套细胞淋巴瘤诊疗进展.pdf

套细胞淋巴瘤的诊治进展套细胞淋巴瘤的诊治进展 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 顾康生顾康生 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考 MCLMCL概述概述 侵袭性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤 其他其他 WM MZL FL CLL/SLL Burkitt‘s MCL 侵袭性B细胞非霍奇金淋巴 瘤(NHL)的一个亚型1 发病率低发病率低 •占NHL的6%，而NHL占全 部癌症的2.7%2 •欧美发病率: 0.45-0.55/10 万人年3 复杂多变复杂多变 •兼具惰性与高度侵袭性特 征 •不断复发4 1.Caballero D, et al.Ann Hematol. 2013 Sep;92(9):1151-79. 2.GLOBOCAN 2012 (IARC) Section of Cancer Surveillance 3.Smedby KE, et al. Semin Cancer Biol. 2011 Nov;21(5):293-8. 4.Shah BD, et al. Cancer Control. 2012 Jul;19(3):227-35. 5.Mato AR, et al. Oncologist. 2012;17(5):694-707. B细胞非霍奇金淋巴瘤的主要亚型细胞非霍奇金淋巴瘤的主要亚型5 MCLMCL疾病发生模型疾病发生模型 Clin Invest 2012;122:3416–3412. 如何判断如何判断MCLMCL中惰性患者中惰性患者 • 无法通过组织形态来判断 • 主要通过长时间观察 • 临床和基础研究 • 1. 临床与分子检测指标进行预后因素分析 • 2.特殊病理类型 临床与分子检测指标进行预后因素分析临床与分子检测指标进行预后因素分析 • MIPI • Ki-67 • 基因指标 • P53 • PET • 非结节型 • SOX-11表达 • IGHV突变 MIPI • 德国低级别淋巴瘤组, 欧洲MCL网 • 1996 to 2004 • advanced stage MCL: n=455 Hoster E, et al. Blood. 2008;111:585-565. MIPI score=[0.03535×age (years)] +0.6978 (if ECOG1) + [1.367×log10(LDH/ULN)] +[0.9393×log10(WBC count)] 预后因预后因 素素 对照对照RRP 年龄年长1岁1.041) + [1.367×log10(LDH/ULN)] +[0.9393×log10(WBC count)] + 0.02142 × Ki-67 (%) 危险度分层危险度分层MIPI 低危97％ Navarro et al., Cancer Res. 2012 惰性惰性MCLMCL 常见临床特征： – 白血病特征，非Nodal，无或局限性淋巴结肿大 – 非Blastoid形态 – 正常LDH – 简单核型 – 较低的Ki-67增殖指数 – SOX11阴性 – IGHV 一致性≤97％ Curr Hematol Malig Rep (2016) 11:234–240 特殊病理类型特殊病理类型 原位MCL •病理为病变局限于淋巴滤泡套区内层，不改变淋巴 结结构。

•细胞表达Cyclin D1 •IGHV高突变 •无需治疗 两种情况清晰提示惰性疾病特点两种情况清晰提示惰性疾病特点 In situ MCL，无意中发现，通常显示较低的肿瘤 负荷，缺乏淋巴增生性疾病相关症状；提示在患者 个体水平上是惰性，无进展或进展缓慢；没有证据 显示可以治愈；对这样的患者推荐观察等待 Leukemia 55(4): 761–767 • 非Nodal MCL，表现为独立的淋巴瘤细胞增多，无 症状或血细胞减少(signaling minimal骨髓累及和缺 乏有临床意义的脾肿大)，通常也呈现惰性疾病过 程，可以给予观察等待；核型的检测确认无 t(11;14)(q13;q32)或IGHV突变之外的其他突变异常 支持观察等待的策略 MCLMCL是否需要立即治疗相关因素是否需要立即治疗相关因素 • 患者无症状，表现为缓慢进展，弥漫性淋巴结肿 大和正常的全血细胞计数；在这种情况下，仍然 没有特定的标准来鉴定患者是否可以推迟治疗， 不过可以考虑Groupe d ’ Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF)和British National Lymphoma Investigation (BNLI) 是 否需要立即治疗的标准相关因素。

Leukemia 55(4): 761–767 • 有大包块，脾大，器官压迫，肾脏浸润或胸腹水 的患者通常需要立即治疗，且不用考虑生物学特 性 • 胃肠道累及比较普遍，但不是开始立即治疗的依 据，除非患者同时有急性肠梗阻/穿孔或出血情况 • 单纯骨髓累及也不是需要治疗的依据，但患者伴 有严重贫血，血小板减少或中性粒细胞减少需要 立即治疗 • LDH升高或β2微球蛋白升高的患者最好同时考虑 其他疾病相关特征 • 取决于患者年龄，惰性MCL患者的MIPI分数可从 低危到高危，尽管低危比较常见 MCL MCL 惰性惰性 vs vs 侵袭性侵袭性 WeillWeill- -CornellCornell数据数据 • 97 MCL，1997－2007年 – 66 立即治疗 – 31 观察等待(中位至治疗时间12月(4-128) ) • 推迟治疗不影响患者结局 • 但观察组中有MIPI高危患者，治疗组中也有MIPI低危患者 从诊断开始OS从治疗开始OS Martin P et al. JCO 2009 MCL MCL 惰性惰性 vs vs 侵袭性侵袭性 PlymouthPlymouth和和NordicNordic数据数据 •PlymouthPlymouth数据：数据：5252 MCLMCL，，3333 立即治疗，立即治疗，16 16 观察等待观察等待( (中位至治疗时间中位至治疗时间1 1年年) ) •NordicNordic数据数据: 1389 MCL, 1317 : 1389 MCL, 1317 立即治疗，立即治疗，4343 立即放疗，立即放疗，2929位观察等待位观察等待 Plymouth Plymouth 数据数据Nordic Nordic 数据数据 Eve H E et al. JCO 2009 Abrahamsson et al. Blood 2014 MCLMCL初始治疗初始治疗 Cheah CY, et al. J Clin Oncol. 2016;34:1256-1269 Abrahamsson A, et al. Blood. 2014;124:1288-1295. HR: 0.66 (95% CI: 0.51-0.85; P= .001) Probability of OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 010002000300040005000 Days 利妥昔单抗 不含利妥昔单抗 •Nordic淋巴瘤组观察性研究(Swedish andDanish Lymphoma Registries) •2000 to 2011 •N = 1151 –利妥昔单抗治疗组(n = 766) vs 无利妥昔单抗组(n = 385) 利妥昔单抗初始治疗提高利妥昔单抗初始治疗提高MCLMCL患者患者OSOS Dreyling M, et al. Blood. 2005;105:2677-2684 • 1996 to 2004 • III-IV期MCL n=269 • 欧洲MCL网129个中心 自体造血干细胞移植提高年轻患者自体造血干细胞移植提高年轻患者PFSPFS R-CHOP/R-DHAP含大剂量含大剂量Ara-C 预处理后预处理后ASCT：年轻患者：年轻患者OS获益获益 •MCL Younger Intergroup Trial •N = 497 •R-CHOP×3+R-DHAP×3→TBI/大剂量Ara-C/马法兰→ASCT vs R-CHOP×6→TBI/CY→ASCT •中位随访51个月 R- CHOP/ R- DHAP R- CHOP P Value CR, % Postinductio n 3625.008 Post-ASCT 6162NS Median TTF, mos 8846.038 Post-ASCT 8449.0001 Median OS, mos NR82.045 Hermine O, et al. ASH 2012. Abstract 151. R-Hyper-CVAD治疗MCL: 高反应率 作者作者N ORR , % CR, %FFS, %Toxicity, % Romaguera[1 ,2] 9797 87 ≤ 65 yrs: 89 65 yrs: 84 3-yr FFS ≤ 65 yrs: 73 65 yrs: 50 Toxic death: 5 MDS: 3 Bernstein [3] 498647 3-yr PFS: 66 Toxic death: 1 Grade 4 heme tox: 90 MDS: 2 Romaguera JE, et al. Br J Haematol. 2010;150:200-208. R-Hyper-CVAD/R-MA：：10年随访年随访,OS获益获益 中位随访: 8.3年 Failure free (8-yr FFS: 43%) Overall (8-yr OS: 56%) OS and Failure-Free Survival Years From Start of Treatment 0246810 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Survival Probability •II期前瞻研究 •MDACC •n=97 R-Hyper-CVAD/R-MA：：15年随访年随访, OS获益获益 Dai Chihara, et al. Br J Haematol. 2016;172:80-88. 15yFFS22%[95%CI 15-31%] 中位FFS 4.8年 15yOS 33%[95%CI 22-43%] 中位OS 10.7年 FFSOS FFS OS S1106：常规剂量强度挑战强化疗：常规剂量强度挑战强化疗— BR vs R-HyperCVAD/R-MA S1106: 疗效相当，疗效相当，R-HyperCVAD 毒性更大毒性更大 Outcome, n = 52 R-Bendamustine (n = 35) R-HyperCVAD (n = 17) Median follow-up, mos (range)27.3 (1.0-39.5)34 (10.0-41.0) Response, % §ORR §CR §PR §Inadequate 82.9 40 43 17 94.1 35 59 6 Survival, % §2-yr PFS §2-yr OS 81 87 82 88 Grade 3/4 Hematological toxicities,% ¡Anemia ¡Neutropenia ¡Febrile neutropenia ¡Thrombocytopenia 8.6 34 14 17 56 63 31 69 Reasons for early off treatment or ¡Failure to collect stem cell 1 ¡Failure to collect stem cell 5 S1106: RB与与R-HyperCVAD生存相似生存相似 Chen R, et al. ASH 2015. Abstract 518. 100 80 60 40 20 0 0 12243648 Months After Registration % R-Bendamustine R-HCVAD 。