临床试验的质量控制与保证.ppt

临床试验的质量控制与保证一.概述 国家国家药监局于局于19991999年年9 9月月1 1日正式日正式发布了我国《布了我国《药品品临床床试验管理管理规范范》（》（GCPGCP），），这标志着我国开始志着我国开始实施施对临床床试验的的GCPGCP管理，也体管理，也体现了我国今了我国今后的新后的新药临床床试验将将进入一个入一个崭新的新的阶段，并逐步与国段，并逐步与国际协调会会议（（ICHICH））的要求接的要求接轨 实施施GCPGCP管理有多个管理有多个环节，首先是，首先是要有一个好的要有一个好的经伦理委理委员会批准的会批准的临床床试验方案，再者是如何保方案，再者是如何保证准确地、不准确地、不折不扣地去折不扣地去实施施这个方案后者就提出个方案后者就提出了了对临床床试验的的质量控制和量控制和质量保量保证的的问题（一）（一）为什么要什么要对临床床试验进行行质量控制和量控制和质量保量保证？？ 临床床试验特特别是多中心是多中心临床床试验是一个复是一个复杂过程，其程，其质量控制是量控制是临床床试验结果可靠的保果可靠的保证  目前，目前，对很多很多临床床试验来来说，，申申办者、研究者甚至者、研究者甚至监督管理者只督管理者只注重提供注重提供药品和研究品和研究经费以及以及资料料总结两个方面，缺乏两个方面，缺乏临床床试验过程程中的中的质量控制和量控制和监督，督，这是当前是当前临床床试验水平不高的重要原因之一。

水平不高的重要原因之一 临床床试验的的质量是量是临床床试验是是否能达到否能达到试验设计目的的关目的的关键 质量量监控的关控的关键：： 1. 1.各各级研究人研究人员认识到到质控的控的重要性 2. 2.主要研究人主要研究人员对质控的高度控的高度重重视 保保证临床床试验的的质量量是通是通过临床床试验的的质量控量控制和制和质量保量保证来来进行的（二）（二）临床床试验的的质量控制量控制 及及质量保量保证的定的定义1.1.临床床试验质量控制量控制（（Quality ControlQuality Control））l系指用以保系指用以保证与与临床床试验相关活相关活动的的质量量达到要求的操作性技达到要求的操作性技术和和规程l主要通主要通过制定制定临床床试验标准操作准操作规程程（（SOPSOP），确保），确保临床床试验自始自自始自终遵循遵循SOPSOP的操作的操作规程程2.2.临床床试验的的质量保量保证l已已经建立的系建立的系统、、过程及程及质控步控步骤，，以保以保证试验的的执行和数据的生成符行和数据的生成符合合临床床试验规范。

包括将要遵循的范包括将要遵循的规定如道德和定如道德和专业行行为、、标准操作准操作规范、范、报告及告及专业人人员的的资格临床床试验的的质量保量保证l主要通主要通过独立于独立于临床床试验部部门的的质量保量保证部部门实施l稽稽查员应按照按照SOPSOP进行系行系统检查，起到，起到了解、反了解、反馈指指导、、评价和确价和确认的作用l只有只有实施良好的施良好的质量控制，才能达到量控制，才能达到较好的好的质量保量保证（三）（三） 质量控制与量控制与质量保量保证的的 目的及重要性目的及重要性 目的：目的： 确保确保试验遵循遵循临床床试验方案和管理法方案和管理法规 保保证临床床试验中受中受试者的者的权益益 确保确保试验记录和和报告数据准确、完整可信告数据准确、完整可信 重要性：重要性： 确保确保临床床试验的的质量量二二. .临床床试验质量控制量控制（一）（一）质量控制的目量控制的目标1.1.可靠性可靠性2.2.真真实性性3.3.可比性可比性4.4.完整性完整性1.1.可靠性可靠性 又名重复性、精确性，其又名重复性、精确性，其对立立面是随机面是随机误差，也叫抽差，也叫抽样误差，故差，故在研究中在研究中应尽量采取措施减少抽尽量采取措施减少抽样误差。

差2.2.真真实性性 即准确度，指即准确度，指临床床试验实施中施中所所获取的有关数据必取的有关数据必须符合受符合受试对象有关的象有关的临床床观察和察和检测的真的真实情情况也即采用数据的准确、可靠性也即采用数据的准确、可靠性3.3.可比性可比性 即均衡性它的即均衡性它的对立面是不均衡立面是不均衡性在试验组和和对照照组比比较时，除，除处理因素不同之外，其余非理因素不同之外，其余非处理因素均理因素均应使其使其齐同（一般达不到同（一般达不到绝对相同）4.4.完整性完整性 资料的完整性指收集的料的完整性指收集的资料包括料包括与与药物有效性、安全性物有效性、安全性评价相关的一价相关的一切重要的个体特征和切重要的个体特征和临床床资料 （二）如何制定（二）如何制定SOPSOP？？1.1.临床床试验标准操作准操作规程程（（SOPSOP））l（（1 1）系指）系指为有效地有效地实施和完成施和完成临床床试验中每中每项工作所工作所拟定的定的标准和准和详细的操作的操作规程程l（（2 2））SOPSOP应是可操作的，有是可操作的，有详细的操的操作步作步骤以便遵从以便遵从。

 2. 2. 临床床试验前前应对所有参所有参试人人员进行相关的行相关的SOPSOP培培训，并在，并在试验开始开始阶段段认真真监查SOPSOP的的执行，在行，在执行中行中应对SOPSOP的适用性和有效性的适用性和有效性进行系行系统的的检查，，对确确认不适用的不适用的SOPSOP进行修改和行修改和补充  3.3.临床床试验过程的每程的每项工作都工作都应根据根据GCPGCP、有关法、有关法规及管理及管理规定、定、工作工作职责、、该工作的技工作的技术规范和范和该试验方案的要求制定方案的要求制定该项工作的工作的标准操作准操作规程需制定SOP的工作项目（一）l1.1.试验方案方案设计l2.2.知情同意知情同意书准准备l3.3.伦理委理委员会申会申报和和审批批l4.4.研究者手册的准研究者手册的准备l5.5.研究者的研究者的选择和和访问需制定需制定SOPSOP的工作的工作项目（二）目（二）l6.6.临床床试验程序程序l7.7.实验室室l8.8.实验室室质控控l9.9.试验用用药品的管理品的管理l10.10.不良事件不良事件记录及及严重不良事件重不良事件报告告需制定需制定SOPSOP的工作的工作项目（三）目（三）l11.11.数据数据处理和理和检查l12.12.数据数据统计与与检查l13.13.研究档案保存和管理研究档案保存和管理l14.14.研究研究报告的撰写告的撰写 4.4.在在临床床试验过程中，申程中，申办者、者、CROCRO及研究者均及研究者均应制定相制定相应的的SOPSOP。

即即SOPSOP不是不是仅针对研究者而言的研究者而言的（四）（四）临床床试验标准操作准操作规程程（（CSOPCSOP））实例例 以以2 2期期临床床试验为例，作例，作为主要主要研究者如何制定研究者如何制定CSOPCSOP？？ 分分为：：临床床试验开始前开始前 临床床试验进行中行中 临床床试验结束后束后1.1.临床床试验开始前开始前l（（1 1）有国家）有国家药品品监督管理局批文和督管理局批文和药检部部门签发的的药品品质量量检验报告l（（2 2）由申）由申办者提供研究者手册及其他有者提供研究者手册及其他有关关资料料l（（3 3）与申）与申办者者讨论并并设计临床床试验方案方案及及试验中所用的各种文件和中所用的各种文件和记录表格1.1.临床床试验开始前开始前l（（4 4）主持召开）主持召开临床床试验布置会（申布置会（申办者、者、牵头单位及参加位及参加单位的主要研究人位的主要研究人员和和监查员参加），参加），讨论试验方案，分配任方案，分配任务l（（5 5）修定方案，制定随机表。

修定方案，制定随机表l（（6 6）有关文件（）有关文件（临床床试验批文、批文、药品品检验报告、方案等）送告、方案等）送伦理委理委员会会审批，并批，并获书面批准面批准书1.1.临床床试验开始前开始前l（（7 7）与申）与申办者者签订合同l（（8 8））试验药品的准品的准备：分配、：分配、验收、收、贮存、登存、登记等l（（9 9））试验场所有必要的医所有必要的医疗设备、急救、急救药品和措施品和措施2.试验进行中l（（1 1）按）按试验方案方案规定的定的标准入准入选病例病例（随机、盲法）随机、盲法）l（（2 2）入）入选受受试者者签署知情同意署知情同意书l（（3 3）按）按规定的流程定的流程图进行行临床床试验，包，包括各括各项检查按规定定时间填写病例及病填写病例及病例例报告表2.2.试验进行中行中l（（4 4））监查员与参加与参加临床床试验单位密切位密切联系，作好数据核系，作好数据核对及其他及其他联系工作，并系工作，并与研究者保持与研究者保持经常常联系l（（5 5）研究者与个参加）研究者与个参加单位保持位保持经常的常的联系，掌握系，掌握临床床试验进度和度和进展情况，展情况，协助解决助解决试验中的各种中的各种问题，并做好，并做好记录。

2.2.试验进行中行中l（（6 6））试验方案中方案中规定的特殊定的特殊检查项目，目，各参加各参加单位位应及及时将将标本送至指定本送至指定单位位检查l（（7 7））临床床试验进程中根据申程中根据申办者提供的者提供的有关有关临床床试验新的信息新的信息资料情况及料情况及时通通报有关参加人有关参加人员2.2.试验进行中行中l（（8 8））临床床试验进程中如程中如对试验方案、知方案、知情同意情同意书，或向受，或向受试者提供的信息者提供的信息资料料有新的修改有新的修改补充充时，均，均应申申报伦理委理委员会会审批，并批，并获书面同意l（（9 9））临床床试验进程中如程中如药政管理部政管理部门对有关法有关法规有有补充意充意见时，，应及及时对试验方案做相方案做相应修改，并向修改，并向伦理委理委员会会报告2.2.试验进行中行中l（（1010））发生不良事件生不良事件时，，应在在规定定时间内内报告主要研究者、申告主要研究者、申办者及者及药政管理政管理部部门和和伦理委理委员会，及会，及时给予适当予适当处理理并作好并作好记录l（（1111））进行中期小行中期小结及及评估，如估，如发现问题需需对试验方案方案进行行调整或修改整或修改时，，应送交送交伦理委理委员会会审批后批后执行。

行3.3.试验结束后束后l（（1 1）有）有牵头单位通知各参加位通知各参加单位停止位停止临床床试验的的时间l（（2 2）收）收齐所有所有资料，由料，由试验负责人及人及监查员审核后核后签字l（（3 3）按）按试验方案中的方案中的规定程序揭盲、定程序揭盲、统计、分析3.3.试验结束后束后l（（4 4）各参加）各参加单位作好位作好试验报告，告，连同原同原始始资料交料交牵头单位l（（5 5）召集各参加）召集各参加单位位讨论总结报告，并告，并进行修改行修改补充3.3.试验结束后束后l（（6 6））对疗效作出效作出评价，价，对不良事件或不良事件或严重重不良事件作出不良事件作出评估和估和说明，并明，并对试验药品的品的安全性作出安全性作出评价l（（7 7）按申）按申报要求写出要求写出临床床试验总结，，连同同各参加各参加单位的位的试验报告，送交申告，送交申办者l（（8 8）原始）原始资料料归档l（（9 9）准）准备答答辩（三）（三）质量控制的措施量控制的措施 1.1.试验设计或或实施施试验工作之前，工作之前，要要对可能可能产生的各种生的各种误差有清醒的差有清醒的认识，有，有预见才能有才能有预防。

防 2. 2.试验对象和象和变量要量要给予明确的予明确的规定 3. 3.试验对象的象的选择和分配要做到随和分配要做到随机化 4. 4.尽可能作到盲法尽可能作到盲法试验，特，特别是以是以主主观观察指察指标为主的主的试验最好用双盲最好用双盲试验 5. 5.做到做到试验组与与对照照组的均衡性的均衡性 6. 6.参加研究的参加研究的试验人人员要有一定水要有一定水准，必要准，必要时组长单位要召集位要召集试验人人员进行行统一技一技术培培训和技和技术考核 7. 7.使用的使用的测量量仪器要达器要达标，并事先，并事先予以校准予以校准 8. 8.测量的数据尽可能地量化，特量的数据尽可能地量化，特别是一些主是一些主观观察的察的项目，若将定性的目，若将定性的数据数据换成定量或半定量的数据更好成定量或半定量的数据更好 9. 9.适当加大研究适当加大研究样本容量，或减少本容量，或减少数据之数据之间的的变异度来增加异度来增加样本的可靠本的可靠性，即降低随机性，即降低随机误差以提高差以提高测量的精量的精密度 10. 10.新新药临床床试验进行中或行中或结束束时，，要随要随时检查试验进程是否程是否严格按照格按照设计方案要求去方案要求去执行，特行，特别是是对误差和偏倚差和偏倚的控制是否的控制是否贯彻始始终，，临床病例床病例报告表告表的填写是否符合要求，的填写是否符合要求，临床多中心床多中心间对各种各种标准的掌握是否一致，是否准的掌握是否一致，是否执行了行了统一的一的质量控制措施等。

量控制措施等 11. 11.牵头单位位应制定制定规章制度以章制度以保保证质量要求，并有量要求，并有组织措施和措施和监督督管理制度，申管理制度，申办者者应有有监查员，随，随时检查试验单位位试验执行情况 12. 12.研究者研究者应当尽量当尽量设法减少病人法减少病人中途退出治中途退出治疗为了病人的利益，有了病人的利益，有时必必须改改变病人的治病人的治疗方案，如方案，如对癌癌证病人用化病人用化疗毒性反毒性反应过大等，但必大等，但必须有充分依据有充分依据对于退出治于退出治疗的病人的病人仍仍应对其病情其病情进行随行随访以便以便进行分析 13. 13.由于病人不由于病人不够合作等原因未合作等原因未参加所有随参加所有随访而而导致数据缺失，一般致数据缺失，一般说来是随机的，去除随机的数据来是随机的，去除随机的数据对分分析析结果的影响不大但果的影响不大但应注意，若病注意，若病人是因病情人是因病情过重等而未随重等而未随访，，则会会产生偏性三三. .临床床试验的的监查（一）国家（一）国家药品品监督管理局《督管理局《药品品临床床试验管理管理规范》中第七章范》中第七章（第（第4444条条——第第4646条）条）专门对““监查员的的职责””进行了要求，明确地行了要求，明确地提出了提出了监查的目的。

的目的 监查是是为了保了保证临床床试验中中受受试者的者的权益受到保障，益受到保障，试验记录与与报告的数据准确、完整无告的数据准确、完整无误，，保保证试验遵循已批准的方案、遵循已批准的方案、药品品临床床试验管理管理规范和有关法范和有关法规 —— ——第第4444条条（二）（二）设立立监查员的意的意义  实施施GCPGCP管理有多个管理有多个环节在整个整个过程中除了研究者和申程中除了研究者和申办者的者的认真努力外，按照真努力外，按照GCPGCP的要求的要求设立立监查员，并切，并切实执行其行其职责是至关是至关重要的 通通过监查使申使申办者得以随者得以随时了解了解试验执行行过程中的情况，及程中的情况，及时发现和改正存在的和改正存在的问题，从而，从而在最大程度上控制在最大程度上控制临床床试验的的质量（三）在（三）在实施施GCPGCP管理中管理中如何做好如何做好监查员的工作的工作 1.1.认真挑真挑选合格的合格的监查员 监查员是申是申办者与研究者之者与研究者之间的主要的主要联系人系人 l具有适当的医学、具有适当的医学、药学或相关学或相关专业学学历和知和知识（有大（有大专学学历和和3-53-5年从事年从事临床研床研究工作的究工作的实践）践） l经过必要的培必要的培训 1.1.认真挑真挑选合格的合格的监查员l熟悉熟悉GCPGCP和有关法和有关法规熟悉熟悉试验用用药品的有品的有关关资料和料和临床床试验方案及其相关文件方案及其相关文件l对统计学知学知识有一定了解有一定了解 l有公关能力有公关能力 l身体健康，能吃苦耐身体健康，能吃苦耐劳 l工作工作认真，真，办事事负责 2.2.监查员访视SOPSOPl1.1.监查的的时间安排安排 根据根据临床床试验方案和方案和预计进度，制定度，制定访视时间表表l2.2.访视前，复前，复习试验方案、研究者手册方案、研究者手册及相关及相关资料料2.2.监查员访视SOPSOPl3.3.根据根据监查项目表目表进行行监查 根据根据试验进度、受度、受试者入者入组情况及相情况及相关关检查项目的完成情况，制定目的完成情况，制定监查程序程序和和项目表，定期目表，定期监查，并撰写，并撰写监查报告。

告l4.4.加加强与各与各试验单位的位的联系系l5.5.原始原始资料料审核核 试验结束后，与研究者一起束后，与研究者一起对试验病病例、病例例、病例报告表的数据和内容告表的数据和内容进行行审核3.3.监查内容（内容（监查员的的职责））l（（1 1）在）在临床床试验前，确前，确认各各试验承担承担单位已具有适当的条件，包括人位已具有适当的条件，包括人员配配备与与训练，各种与，各种与试验有关的有关的检查、、实验设备齐全，工作情况良好，估全，工作情况良好，估计有足有足够数量的受数量的受试者，了解研究人者，了解研究人员分工，承担任分工，承担任务，熟，熟试验方案情况，参与申方案情况，参与申办者和研究者者和研究者签订试验合同合同书 3.3.监查内容（内容（监查员的的职责））l（２）确（２）确认受受试者的入者的入选符合符合伦理学原理学原则，，监查知情同意知情同意过程及知情同意程及知情同意书（（签字日期与入字日期与入选日期、日期、签名情况）名情况）l（３）（３）检查受受试者的原始者的原始记录，将，将CRFCRF表表与原始与原始记录核核对，，标出疑出疑问数据，数据，请研研究人究人员确确认或更正，保或更正，保证数据的完整准数据的完整准确、真确、真实可靠。

可靠3.3.监查内容（内容（监查员的的职责））l（（4 4）确）确认受受试者符合者符合试验方案的方案的诊断断标准、准、辨辨证标准和准和纳入入标准，不符合排除准，不符合排除标准证候候总积分分计算正确，病情程度判断正确算正确，病情程度判断正确l（（5 5）确）确认合并疾病及合并用合并疾病及合并用药已如已如实记录3.3.监查内容（内容（监查员的的职责））l（（6 6）确）确认药品管理品管理员按患者就按患者就诊顺序及序及依据依据药物物编码顺序序发药，并按，并按““试验用用药使用使用记录表表””规定定项目正确目正确记录确认患者剩余患者剩余试验药品已回收，依从性品已回收，依从性计算正确l（（7 7）受）受试者是否按者是否按规定要求定要求进行行访视，，有无拖延或有无拖延或遗漏3.3.监查内容（内容（监查员的的职责））l（（8 8）确）确认CRFCRF表中所有表中所有项目填写完整，数目填写完整，数据据记录真真实准确，无空准确，无空项、漏、漏项，，记录前前后的一致性，有无矛盾或后的一致性，有无矛盾或遗漏l（（9 9 ））实验室室检查项目目齐全，原始全，原始检验报告均粘告均粘贴在在““化化验单粘粘贴页””上，并已正上，并已正确填写确填写““实验室室检查结果果报告表告表””。

3.3.监查内容（内容（监查员的的职责））l（（1010））实验室室检查结果，尤其是异常果，尤其是异常结果的果的记录和追踪情况和追踪情况对轻微异常且微异常且怀疑有疑有检验误差的差的实验室室检查项目已目已经复复核原始核原始单据或复据或复查相关相关项目l（（1111）已完成）已完成试验病例的病例的CRFCRF表，已交研表，已交研究究负责人人审核核签字并集中保管字并集中保管3.3.监查内容（内容（监查员的的职责））l（（1212）确）确认所有不良事件均所有不良事件均记录在案，在案，严重不良事件在重不良事件在2424小小时内作出内作出报告，告，紧急情况下急情况下对个个别受受试者的破盲已者的破盲已记录并并述明理由确述明理由确认受受试者的退出与失者的退出与失访均均已已记录并并说明理由l（（1313）确）确认疗效与安全性效与安全性评价判断正确价判断正确3.3.监查内容（内容（监查员的的职责））l（（1414）确）确认CRFCRF表表书写正确，如有写正确，如有错误发生，已作正确修改或注明，必要生，已作正确修改或注明，必要时说明明更改理由更改理由l（（1515））对试验药品的品的检查 ① ①检查药品的保存和品的保存和记录情况，确情况，确认试验用用药品已按照有关法品已按照有关法规进行供行供应、、储藏、分藏、分发、收回，并做相、收回，并做相应的的记录；；3.3.监查内容（内容（监查员的的职责）） ②②检查药品数量与品数量与记录的数量核的数量核对，患，患者用者用药记录卡卡齐全；全； ③ ③检查盲盲码信封；信封； ④ ④检查药物使用情况的物使用情况的记录，是否，是否违反反方案要求。

方案要求4.4.临床床试验监查报告内容告内容监查员每次每次监查后要及后要及时填写填写临床床试验监查报告告l（（1 1）国家）国家药品品监督管理局批件号督管理局批件号l（（2 2）被）被监查病例的病例的药物物编号：号：000000号号-000-000号号l（（3 3）被）被监查研究研究单位：位：l（（4 4））监查项目：按照上述内容逐一目：按照上述内容逐一记录4.4.临床床试验监查报告内容告内容l（（5 5））监查结果：果：监查的的发现以及以及对错误、漏、漏项作出的作出的纠正确认监查合格的病例例数，需合格的病例例数，需要完善的病例例数要完善的病例例数l（（6 6））试验进度：已完成度：已完成试验病例数，已入病例数，已入组正在正在进行行试验观察的病例数，尚未入察的病例数，尚未入组的病例的病例数l（（7 7）需要）需要协助研究者助研究者进行的相关事宜行的相关事宜l（（8 8））监查员签字l（（9 9））监查日期 5.5.访视中常中常见的的问题l 我国当前的我国当前的临床床试验虽然然设立了不立了不少的少的临床床药理理试验基地，但都不是基地，但都不是专门从事新从事新药临床床试验的医院，医院里的医的医院，医院里的医务人人员把日常看病把日常看病视为正正业，而往往把，而往往把所承担的新所承担的新药临床床试验看作是看作是“副副业”或或额外外负担，而新担，而新药临床床试验要求又高，要求又高，所填表格名目繁多，确所填表格名目繁多，确实给研究者增添研究者增添了不少麻了不少麻烦。

5.5.访视中常中常见的的问题l加之加之GCPGCP刚开始正式开始正式实施，施，还缺乏具体缺乏具体实践践经验，因此，在，因此，在试验中出中出现一些一些这样那那样的的问题在所在所难免但只要免但只要认真真对待，待，及及时纠正，仍可保正，仍可保证临床床试验顺利地利地进行5.5.访视中常中常见的的问题l（（1 1）分）分组包干包干l（（2 2））““顶替替””随机号随机号l（（3 3）治前）治前检查漏漏项/ /治后未复治后未复查l（（4 4）化）化验单顶替替l（（5 5）病例）病例报告表未及告表未及时填写填写5.5.访视中常中常见的的问题l（（6 6）不敢）不敢让病人病人签署知情同意署知情同意书l（（7 7）数字）数字错了随便涂改了随便涂改l（（8 8）未）未读试验方案就盲目方案就盲目进行行试验l（（9 9）随）随访率低率低 四四. .临床床试验的稽的稽查l 稽稽查是指由是指由药政政监督管理部督管理部门、申、申办者委托不直接涉及者委托不直接涉及该临床床试验的人的人员所所进行的一种系行的一种系统性性检查，以判定，以判定试验的的实施、数据的施、数据的记录和分析是否与和分析是否与试验方案、方案、药品品临床床试验规范与法范与法规要求相要求相符。

稽符稽查是是临床床试验质量保量保证不可缺少不可缺少的重要部分的重要部分 良好的良好的临床稽床稽查需要投入充分的需要投入充分的时间稽稽查不是不是简单地地访问试验单位，再粗略写位，再粗略写份份报告而是应充分充分计划，划，认真真记录用从稽从稽查得到的数据来得到的数据来评估估临床床进行的有效行的有效性和可靠性，并确定今后的性和可靠性，并确定今后的进行行趋势 稽稽查结果有助于果有助于发现不合格的数据，不合格的数据，改改进临床床试验进程，明确是否需要培程，明确是否需要培训或或采取采取进一步的措施有助于一步的措施有助于验证新新药申申请中包括的数据是否符合中包括的数据是否符合SDASDA的要求 （一）稽（一）稽查人人员资格要求格要求l1.1.是独立的是独立的观察者l2.2.了解研究了解研究规定和定和GCPGCP要求l3.3.了解公司制度和程序了解公司制度和程序l4.4.了解了解试验方案l5.5.了解了解试验药品知品知识和研究和研究资料l6.6.具有具有试验药品及其适品及其适应症方面的医学症方面的医学专业知知识 （一）稽（一）稽查人人员资格要求格要求l7.7.有有评估文档估文档资料的能力和料的能力和经验。

l8.8.有有与与监查员、、项目目经理理和和研研究究人人员交交流而了解流而了解试验的能力l9.9.可可编定有效稽定有效稽查计划l10.10.具有有效具有有效评估和解决估和解决实际问题的能力l11.11.了解了解试验的全面情况和要求的全面情况和要求l12.12.有有团队合作的精神和能力合作的精神和能力 （二）稽（二）稽查方式方式l1.1.临床床试验常常规稽稽查l2.2.临床床试验重点稽重点稽查1.1.临床床试验常常规稽稽查l（（1 1））办公室内的文件稽公室内的文件稽查：所有的：所有的临床床试验文件和文件和监查报告 l（（2 2））试验现场的稽的稽查：原始文件、病例：原始文件、病例报告表、告表、试验药品、知情同意品、知情同意书、人、人员和和设备的稽的稽查 2.2.临床床试验重点稽重点稽查l 对监查人人员报告的某些告的某些问题或其他或其他理由理由进行的稽行的稽查，通常是，通常是对临床床试验的的某一某一环节进行稽行稽查常见的有：方案依的有：方案依从性的稽从性的稽查、不良事件的稽、不良事件的稽查、数据、数据记录的稽的稽查等 （三）稽（三）稽查的次数和的次数和时间l（（1 1）次数：）次数：1 1次次—2—2次次/ /年年l（（2 2））时间：： ① ①前期稽前期稽查：在完成受：在完成受试者入者入选20%20%或或50%50%的的时候候进行。

行 ② ②后期稽后期稽查：在：在项目完成准目完成准备递交交资料料时进行行 （四）（四）临床床试验稽稽查程序程序 l1.1.明确明确试验方案中的关方案中的关键因素；因素；l2.2.确定确定资料来源；料来源；l3.3.准准备资料数据收集表；料数据收集表；l4.4.设计稽稽查；；l5.5.评估来自内部原始估来自内部原始资料的数据料的数据资料；料；（四）（四）临床床试验稽稽查程序程序l6. 6. 收集来自收集来自试验单位的信息；位的信息；l7. 7. 编辑、、编码、制表和分析数据；、制表和分析数据；l8. 8. 提出意提出意见建建议；；l9. 9. 准准备报告草案；告草案；l10. 10. 完成最完成最终报告 1.1.明确明确试验方案中的关方案中的关键因素因素l 明确明确试验方案中直接影响方案中直接影响试验结果的关果的关键因素，因素，这些因素些因素为稽稽查提提供了范畴及重点，使稽供了范畴及重点，使稽查有的放矢有的放矢 2.2.确定确定资料来源料来源l 列好列好满足足临床床试验目的要求的目的要求的资料料清清单，在公司内部可能，在公司内部可能获得的得的资料包括料包括入入选和排除和排除标准、研究人准、研究人员手册、信函、手册、信函、监查员报告、告、实验室室规范、范、药品收品收发记录、数据打印、数据打印结果、与果、与监查员的的讨论、、试验单位的位的历史、既往的研究者，以及史、既往的研究者，以及监查报告告记录。

3.3.准准备资料数据收集表料数据收集表l 当稽当稽查员在内部在内部记录里找不到他里找不到他们需要的需要的资料料时，他，他们应必必须计划到划到试验单位收集这就需要就需要编制制资料数据收集料数据收集表 4.4.设计稽稽查l稽稽查通通过评估数据来体估数据来体现 评估数据的两种常用方法：估数据的两种常用方法：（（1 1）概率性）概率性评估：包括估：包括简单的随机取的随机取样，，指的是从指的是从组内一系列的内一系列的变量或量或项目中系目中系统地抽地抽样，按照某个特征在，按照某个特征在组内分内分层，，再随机地再随机地选取某些取某些层2 2）非概率性）非概率性评估：指通估：指通过判断判断选取数据取数据变量 5.5.评估来自内部原始估来自内部原始资料的数料的数据据资料料l审阅试验方案及已完成病例方案及已完成病例报告表的告表的样本、本、监查员访问报告、内部告、内部备忘忘录、机构、机构审查委委员会、会、临床床试验前前访问报告、告、实验室正常室正常值、、证书以以及及临床床试验有关的医有关的医疗文件记录在在试验单位位访视发现的所有不符之的所有不符之处包括：知情同意包括：知情同意书、、原始原始资料与料与CRFCRF之之间、、试验方案与方案与CRFCRF之之间是否是否有不符之有不符之处，，检查CRFCRF的填写（如笔迹有无涂的填写（如笔迹有无涂改、是否整改、是否整洁等），等），检查不良事件、伴随用不良事件、伴随用药、、药物物发放和放和药品清点的品清点的记录等。

等 6. 6. 收集来自收集来自试验单位的信息位的信息l查访前，稽前，稽查人人员应明确稽明确稽查目的，目的，要有要有针对性地提性地提问，有，有针对性地回答，性地回答，附附带评论以及解以及解释会有助于理解稽会有助于理解稽查的最的最终结果 7. 7. 编辑、、编码、制表和分析数据、制表和分析数据l稽稽查人人员通通过数据分析得出数据分析得出结论、提出、提出建建议并做出决定并做出决定 l对任何任何显著性差异要著性差异要进行解行解释 8.8.提出意提出意见建建议l通通过稽稽查数据得出数据得出结论后，稽后，稽查人人员（若具有（若具有资格并且没有格并且没有规定限制）定限制）应提提出建出建议通常要求理解通常要求理解临床床试验的的实际细节只有从临床床试验目目标出出发得出的得出的结论才是有意才是有意义的 l建建议必必须从事从事实为基基础 ，考，考虑其是否符其是否符合合规章要求，章要求，临床医床医师执行它的可行性，行它的可行性，以及采取建以及采取建议措施的收益与措施的收益与风险 8.8.提出意提出意见建建议l稽稽查很很少少能能提提供供绝对答答案案大大部部分分临床床试验和和涉涉及及问题的的复复杂性性表表明明没没有有单一一、、简单和和最最终的的答答案案。

稽稽查很很少少产生生绝对的因果的因果证据l建建议的有效性取决于稽的有效性取决于稽查的的设计在最后的分析中，建后的分析中，建议成功与否很大程度上成功与否很大程度上取决于取决于对稽稽查所要解决的所要解决的问题给予定予定义的明确程度的明确程度 9.9.准准备报告草案告草案 l给接接受受稽稽查的的每每位位研研究究人人员和和每每个个临床床试验单位位准准备一一份份书面面稽稽查报告告一一份份好好的的报告告应该描描述述临床床试验的的实施施或或进程程，，包包括括试验方方案案的的偏偏离离、、规则或或指指导原原则，，以以及及/ /或或者者公公司司政政策策和和规程程稽稽查报告告应在在指指出出所所发现问题情情况况的的基基础上上，，提提出出随随后后应采采取取的的有有效效行行动计划划和和定定期期的情况的情况报告。