药学专业药理, 第二章药动学.ppt

第二章第二章药物代谢动力学药物代谢动力学PharmacokineticsPharmacokineticsWhy do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how longDefinition体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置(Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion)第一节药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and ExcretionDrug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime% of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运（一）药物通过细胞膜的方式（一）药物通过细胞膜的方式 非载体转运（非载体转运（non-carrier transportnon-carrier transport） 滤过滤过(filtration)(filtration) 简单扩散简单扩散(simple diffusion)(simple diffusion) 载体转运载体转运(carrier transport)(carrier transport) 主动转运主动转运(activity transport)(activity transport) 易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)(facilitated diffusion) 膜动转运膜动转运(cytosis)(cytosis) 胞饮胞饮(pinocytosis)(pinocytosis) 胞吐胞吐(exocytosis)(exocytosis)跨膜转运1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubilityLipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。

转运速度与膜两则的浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关n肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过2. 滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响3主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead顺浓度梯度，不耗能（二）（二） 影响药物通过细胞摸的因素影响药物通过细胞摸的因素 膜面积、厚度膜面积、厚度 药物的浓度差药物的浓度差: : 药物剂量、血流量药物剂量、血流量 药物的通透系数：药物的脂溶性、药物的通透系数：药物的脂溶性、解解 离度、体液离度、体液pHpH药物简单扩散的离子障现象药物简单扩散的离子障现象（ion trapping）因为：因为：pH = pKa + lg pH = pKa + lg 离子型离子型/ /非离子型非离子型弱酸性药物：弱酸性药物： pH = pKa + lgpH = pKa + lgA A- -/ /HAHA 10 10pH-pKa pH-pKa = =A A- -/ /HAHA 当当pH = pKapH = pKa时，时，A A- -= =HAHA 设：设：HAHA= 1= 1，A A- -= 10= 10pH-pKa pH-pKa 解离率解离率 = = A A- -/ /（HAHA + +A A- -）* *100%100%弱碱性药物：弱碱性药物： pH = pKa + lgpH = pKa + lgB B/ /HBHB+ + 10 10pKa pKa pH pH = =HBHB+ +/ /B B 当当pH = pKapH = pKa时，时，B B= =HBHB+ + 设：设：HAHA= 1= 1，HBHB+ += 10 = 10 pKa-pHpKa-pH 解离率解离率 = = HBHB+ + / /（HBHB+ + +B B）* *100%100%pHpH对膜两侧药物分布的影响对膜两侧药物分布的影响某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问 题（三）体内药物的存在形式（三）体内药物的存在形式 药物原型（parental） 游离型（free） 结合型（bound） 药物的代谢物二、药物的吸收和影响因素二、药物的吸收和影响因素 吸收吸收 (Absorption)(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1) 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠 胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.05- 0. l直肠 0.02胃 0.1-0.2小肠 100大肠 0.04-0.07Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数厚度GI tract factors affecting absorptionGI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首过消除(First pass eliminaiton)(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。

硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油影响吸收的因素影响吸收的因素 药物药物 吸收环境吸收环境 首过消除首过消除三、药物的分布和影响因三、药物的分布和影响因(distribution)(distribution)药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位影响药物分布的因素影响药物分布的因素与血浆蛋白质的结合与血浆蛋白质的结合组织器官血流量组织器官血流量 再分布再分布(redistribution)(redistribution) 体液体液pHpH特殊屏障特殊屏障药物与血浆蛋白结合：药物与血浆蛋白结合：D D十十P DPP DP 特点特点 非特异性、竞争性非特异性、竞争性 可逆性可逆性 饱和性饱和性 与之结合的药物暂时失活与之结合的药物暂时失活 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 D + P DPD + P DP 竞争置换竞争置换 结合型结合型99% 99% 游离型游离型1%1% 结合型结合型98% 98% 游离型游离型2%2% 再分布再分布 胞内外分布胞内外分布 pH7.4pH7.4 pH7.0 pH7.0 血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成n 大分子、脂溶度低、DP不能通过n 有中枢作用的药物脂溶度一定高n 也有载体转运，如葡萄糖可通过n 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。

弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障 （Placental barrier）四、药物代谢（四、药物代谢（ drug metabolismdrug metabolism，生物转化，生物转化biotransformation; biotransformation; ） 部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾肾 后果：后果：极性增加，极性增加，失活或活化失活或活化 步骤：步骤： 相反应（第一步）相反应（第一步） 氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增极性增加加 相反应（第二步）结合反应相反应（第二步）结合反应 极性进一步极性进一步增加增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 主要部位：肝脏主要部位：肝脏 微粒体微粒体 主要酶系：细胞色素主要酶系：细胞色素P450P450酶系统（酶系统（cytochrome P450 enzymatic systemcytochrome P450 enzymatic system） 临床意义：临床意义： 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂药物相互作用药物相互作用代 谢I期II期药物结合药物无活性 活性或 结合结合药物亲脂 亲水 排泄药物代谢酶系 特异性酶：特异性酶：AchE,MAO,COMTAchE,MAO,COMT 非特异性酶非特异性酶 肝微粒体酶（肝药酶）：细胞色素肝微粒体酶（肝药酶）：细胞色素P-450P-450酶酶系统系统(CYP)(CYP)，超家族，超家族: :家族（数字），亚家家族（数字），亚家族（英文字母）和酶（数字）族（英文字母）和酶（数字）3 3级级 与药物代谢有关者：与药物代谢有关者：CYP3CYP3和和CYP2CYP2个体差异大者：个体差异大者：CYP2D6CYP2D6和和CYP2CCYP2C 微粒体内还存在水解酶及葡糖醛酸转移酶微粒体内还存在水解酶及葡糖醛酸转移酶 非微粒酶：肝、肠、肾细胞的线粒体、细非微粒酶：肝、肠、肾细胞的线粒体、细胞浆及血浆中胞浆及血浆中CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6肝药酶的特点 选择性低 变异性较大 受药物的诱导而增生或抑制 活性有限药物转化的两种依赖形式药物转化的两种依赖形式 肝血流依赖性药物肝血流依赖性药物 首过消除首过消除 肝药酶依赖性药物肝药酶依赖性药物 代谢饱和，零级消除代谢饱和，零级消除五、 药物的排泄 (Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) KidneyKidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率 (GFR)125ml/min血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收其他排泄途径 胆道排泄肝肠循环（hepatoenteral circulation） 乳汁排泄 呼吸道排泄LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct第二节第二节 药物代谢动力学药物代谢动力学基本概念基本概念一、血药浓度一。