磺胺类药物的作用机理与应用.doc
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常见磺胺类药物简介及合理应用指导胡树 罗浩 万硕摘要：磺胺药〔Sulfonamides〕为比较常用的一类药物,具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速等优点有的磺胺药〔如磺胺嘧啶,SD〕能通过血脑屏障渗入脑脊液、作用稳定、且药效不易消失但如果使用磺胺药缺乏科学的指导往往会带来一系列严重的不良反应,如何合理的使用磺胺类药物是本文介绍的重点关键字： 磺胺药 应用指导 引言磺胺类药是人工合成的应用最早的化学药品由于抗菌谱广、价格低、化学性质稳定、使用方便.既可注射用又可服特别是高效、长效、广谱的磺胺药和增效剂使磺胺类药品在临床上的应用仅次于抗生素但磺胺类药品同时也存在用量大、不良反应较多、细菌易产生耐药性等缺点如使用不当会出现很多问题正文1.常见的磺胺药1.1磺胺药的合成及结构1.1.1磺胺药的基本结构一类具有抑菌活性的化学合成药,为对氨基苯磺酰胺〔简称磺胺〕的衍生物：1.1.2磺胺药基本的合成方法磺胺药的生产一般都以乙酰苯胺〔退热冰〕为起始原料,经磺酸氯磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯对乙酰氨基苯磺酰氯经氨水胺化、碱液水解和盐酸中和便得磺胺
磺胺和磺胺脒曾是磺胺药常用品种,现在它们和对乙酰氨基苯磺酰氯都只作为磺胺药生产的中间体磺胺嘧啶和磺胺甲基异異塞唑的生产方法不同①磺胺嘧啶：在N,N′- 二甲基甲酰胺中,依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚进行加成反应,所得加成物与磺胺脒在甲醇钠中进行环合反应,即得磺胺嘧啶钠盐,再经酸析和精制便得成品②磺胺甲基异異塞唑：草酸二乙酯与丙酮在甲醇钠作用下缩合成为乙酰丙酮酸乙酯,与盐酸羟胺进行环合,便得5-甲基异異塞唑-3-甲酸乙酯经氨水胺解和次氯酸钠霍夫曼降解,便得 3-氨基-5-甲基异異塞唑后者与对乙酰氨基苯磺酰氯在缚酸剂作用下缩合,便得乙酰化物,最后经碱液水解、酸析和精制便得成品1.2短效及中效磺胺1.2.1磺胺噻唑〔ST〕国作为消炎片单独使用,也和SD、SM2!联合作为三磺合剂本品疗效虽然较好,但毒性强、副作用多,有被其他磺胺药取代的趋势1.2.2磺胺嘧啶〔SD〕仍然是国外公认的优良药物,其抗菌作用和疗效均较好,口服后有较多药物〔40%-80%〕进入脑脊液中由于脑膜炎双球菌菌株对本品耐药者日益增多,故本品在某些地区已不是治疗流脑的首选药物缺点为乙酰化率较高,应用后有出现结晶尿和血尿的可能鉴于其半衰期为17h,宜称之为中效磺胺,而常用的剂量和服药间期〔每4-6h 1次,每次1g〕显然是过大和过短。
1.2.3磺胺甲基嘧啶〔SM1〕抗菌作用和疗效与SD大致相同,其最大缺点为出现血尿和结晶尿的机会较多其半衰期为24h.,已和一些长效磺胺如SMP、SMD等的半衰期相接近,因此以往的服药方法,每日2-3h次,每次1-2g可能不妥当,也可能是结晶尿之所以较多的重要原因之一1.2.4磺胺二甲基嘧啶〔SM2〕抗菌作用较弱,临床疗效也较SD和SM1为差,其优点为不易出现血尿或结晶尿本品及其乙酰化衍生物均比较易于溶解,毒性较低,也是三磺合剂中主要成分之—1.2.5磺胺二甲异嘧啶 抗菌作用较SD差,但较SM1为强本品的主要优点为乙酰化率低,自尿中排出时呈游离状态,因而可用于尿路感染1.2.6磺胺异口噁唑〔SIZ〕本品的乙酰化率低,抗菌作用较SD强,临床疗效较好其特点在尿中不易出现结晶,即在酸性时也然本品的蛋白结合率虽然较高,但仍有一定浓度的药物渗入脑脊液中1.2.7磺胺甲基异口恶唑〔SMZ〕本品的抗菌作用和SIZ基本相同,因半衰期和抗菌增效剂〔TMP〕接近,故两者常合用；合用后抗菌作用可增加数倍至数十倍,抗菌围和临床应用围也大见增广其主要缺点为乙酰化率较高〔48%〕,应用后出现结晶尿和血尿的机会远比SIZ为多,因此在较大量和较长时间应用时宜和碳酸氢钠合用。
1.2.8磺胺苯吡唑〔SPP〕抗菌作用和SM2相似,乙酰化率也低,也可应用于尿路感染,但其疗效不及SIZ或SMZ1.3长效磺胺1.3.1磺胺甲氧嗪〔SMP〕是国最常用的长效磺胺,抗菌作用和临床疗效较好,其半衰期为37h,可每日服药1次其主要缺点为毒性和过敏性反应较多,某些且相当严重,儿童尤易发生,故有被新长效制剂SMD和DS-36取代的趋向1.3.2磺胺- 2-二甲氧嘧啶〔SDM〕抗菌作用和临床疗效与SMP相仿,其乙酰化率较低,但尿中排出的>80%为无抗菌作用的葡萄糖醛结合物本品的毒性较SMP为小,但严重的过敏性反应仍偶有所见1.3.3 磺胺-4,2-二甲氧嘧啶〔SDM〕即周效磺胺,其抗菌作用虽较弱,但本品的半衰期为磺胺药中最长者〔150h〕,因此可每周或每数日服药1次除用以治疗一般感染外,也可用以治疗疟疾、结核和麻风,其毒性反应及其他副作用较少1.3.4磺胺甲氧吡嗪〔SMPZ〕本品的半衰期为65h,毒性也较低,和TMP合用对间日疟和 恶生疟〔包括对氯喹耐药的疟疾〕有效,对麻风也有一定疗效1.3.5磺胺5-甲氧嘧啶〔SDM〕本品的抗菌作用虽较SDM和SMP略差,但和TMP合用时其抗菌效能有显著〔10-40倍〕增长,国用于尿路感染取得了良好效果。
本品的乙酰化率较低,毒性和其他副作用也较小,偶可发生严重过敏性反应1.3.6 磺胺-2 -甲氧嘧啶〔SMM或DS-36〕本品的半衰期为36-48,其抗菌作用和对动物感染的保护效能较其他磺胺药为强,临床应用也取得较好疗效本品的乙酰化率较低〔5%-10%〕,因此尿中有较多的游离型,而出现结晶尿或血尿的机会较少毒性较低,是一个较好的长效磺胺1.4 不吸收的磺胺或肠道磺胺1.4.1磺胺脒〔SG〕是国最常用的控制肠炎、菌痢等的磺胺药,但其毒性及用量均较PST为大1.4.2 酞磺胺噻唑〔PST〕 本品在肠很少吸收,其抗菌作用系由于ST的释出而发生；用量较小、疗效较好和副作用较少为本品的特点1.4.3 琥珀磺胺噻唑〔SST〕 本品肠也很少吸收,其疗效和,PST相同,但用量较大1.4.4 羟喹酞磺胺噻唑〔OQPST〕 是PST的8-羟喹啉衍生物,对阿米巴肠病和菌痢均有一定疗效1.4.5 酞磺胺醋酰〔PSA〕 在肠有少量吸收,其抗菌作用和疗效较PST差,国较少采用1.4.6 水酸偶氮磺胺吡啶 本品口服后在肠分解为氨基水酸和磺胺吡啶而起治疗作用,对溃疡性结肠炎有事实上疗效副作用有恶心、呕吐等也可有由磺胺吡啶所引起的毒性反应。
此外尚有水酸偶氮磺胺二甲嘧啶,乃较新的治疗溃疡性结肠炎的药物,副作用较小,在国均尚未生产1.5局部应用的磺胺药1.5.1 甲磺灭脓〔磺胺米隆〕 本品有较广的抗菌谱,对绿脓杆菌创面感染尤有良好作用,用药后4-6h即能将创面的细菌杀灭且能渗入创面及焦痂中,而不为对氨苯甲酸、脓液、组织分解物、坏死组织等所破坏其缺点为用药量大,外敷时有灼痛感,盐酸制剂大量应用后有产生酸中毒的可能国曾以注射法给药治疗绿脓杆菌感染而取得一定效果〔一般认为本品在血中很快失去性〕1.5.2磺胺嘧啶银盐〔SD=Ag〕 本品和甲磺灭脓一样,主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌等创面感染,有良好疗效,用量小〔1%-2%〕局部灼痛感轻、具有收敛作用等为其优点1.5.3磺胺醋酰钠〔SA〕 本品为眼科常用药物,毒性低,对结膜炎、沙眼等有良好疗效2.磺胺药的作用2.1磺胺药的作用机理细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸,而是利用环境中的对氨苯甲酸
磺胺药的化学结构与PABA类似,能与PABA竞争二氢叶酸合成酶,影响了二氢叶酸的合成,因而使细菌生长和繁殖受到抑制叶酸 磺胺药2.2磺胺药的临床价值自从1908 年发现苯磺胺后的10年里经合成并研究过的同类物质超过5400种,但有治疗价值的不足20种磺胺类药物是人类发现的作为全身应用以预防和治疗细菌性感染的第一类有效的抗菌药物德国科学家首例用于治疗感染葡萄球菌的婴儿并获得奇效磺胺类药具有抗菌谱广、疗效确切、生产时不消耗粮食的特点,对医疗和公共卫生所起的重要作用很快地就反映出来磺胺药与磺胺增效药甲氧苄啶〔TMP〕的联合应用更扩大了磺胺类药用于治疗特殊微生物感染的途径虽然抗生素的出现减少了磺胺类药的应用,但磺胺类在治疗中仍占有重要位置,且有数个品种为历版《中华人民国药典》收载,如用于全身感染性治疗的磺胺甲唑〔SMZ〕、磺胺嘧啶〔SD〕等,口服易吸收SMZ与磺胺增效药TMP联合应用,抗菌作用更强,对呼吸道感染、尿路感染、皮肤化脓性感染、扁桃体炎、中耳炎等疗效显著；SD 易透过血脑屏障,在脑脊液中的浓度可达血清浓度的70%,故至今仍为治疗流行性脑膜炎的首选药物；磺胺脒〔SG〕、酞磺醋胺〔PSA〕等口服吸收甚少,对肠道菌丛局部作用强,应用于肠炎、细菌性痢疾的治疗及预防肠手术感染；甲磺灭脓〔SML〕、磺胺嘧啶银〔SDAg〕等对铜绿假单胞菌及多种致病菌有很强作用,且不受脓液、坏死组织的影响,能迅速渗入创面和焦痂,局部应用于烧伤感染及化脓创面,SD-Ag 还保留了硝酸银的抗菌作用,故效果更佳；磺胺醋酰钠〔SA〕易溶于水,刺激性小,对葡萄球菌及沙眼衣原体疗效较佳,制成滴眼剂用于结膜炎、沙眼、角膜炎等治疗。
3．磺胺药的合理运用3.1磺胺药的主要不良反应磺胺药的应用因各种高效、低毒抗菌药的出现而使其应用围受到限制在当前药品分类管理尚不严格的情况下,特别是一些经济条件尚不富裕的患者更认为这类药使用方便,价格低廉,常自买自用,以致出现一些不良后果如较为常见的过敏反应,主要表现为药疹,严重者可发生渗出性多形红斑、剥夺性皮炎及大疱表皮松懈萎缩性皮炎,也有表现为对光敏感性增强、药物热、关节及肌肉疼痛等反应；血液系统可出现粒细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血红蛋白尿、高胆红素血症及新生儿黄疸等；还可能引起肝、肾损害,严重者可发生急性肝坏死、血尿、结晶尿、管型尿等3.2磺胺药的正确使用方法3.2.1 应用磺胺药要严格掌握适应症磺胺药用于预防的主要适应症为流脑和风湿热,用于治疗的主要适应症为流脑、菌痢、肠炎、鼠疫等及敏感细菌〔如溶血性链球菌、肺炎球菌、金葡菌、大肠杆菌、变形杆菌等〕所致的各种感染和抗菌增效剂〔TMP〕合用时尚可应用于伤寒、副伤寒、布氏杆菌病、结核、麻风、金葡菌、骨髓炎等3.2.2 病毒性疾病或疑为病毒性疾病则不宜用磺胺药磺胺药对各种病毒性感染并无疗效咽峡炎、咽痛和上呼吸道感染部分为病毒所引起,因此很少有采用磺胺药的指征。
中草药如板蓝根、大青叶、银花、连翘等对病毒性感染,特别是流感有较好疗效,故其煎剂、冲剂或针剂宜首先采用3.2.3 发热原因不明者不宜用磺胺因其应用后常使正确诊断难以建立而延误了恰当的治疗中草药如柴胡、穿山龙、银黄等具有良好退热作用,而对骨髓、肝、肾等并无影响,值得在原因不明的发热患者中优先应用3.2.4 应尽量避免皮肤、粘膜等局部应用磺胺药 局部应用后易发生过敏反应,有碍于日后全身性应用,同时也易于导致耐药菌侏的产生因此,除主要供局部应用的磺胺药如甲磺灭脓、SD 银盐、磺胺醋酰钠等外,其他磺胺药的局部应用要尽量避免有条件时应及早分离出致病菌,并测定其药敏,以供选用或调整药物参考应结合诊断、感染轻重患者的一般情况、药物副作用、细菌产生耐药酶可能性、药物供应状况等选用适当的磺胺药为有利于战备和节约化工原料,应优先采用中草药3.2.5 用量应适当,疗程应充足,以免细菌产生耐药性或引起复发剂。
