症生长激素腺瘤既可以作为散发的孤立性垂体腺瘤， 也可以作为综合征疾病的一局部，例如多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1) 和4型(MEN4)、Carney综合征等本综述总结了垂体生长激素腺瘤的遗 传学研究进展，以期增加临床医师对孤立性及综合征性垂体生长激素腺瘤 的认识，推动垂体生长激素腺瘤的机制和治疗靶点研究等垂体腺瘤的总体患病率约为随着磁共振成像技术的开展，垂体 瘤的发病率和患病率显著增加。

然而，有临床治疗意义的垂体腺瘤较少(约 为1/1 000) [2] 0垂体腺瘤通常为良性肿瘤，但是局部腺瘤由于肿瘤压迫 效应、激素分泌异常和(或)侵袭周围组织，极大地影响患者的生活质量， 需要干预及治疗突变，表现为体细胞嵌合体，表型取决于发生突变的组织GNAS编码 Gsa［5］o激活突变促进cAMP产生，细胞增殖增加，多种cAMP依赖的 受体被激活，包括生长激素、甲状旁腺激素、ACTH分泌增加［32］McCune-Albright综合征典型临床表现为多发性骨性纤维异常增殖、性 早熟和牛奶咖啡斑也可表现为垂体腺瘤或垂体增生，最常见的为生长激 素腺瘤(约30%),通常在20岁前起病其他内分泌功能异常包括高催乳 素血症、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进及皮质醇增多症［32］患者 通常需要手术切除肿瘤，而生长激素过量分泌及颅面骨性纤维异常增殖可 导致颅底增厚和结构异常，手术难度大并且效果不佳国内研究说明， 25%(13/52)McCune-Albright综合征患者出现生长激素过量分泌，均表 现为骨性纤维异常增殖，男性更为常见手术能够降低血清碱性磷酸酶水 平，在术前及术后无法完全缓解时，应加用长效生长抑素类似物治疗［33］。

5 .三P综合征：嗜路细胞瘤和(或)副神经节瘤与垂体腺瘤同时出现的情况被称为三P综合 征(three P association)，是由琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)基因胚系突变引起的一种罕见病SDH相关垂体腺瘤的独特特征是 免疫组化提示肿瘤细胞胞浆存在液泡［34］SDH相关的垂体瘤主要是催乳 素瘤、生长激素腺瘤或无功能腺瘤，具有更强的侵袭性和转移性，并且更 有可能产生耐药性［35］三P综合征可表现为散发性或家族性，诊断年龄 及垂体腺瘤尺寸与非突变病例并无差异对72例三P综合征的研究说明， 明确SDH相关的生长激素腺瘤有4例，其中3例为家族性病例，3例表 现为生长激素大腺瘤［36］SDH蛋白复合物包含多个亚基(SDHA、SDHB、SDHC和SDHD)和一个 相关的装配因子(SDHAF2) , SDH是线粒体复合体口的一局部，结合到线 粒体的内膜，在氧化磷酸化中发挥作用任何亚基基因的突变都可导致电 子转移链受损，造成代谢产物和低氧诱导因子勺异常堆积，增加肿瘤 形成相关基因的转录［37］6 . 1 型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1):NF1是一种罕见的常染色体显性多系统遗传病，由NF1基因 (OMIM*613113)失活突变引起，可表现为良性和恶性肿瘤［38］。

约10% 同时出现NF1和视神经胶质瘤的患者表现为肢端肥大症，伴有生长激素和 IGF-1升高，但没有可见的垂体腺瘤［39］NF1编码神经纤维蛋白，是一 种Ras-三磷酸鸟苗(guanosine triphosphate, GTP)酶激活蛋白缺乏 NF1蛋白导致Ras依赖性通路的持续激活，特别是Ras/Raf/丝裂原活化 蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase, MEK)和 Ras/PI3K/结节性硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)/哺乳动物雷 帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)［40］o 目前，仍 需要进一步的研究以明确NF1突变与垂体肿瘤之间的联系三、小结及展望 随着研究进展，新的垂体腺瘤遗传致病机制不断被发现体细胞突变及胚 系突变均可导致垂体生长激素腺瘤（表1）,遗传筛查有助于进行早期诊断 及治疗对＜5岁起病的巨人症儿童，需考虑X-LAG ,应用阵列比拟基因 组杂交（array-based comparative genomic hybridization, aCGH）技术 进行GPR101拷贝数变异及突变检测。

在儿童/青少年孤立性垂体腺瘤、 早发性（＜30岁）侵袭性垂体大腺瘤,应筛查AIP突变或大片段缺失家族 史阳性的肢端肥大症患者，遗传筛查有助于尽早发现无病症携带者考虑 到新发突变以及垂体腺瘤作为MEN1首发病症的可能性，家族史阳性的 MEN1或MEN1样临床表现的患者，需进行基因筛查MEN1突变阴性时，需考虑MEN4的可能性除了说明发病机制，垂体腺瘤的遗传学进展还提供了突变腺瘤的基因型-表型关联,并有可能作为未来的靶向药物及个 体化治疗的基础表1垂体生长激素腺痛体细胞及胚系基因突变汇总突变突型及 垦因名称染色体位点疾病防机制临床表现*体俎抱血GNAS20ql3.3240%生长索森探激活Gsa、cAMP-PKAf&^iS S3；生长数素如的用KiSJfl 及生长激京的过量分泌可表现为诊断年W较大、肿痛体丽 小、便装性较少，致巴颖检嗥就SSA治疗效关不TPIK3CA3q26.32各f至垂体㈱缴活PI3K/Akt通路，促闻S抱 中殖、侵茕主要力S蓑性肿痛术融发访AIPllql3.210%~20%FIPACAMP-PKAil踣出活，的勤住G蛋白受损早发性（珏龄V30岁），儿型至体率中， 生反1E索或生长塞索-催九森混合大脖 麻，巨人症比例高，/帝住3SSAWJ5J2S,术后能斑高GPR101Xq26.3X-LAGG砥白儡联受体受损；CAMP- PKA^I路激活，GHRH过量分 泌要JUI胜捌巨人症（S12个月），生长激 索通孔烹宸台大摞腐，垂体屯生长期家乏治疗向 侵袭性翻6进 辰，手做SSA 治疗效果欠佳MEN1llql3.1MEN1校资白Menin双；弁与转 词控.邂持基因殂稳定性、细胞塔残与分引1598SO%MEN1出境基以腺磨，最常 见为倏我京福；多藏紊垂体鬲UB或同时 存在多个重体腺痛；脏帽体枳较大、9 点性强.易话移局部病例T?效欠佳CDKN1B12pl3.1MEN4图顺期堡白依 剂受损37%ag时出现孰第B,最！t见为生 阮意事获腐-PRKAR1A17q24.2Came作合征PKA悯节亚要功能丧失，催化 亚・活性刖，CAMPON 到帼承婚:sra,但法E形成砧液信.友肤色景沉着、内分泌功16亢 12；原发性色森令节性（5上跟皮质病； 生氐翔寂生长.懑豪•催5UK宸合秀制-SDHX,SDHAF25pl5.33(SDHA)； lp36.13(SDHB)；llq23.1(SOHO)；Uql2.2(SDHAF2)三啮台征［暗格 细胞麻城或那神 经节痛与垂体麻 修同时出现）也代谢f OEM诱导因子laW积，瑁潮雁形胸S关基因的转录催乳事腐、生氏电素腺制.无功诩1 他；侵袭性和转珞性强NF117qll.2理楼经纤粉8筋Ras 依 IS 住ii路(Ras/Raf/MEK WRas/PI3K/T5C/mTOR)m 黑B话生在激素腺喘；出现肢第1纪大淀的表现，邳殳有。

J见雌RWB府例少我台交克GNAS20Q13.32McCune-Albc»ght 综合征胚胎形成后发生那活免交，» iSGSO, CAMP-PKA信号通路安发住骨住纤雉异景宝冠.性早孰和牛 加咖耳闻；至朱映耀或空体率生，最常 见的力^长数森舞詹，通常20岁前起病手术迨度大， 30%SSA治疗有效GPR101XQ26.3r3tSUX-LAGG蛋白那么受体受损；CAMP- PKA11 踣裁假设 GHRHiK^ 滴翌1励小巨人症（S12个月），生长激 素-餐氢素混合大源高，垂体增生长痉治力向 俊袭性叔病进 展，手术及SSA 治疗效B欠佳注：GNAS:鸟琮群梭百结合第白，录麒雏多女；PIK3CA: S5熊歆凯后3:塞睡催化1囚8； AIP：芳及受体相互作用基白；GPR101： G货白偶联受叁 101； MEN1:多发性内分泌«施病［型；SDH: 庭歌脱氢篇；NF1:1至埠且奸第6病；FIPA:家庭性立垂体腺施：X-LAG: X诙的电邮大性巨人 S； MEN4：多发性内分泌腺患第4至：GSO： G蛋白的a亚* PKA：瑾白1MSA： PI3K： 嘲㈱"S3敌酶；Akt:坐白翻S6B； GHRH:近生长题种 放激轰；MEK:建裂腕舌化蛋白3M敏K*； TSC：例5性强化症；mTOR:理丸动沏宓的百麦杷蛋白：SSA:生长即秘以物 肢端肥大症是体内分泌过量生长激素(growth hormone)进而生成过多的 胰岛素样生长因子I (insulin-like growth factor-1 , IGF-1)所导致的多 系统和器官并发症的临床症候群，最常见的病因是垂体生长激素腺瘤，少 数由垂体增生或生长激素/促生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone, GHRH)的异位分泌引起［3］。

生长激素腺瘤大多为散 发病例，也可以作为单基因缺陷相关综合征的表现之一，例如多发性内分 泌腺瘤病 1 型(multiple endocrine neoplasia typel, MEN1)、 McCune-Albright 综合征、Carney 综合征遗传学研究的技术开展推动了垂体腺瘤的遗传学研究，为精准诊断以及潜 在治疗靶点的寻找奠定了基础多种因素参与垂体腺瘤的发生，包括肿瘤 抑制基因、原癌基因、细胞周期调节因子、激素相关因子等［4］胚系和体 细胞的遗传缺陷能够局部解释生长激素腺瘤的发病机制和临床表现，尤其 是侵袭性特征和对治疗的反响本研究综述与垂体生长激素腺瘤相关的遗 传学研究进展，以期增加临床医师对孤立性及综合征性垂体生长激素腺瘤 的认识一、孤立性生长激素腺瘤孤立性生长激素腺瘤是指仅出现垂体生长激素腺瘤及相关临床表现，没有 其他腺体受累致病机制包括体细胞及胚系遗传变异其中，鸟喋岭核苜 结合蛋白，a刺激活性多肽(guanine nucleotide-binding protein, a -stimulating activity polypeptide, GN AS)和磷酯酰肌醇 3 激酶催化亚基(phosphoinositide-3-kinase catalytic subunit, PIK3CA)的体细胞突变, 芳煌受体相互作用蛋白(aryl hydrocarbon receptor interacting protein, AIP)胚系突变及染色体Xq26.3的微重。